ADA 2023- San Diego- Orforglipron, nuevo aGLP1 no peptídico, para el tratamiento de la obesidad
Comentario de Carlos Hernández Teixidó @carlos_teixi
Seguimos con la retransmisión de las principales ponencias y comunicaciones presentadas en 83º Congreso de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) que se ha celebrado entre los días 23 y 26 de junio en San Diego, Estados Unidos.
Una de las presentaciones orales más esperadas fue la ofrecida en la sesión “Advances in Incretin Therapy” bajo el nombre “Effect of Oral Nonpeptide GLP-1 receptor agonist Orforglipron in participants with obesity or overweight” por el Dr. Sean Wharton de Wharton Medical Clinic, Ontario, Canadá. Pese a que en esta sesión se presentaron diversos resultados de ensayos clínicos (ECA), nos centraremos en los resultados de Orforglipron dada su potencial relevancia. Los datos que comentaremos en este post han sido obtenidos de la ponencia impartida el 23 de junio en San Diego y del artículo del New England Journal of Medicine (NEJM) publicado simultáneamente.
Hasta ahora, los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) eran fármacos peptídicos que presentaban una dificultad extra a la hora de administrarlos de forma oral.
Semaglutida (SEMA) fue el primer aGLP1 que consiguió, mediante una modificación del péptido, una absorción oral permitiendo así, obviar la administración subcutánea en las personas con diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, esta administración depende de limitaciones en la toma de agua, de comida y de otros fármacos para una correcta absorción.
La importancia de la molécula orforglipron es que se trata de un aGLP1 no peptídico y por tanto puede ser tomado sin restricción de comida, agua u otros fármacos.
Los resultados presentados por el Dr. Wharton corresponden a la fase 2 del ECA doble ciego que compara orforglipron con placebo tras 36 semanas de seguimiento en personas con obesidad sin diabetes (DM).
El ECA se realizó sobre 272 personas y se aleatorizó la dosis de orforglipron en 12, 24, 36 y 45 mg diarios orales. Las dosis fueron tituladas, buscando dosis iniciales variadas para ver la mejor forma de escalar hasta la máxima dosis. El objetivo primario del estudio fue ver la posible superioridad de orforglipron frente a placebo en el porcentaje de peso perdido en la semana 26. Además, se valoró el peso perdido en la semana 36, el porcentaje de pacientes en alcanzar pérdidas de más de 5 y 10%, y la tolerabilidad y efectos adversos.
El paciente tipo incluido en el estudio fue una mujer, de 54 años, de 108,7Kg y con un índice de masa corporal (IMC) de 37,9 Kg/m2, que no presenta DM. Pese a ello, hay un porcentaje elevado que estaban en rango de prediabetes (PRED).
El porcentaje de peso perdido en la semana 26 del estudio fue -8,6, -11,2, -12,3 y -12,6% para las dosis de 12, 24, 36 y 45mg respectivamente.
El ponente hizo especial hincapié que no se llegaba a esas cifras mediante una meseta, por lo que se espera que las cifras de peso siguieran bajando en la medida que avanza el estudio y se prolonga en el tiempo. Y es que, al valorar el objetivo secundario en la semana 36 el porcentaje perdido siguió aumentando entre 1 y 2 puntos más de media. Las pérdidas fueron -9,4, -12,5, -13,5 y -14,7% respectivamente para las dosis antes indicadas. A esto, el Dr. Wharton siguió insistiendo: -“With out plateau!”.
En la semana 36, los pacientes con orforglipron obtuvieron reducciones de peso de más del 5% en un 90-92% de las ocasiones para dosis superiores a 24mg, y de más de un 10% en el 75% de las ocasiones. Casi un 50% obtuvo reducciones de más de un 15% de peso corporal a las 36 semanas con orforglipron 45mg diarios.
En cuanto a los efectos adversos, los gastrointestinales son la tónica como en el resto de aGLP1, pero el ponente fue incisivo en un dato: Los efectos adversos aparecen al inicio de la titulación y mejoran al mantener la dosis, creando un pico inicial de incidencia que luego baja a porcentajes comparables con los ofrecidos en el mantenimiento de otros aGLP1.
Concluyó la ponencia indicando que ya está en marcha el programa ATTAIN como fase 3 para la evaluación del manejo crónico del peso con orforglipron.
El punto divertido de la sesión vino de la mano de una pregunta de un asistente que se interesaba por cómo fue diseñada la molécula, a lo que el ponente contestó: Con gente muy inteligente y con grandes inversiones, como cualquier fármaco prometedor. Además de la anécdota, se preguntó por los objetivos cardiovasculares (CV), de los que aún no se dispone de dato alguno; y por la bajada glucémica, de la que no se han podido presentar aún datos, aunque no hubo episodios de hipoglucemia entre los efectos adversos.
Como indicaba el ponente, la importancia de la molécula radica en ser no peptídica, lo que, al parecer permite la producción en masa de forma sencilla, pudiendo así aumentar el acceso a la misma. Terminaba indicando que es posible que sea un cambio en las reglas del juego para el manejo de la obesidad en personas que no puedan hacer frente a tratamientos efectivos.
En conclusión, orforglipron demuestra reducciones importantes en el peso (14,7% en la semana 36) y la obtención de disminuciones de más del 10% en un 75% y de más del 15% en el 48% de los pacientes con el fármaco. Todo ello, with out plateau!!!
Esperemos que podamos traer al blog pronto más datos al respecto sobre aGLP1 no peptídicos.
Cuídense.
Sean Wharton. Advances in incretin therapy. ADA 2023. San Diego.
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