miércoles, 10 de febrero de 2021

Revisión de los antidiabéticos no insulínicos en pacientes con diabetes tipo 2 y COVID-19

Revisión de los antidiabéticos no insulínicos en pacientes con diabetes tipo 2 y COVID-19

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Muchos son los artículos en los que se teoriza sobre las hipotéticas relaciones entre las vías bioquímicas del Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2  (SARS-COV-2) con diversos fármacos, entre ellos, los antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Algunos de ellos ya han sido tratados en este blog en anteriores ocasiones. El caso de los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4) y su relación con las proteínas de membrana de otros virus similares al SARS-COV-2  o la relación entre los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) y el COVID-19 son dos ejemplos de ello.

El estudio de los ADNIs y su relación con el COVID-19 (coronavirus disease) es igualmente interesante de cara a conocer si mejoran o empeoran el pronóstico de los pacientes. En general, la mayoría de expertos sugieren que la metformina (MET) o los inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) deben ser retirados durante la hospitalización en pacientes con COVID-19 moderado-severo en aras de evitar un episodio de acidosis láctica o de cetoacidosis diabética . Sin embargo, y como hemos visto en anteriores ocasiones, son necesarios estudios clínicos para poder asegurar dichas aseveraciones. De hecho, por lo que sabíamos hasta el momento, ningún fármaco para la diabetes (DM), empeoraba el pronóstico frente a anteriores coronavirus conocidos.

El estudio que hoy comentamos es una revisión de los artículos científicos que relacionan los ADNI con las múltiples variables derivadas del COVID-19 (muerte, hospitalización, entrada en Unidad de Cuidados Intensivos-UCI-…). Para ello, los autores han realizado lo que llaman una revisión bibliográfica comprensiva de los artículos publicados en PubMed, MedRvix y Google Scholar hasta diciembre de 2020, así como los resultados provisionales de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que estuvieran en marcha y trataran los ADNI en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y COVID-19. 

Para una mayor comodidad del lector, vamos a desgranar los distintos ADNI estudiados y evitaremos dar datos en aquellos que el resultado no llegó a significación estadística. Es importante destacar que la mayoría de los estudios revisados son análisis retrospectivos que no aportan una evidencia sólida a la hora de aconsejar o desaconsejar el uso de estos fármacos. Sin embargo, están en marcha ECA que seguro comentaremos en un futuro próximo y nos aportarán una mayor perspectiva.

Con respecto a la MET, han sido varios los estudios que teorizaban de su beneficio frente al COVID-19 mediante respuestas antiinflamatorias, antioxidativas e inmunomoduladoras. Esto se objetivó por primera vez en el estudio Chen et al. (2020) donde los pacientes que tomaban MET al ingreso, presentaban un menor incremento de marcadores de respuesta inflamatoria como la interleukina-6. Aunque existen ciertos estudios que no demuestras distinciones entre los grupos de pacientes con MET y sin ella, una mayor parte de los análisis sí demostraron una mejora de la mortalidad hospitalaria. Esta mejora ha sido valorada en estudios prospectivos como el Coronavirus Disease and Diabetes Outcome (CORONADO) con un Odds Ratio (OR) 0,59 (IC 95% 0,42-0,84) ó OR 0,63 (IC 95% 0,52-0,77) (los resultados difieren a medida que se ampliaba el estudio). El descenso de la mortalidad reflejada en los estudios varía entre el 24 y  436%. Es interesante destacar que la mejora de la mortalidad se da incluso sin obtener una mejora en los niveles glucémicos , es decir, el beneficio de la MET va más allá del obtenido por evitar el efecto inflamatorio de la hiperglucemia. Además, otros estudios encontraron datos favorables para la MET como una reducción en la incidencia de síndrome de distres respiratorio agudo (SDRA) [OR 0,18 (IC 95% 0,05-0,62)];  o de hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC) [HR 0,59 (IC 95% 0,41-0,83). Todos estos datos, sugieren que no se deba retirar la MET a los pacientes con COVID-19 salvo que exista un empeoramiento de la función renal, signos de hipoxemia o fallo multiorgánico

Los estudios que han trabajado el uso de iDPP4 en pacientes con DM2 y COVID19 arrojan datos ligeramente dispares. Los primeros estudios no encontraron diferencias significativas en cuanto a mortalidad por cualquier causa (MCC), empeoramiento pronóstico o ingreso en UCI entre pacientes con iDPP4 o sin ellos. Aunque en el estudio CORONADO, no se encontraron tampoco diferencias significativas en cuanto a mortalidad al séptimo día de ingreso ni  necesidad de intubación traqueal, los análisis finales sí demostraron una mejora en la tasa de alta hospitalaria de un 22% [OR 1,22 (IC 95% 1,02-,1,47)]. Por otro lado, los últimos estudios sugieren beneficios por el uso de iDPP4 en cuanto a la necesidad de intubación, la progresión hacia COVID-19 grave, o incluso la mortalidad (hasta un 87% de mejora significativa). Es especialmente interesante los datos obtenidos del estudio Sitagliptin Treatment in Diabetic COVID-19 Positive Patients  (SIDIACO-RETRO). Este estudio retrospectivo en el que se compara el uso de sitagliptina con los cuidados básicos en pacientes con DM2 y COVID-19, obtuvo una mejora de la MCC del 66% [HR 0,44 (IC 95% 0,39-0,44)].

Sólo unos pocos estudios han analizado el uso de iSGLT2 en pacientes con COVID-19, pero prácticamente todos llegan a las mismas conclusiones. No existen diferencias significativas en cuanto al empeoramiento pronósticos, la mortalidad, o los ingresos en UCI. 

Lo mismo ocurre con los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1), donde los escasos estudios que los analizan, no demuestran diferencias significativas en cuanto a mortalidad, ingreso en UCI, intubación traqueal o tasas de alta hospitalaria.

Aunque la pioglitazona (PIO) podría presentar buenos resultados a priori, debido a su mejora en los marcadores de respuesta inflamatoria pulmonar, ninguno de los estudios valorados en esta revisión incluyó datos con respecto a este ADNI. Por último, no se encontraron beneficios ni perjuicios en el uso de sulfonilureas (SU) en pacientes con DM2 y COVID-19. No hubo diferencias significativas en cuanto a mortalidad, el ingreso en UCI, ventilación mecánica o incidencia de COVID-19 grave.

En resumen, podemos deducir que la MET presenta una disminución de la mortalidad en los pacientes con DM2 y COVID-19. Lo mismo que los iDPP4, quienes de una manera más heterogénea y menos robusta que la MET, demuestran mejoría en cuanto a la mortalidad; y queda clara su seguridad durante la infección por SARS-COV-2. Aunque con pocos datos hasta la fecha, los iSGLT2 y los aGLP1 son seguros y no existe evidencia que apoye suspender su uso durante la hospitalización.

Insistimos una vez más en la necesidad de estudios ulteriores más robustos para aclarar las dudas que por ahora nos pudieran surgir y aportar así una mayor validez.

Cuídense.

Singh AK, Singh R, Saboo B, Misra A. Non-insulin anti-diabetic agents in patients with type 2 diabetes and COVID-19: A Critical Appraisal of Literature. Diabetes Metab Syndr. 2020 Dec 15;15(1):159-167. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.12.026


2 comentarios:

Carlos H. Teixidó dijo...

Buenas tardes

Ha habido algún comentario que sugiere que la frase: "Aunque con pocos datos hasta la fecha, los iSGLT2 y los aGLP1 son seguros y no existe evidencia que apoye suspender su uso durante la hospitalización" pudiera llevar a error y ser arriesgada ya que la ficha técnica de los iSGLT2 indica que el fármaco debe suspenderse durante un ingreso por enfermedad grave o cuando se sospecha una cetoacidosis diabética.

Comenzar agradeciendo el comentario. Creo que cualquier aclaración o discusión enriquece enormemente el blog y puede servir para resolver las dudas que le puedan surgir a otros lectores. De nuevo, gracias, por ello.

Con respecto a la cuestión, repasaremos de dónde viene esa afirmación y haré la aclaración oportuna, dado que efectivamente llama a error. Traduttore, traditore!!!

Hasta la fecha existen pocos estudios en cuanto al uso de iSGLT2 en pacientes con COVID-19. En Kim et al., no se encontraron diferencias significativas en cuanto a la gravedad de la enfermedad [OR 1,75 (IC 95% 0,23-13,50)] ni a la mortalidad por cualquier causa (MCC) [OR 5,05 (IC 95% 0,48-53,26)]. Muy similar al Izzi-Engbeaya et al. Donde no se objetivaron diferencias en cuanto a la entrada en UCI o la MCC [OR 0,66 (IC 95% 0,30-1,52)]. Por el contrario, en Dalan et al. sí que se encontraron ventajas con el uso de ISGLT2 respecto a la ventilación mecánica [HR 0,03(IC 95% 0,00-0,7)]. En cuanto al estudio CORONADO, que es el estudio más robusto hasta la fecha del uso de ADNIs en pacientes con DM2 y COVID-19, no tiene disponibles los datos en cuanto a los iSGLT2.

A día de hoy, existe en marcha un ECA sobre el uso de dapagliflozina en pacientes con fallo respiratorio por COVID-19. La población objetivo planteada es de 900 pacientes y se analizarán la MCC, el uso de ventilación mecánica y la necesidad de terapia renal sustitutiva en los primeros 30 días. Por el momento, no disponemos de más datos. Esperemos estén disponibles pronto y podamos comentarlos.

La conclusión a la que hace referencia el lector nace del párrafo:
With regard to SGLT-2i and GLP-1RAs, there is no adequate available data at the moment that may suggest any significant harm or benefit and therefore, there is no evidence to recommend stopping these drugs until hospitalization. Preferebly, SGLT-2i should be discontinued in hospitalized sicker patients with multiple organ failure or in presence of other contraindication that may preclude SGLT-2i use.

En este párrafo, los autores de esta revisión indican que no existe hasta la fecha evidencia que sugiera el beneficio o empeoramiento, por lo que no debería recomendarse su retirada hasta la hospitalización. Y luego especifican aún más, indicando que una vez hospitalizado, los iSGLT2 deberían ser retirados en pacientes con fallo multiorgánico u otra complicación que impida su uso. Esta última afirmación, es casi válida para cualquier fármaco.

Efectivamente, tengo que darle la razón. La frase "Aunque con pocos datos hasta la fecha, los iSGLT2 y los aGLP1 son seguros y no existe evidencia que apoye suspender su uso durante la hospitalización" es por tanto inexacta y llama a error. Debería cambiarse la preposición "durante" por "hasta". Espero que cuando le llegue este mensaje, ya haya sido cambiada del texto.

Carlos H. Teixidó dijo...

Pero me gustaría hacer una reflexión final sobre las fichas técnicas, si me lo permiten.

Aunque es cierto que dentro de la ficha técnica de cada fármaco, existen contraindicaciones en los que no se debe administrar dicho medicamento, muchas de ellas derivan de la falta de evidencia existente. Si el ECA no incluyó a pacientes de tal edad, casi con seguridad, va estar contraindicado para ese grupo - lo estamos viendo ahora con las vacunas-. Otro ejemplo de esas contraindicaciones es la hospitalización o una enfermedad aguda concomitante. Sin embargo, y ciñéndonos a este mismo estudio, la MET por ejemplo sí parece demostrar una mejoría pronóstica en pacientes hospitalizados por COVID-19. Por eso, algunos autores, y fuera de ficha ténica, recomiendan continuar con su administración.

Personalmente creo que se debe distinguir lo incluido en ficha técnica de lo demostrado en un estudio con "X" condicionantes. Y que debemos entender que siempre, tras una modificación de la ficha técnica, ha existido, al menos un estudio, en el que se administraba un fármaco fuera de ficha y protocolo, pero con el consentimiento del Comité Ético pertinente. Pues sin esos estudios, los fármacos quedarían relegados al ÚNICO uso para el que fueron ideados.

Una vez más, gracias por los comentarios.

Carlos, traduttore y traditore.