domingo, 7 de noviembre de 2021

Pueden las estatinas influir en la evolución de la diabetes

Pueden las estatinas influir en la evolución de la diabetes

Un tema que pensaba que había quedado aparcado habida cuenta el efecto desproporcionado de los beneficios de las estatinas frente al riesgo de presentar una diabetes tipo 2 (DM2) en aquellos que tienen prescritas las estatinas vuelve a estar entre nosotros.

El macroestudio (por número de pacientes incluídos) "Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin"  (JUPITER) con la rosuvastatina mostró en su día que existía un 9% en el riesgo de presentar una diabetes tipo 2 (DM2) en las 90.000 personas que tomaban la rosuvastatina. Metanálisis ad hoc como el de Sattar N et al añadiendo a éste otros ensayos clínicos aleatorizados (ECA) no tan numerosos (13 ECA y  91.140 personas) mostró como que había que tratar a 255 pacientes con estatinas  (IC 95% 150–852)  durante cuatro años para detectar un caso de DM2; pero que este riesgo se compensaba por el hecho que en el  mismo período temporal se  evitarían 5,4 muertes por eventos cardiovasculares (EvCV). 

El mecanismo por el que las estatinas incrementarían el riesgo de presentar DM2 se sugirió que tendría que ver con el aumento de la insulinorresistencia al tiempo que  una leve pero progresiva alteración del funcionamiento de las células beta pancreáticas. Todo ello en grado variable según el tipo de estatina. De modo que la simvastatina y la rosuvastatina reducirían la sensibilidad insulínica pero por el contrario la pravastatina la mejoraría.

El tema no es baladí en el paciente con DM2 pues como sabemos los Standards Medical Care (SMC) de la American Diabetes Association (ADA) y otras Guías de Práctica Clínica (GPC) como la American College of Cardiology/ American Heart Association (ACC/AHA) recomiendan prescribir estatinas a todo paciente con DM2 en prevención primaria, o sea sin EvCV previos, entre 40-75 años y que tuvieran un ≥ LDL-c (low-density lipoprotein) 70 mg/dl lo que incluye prácticamente a todos los pacientes con esta enfermedad en dicho margen de edad.

Y es que, como hemos adelantado, las estatinas incrementarían, aunque inicialmente poco, la insulinorresistencia, los niveles de HbA1c y la glucosa basa (GB); que incluso en algún estudio observacional las estatinas lo elevarían a  una reducción de hasta un 24% de la sensibilidad a la insulina (INS). Un análisis secundario del JUPITER (Ridker PM et al, 2010) mostró un incremento de 0,3% de la HbA1c  en el grupo de la rosuvastatina frente a un 0,22% del grupo control (p inferior a 0,001), pero no en la GB.

De ahí que tengamos la preocupación de que este incremento de la insulinorresistencia pudiera incrementar en la vida real en personas con DM (no distingue tipos) la progresión de su DM (medido en forma de cambios en las dosis de INS, número de antidiabéticos no insulínicos –ADNI-, complicaciones hiperglucémicas…) tras el inicio del tratamiento estatínico en una cohorte de pacientes del  US Department of Veterans Affairs (VA) americano.

Se trata por tanto de un estudio de una gran cohorte retrospectiva de pacientes de más de 30 años que habían sido diagnosticados de DM durante el período de estudio y se les había prescrito estatinas o  un comparador activo en pacientes cubiertos por el VA entre los años 2003-15. La información clínica, demográfica, de exploración física, de laboratorio y de la medicación se recabó del Veterans Affairs health system. 
La intervención tuvo que ver con la iniciación de la utilización de estatinas o de bloqueadores H2 o de inhibidores de la bomba de protones (IBP) que sería el comparador.

Se midió la progresión de la DM2 según la iniciación de la INS, el incremento del número de ADNI, la incidencia de más de 5 mediciones de glucemia ≥ 200 mg/dl o un nuevo diagnóstico de cetoacidosis o diabetes sin control. 
De los 705.775 pacientes elegidos, se crearon  83.022 parejas (77% sin EvCV previos) apareadas según diseño de propensión (propensity-matched design) según utilizaran estatinas o el comparador activo. La edad media de las parejas seguidas fue de 60,1 (11,6) años, el 94,9% (78.712) fueron varones, y el 68,2% de raza blanca.

La progresión de la DM2 ocurrió en el 55,9% de los pacientes que utilizaban estatinas frente al 48,0% del comparador activo o una tasa aleatoria de riesgo odds ratio (OR) de 1,37 (IC 95% 1,35-1,40; P inferior a 0,001).  El OR fue dependiente de la potencia de la estatina, siendo de 1,8 en estatinas de alta potencia, 1,55 en de media, y de 1,45 las de baja potencia.

Cada componente del objetivo primario fue significativamente más alto entre los tratados con estatinas, así el OR según el incremento del número de ADNI fue de  1,41 (p inferior a 0,001), la frecuencia de nuevos tratamientos con INS OR 1,16 (p inferior a 0,001), episodios de hiperglucemia persistente OR 1,13 (p inferior a 0,001) y de nuevos casos de cetoacidosis o de DM no controlada de OR 1,24; p inferior a 0,001.

El análisis secundario demostró que la relación de dosis/respuesta entre la reducción de la LDL-c y la mayor progresión de la DM2.

Concluyen que  la utilización de las estatinas en la vida real en pacientes con DM se asociaría con una mayor progresión de la misma frente a comparador activo en la iniciación del tratamiento con INS, hiperglucemia significativas, complicaciones hiperglucémicas y en el incremento del número de prescripciones de ADNI. Se ha calculado que el número de personas con DM necesarias expuestas a las estatinas para que un paciente altere la progresión de su DM es de trece, lo que no es baladí.
Por ello, en el ratio de riesgo/beneficio de la utilización de las estatinas en pacientes con DM deberían tenerse en cuenta sus efectos metabólicos.

Ishak A. Mansi; Matthieu Chansard; Ildiko Lingvay; et al. Association of Statin Therapy Initiation With Diabetes Progression.  A Retrospective Matched-Cohort Study.  JAMA Intern Med. Published online October 4, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.5714

Cederberg H, Stančáková A, Yaluri N, Modi S, Kuusisto J, Laakso M. Increased risk of diabetes with statin treatment is associated with impaired insulin sensitivity and insulin secretion: a 6 year follow-up study of the METSIM cohort. Diabetologia. 2015 Mar 10. [Epub ahead of print]

Ridker PM, MacFadyen J, Cressman M, Glynn RJ. Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high-sensitivity C-reactive protein: a secondary analysis from the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) trial.J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273. doi:10.1016/j.jacc.2010. 01.020


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