El blog de la redGDPS superó el 1.000.000 de entradas, una “cuasi-comunicación” al Congreso del Primary Care Diabetes Europe

El blog de la redGDPS superó el 1.000.000 de entradas, una “cuasi-comunicación” al Congreso del Primary Care Diabetes Europe

En el tercer trimestre del año pasado llegamos al punto simbólico del 1000.000 de entradas en en 9 años de andadura, que suponen entre 7.000-20.000 por mes, y más de 800 post publicados. Estos  han implicado un trabajo sobre más de 1000 artículos originales que han sido traducidos, resumidos, analizados, redactando con ellos los comentarios o “post”. Este hecho debió darse a conocer hace algunos meses, pero se me alentó que lo hiciera en forma de comunicación al congreso (Conference) del Primary Care Diabetes Europe (PCDE) que se realizaba en Barcelona entre el 13-14 de abril de este año. Y así lo hicimos.
Una comunicación, que al final quedó tipo poster, algo más bien escueta para simplemente dar a conocer los pormenores de la actividad del que es el primer Blog en lengua española que aborda el tema de la Diabetes tipo 2 (DM2)  en Atención Primaria (AP). Se redactó el resumen (abstrac), se confeccionó el poster y se aprobaron ambos (no sin problemas debidos a la plataforma del PCDE). Tras ello, como es normal en todos los congresos  debería “hacerse una comunicación en el Congreso”; esto es, comunicar, presentar, trasmitir, expresar o defender el trabajo científico en dicha sede.
Sin embargo, dicha comunicación, había sido clasificada “sin necesidad de presentación”, algo que nos enteramos ya en el congreso, y algo que desconocíamos que podía existir, pues es un oxímoron*, una contradicción. Así, no hubo oportunidad de hablar, de hacer la comunicación en el  mismo, de promocionar nuestro blog. O sea, que pasó sin pena ni gloria.
Podemos decir que hemos perdido el tiempo sobre una noticia que podía estar publicada en este blog hace meses, con mucha más repercusión, pero que confiados esperamos a un congreso de DM de AP para darle más renombre. 
Nos hemos hecho eco en alguna ocasión de comunicaciones a Congresos como avanzadilla de trabajos de renombre importantes como por ejemplo del CVD-REAL.., sin embargo,  no es propio de este blog hablar sobre ellos. En general, el tema de las comunicaciones a congresos es un tema controvertido que va más allá de este post y no es propio de la temática de este blog,  por lo que les emplazo para hablar sobre los mismos en mi blog personal en un próximo post; pero esto no es óbice para que no deje de denunciar, como administrador del mismo, lo que considero como un comportamiento, digamos, que poco ético de estos eventos hacia el profesional sanitario (en general) que se ha esforzado en hacer una comunicación, se la aprueban, y al final no la presenta. En este caso, estamos hablando de menos de 60 comunicaciones (al parecer afectó a la mitad de los que presentaban posters); no fue por tanto, por un problema de sobrecarga.
Expresar esta queja, no es baladí, pues al margen de afectar a este bloguero responsable de este blog, afecta a una noticia sobre el blog de la redGDPS que ha perdido su actualidad inútilmente y debo justificar este hecho. Aún así, me pregunto: ¿para qué aprobaron el poster?. ¿Con el resumen (“abstrac”) no hubiera bastado, si no tenía que presentarse?. ¿Para que nos instaron a presentarnos?. En fin, ahí queda eso como explicación.
La final del año pasado llegamos al 1000.000 de entradas lo que significó una media de 100 post anuales publicados (94 el último año), dos por semana, menos en julio y agosto, por razones obvias. Puede pensarse que la totalidad o la mayoría de los sanitarios que acceden al blog lo hacen desde España o de países de habla española, sin embargo, esto no es  tan obvio. La realidad es que  de 1.000.000 entradas, 362.327 (33,5%) vinieron de España, el 27,7% (299.849) de EEUU, el 6% (65.685) de Rusia, el 2,9% de Méjico, 2,1% de Colombia, Alemania…lo que da cuenta de que nuestros seguidores no solo provienen de España o el mundo hispánico sino de otros lugares del planeta. En cuanto a los temas más demandados, con más entradas, se encuentran las Guías de Práctica Clínica, con los “Standards of Medical Care (SMC) in Diabetes” de la American Diabetes Association (ADA) a la cabeza, y tras ello los, consejos, revisiones, ensayos clínicos aleatorizados de gran repercusión en la práctica clínica, sean el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPAREG OUTCOME)  , el el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), o el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study  (CANVAS)…
Concluíamos que nuestro blog generaba una gran aceptación entre los profesionales sanitarios preocupados por la atención a los pacientes con DM2. También, como resultado colateral considerábamos al blog de la redGDPS como el más importante en lengua española que aborda esta temática y dirigido a sanitarios. La mayor parte de los blogs están dirigidos para pacientes.
Para acabar diré que el título de este post inicialmente era sobre la “no comunicación”, la “comunicación nonata”, la “comunicación fallida”… y otras que se me iban ocurriendo, pero me pareció más políticamente correcto, una “cuasi-comunicación”, pues aunque no se comunicó, algo ha quedado. Muy poco. Ciertamente para este “viaje no hacían falta estas alforjas”.  Queda claro que hemos perdido la oportunidad de haberlo presentado en otro Congreso más “normal” y no en este pequeño congreso y con estas “particularidades”.
Con todo, que por la tendencia de entradas y  los números alcanzados en nuestro blog tras 8 años de esfuerzo hemos de felicitarnos por los resultados conseguidos. ¡Seguimos adelante!.

Mateu Seguí Díaz
Administrador del blog de la redGDPS

*oxímoron. Del gr. ὀξύμωρον oxýmōron. 1. m. Ret. Combinación , en una misma estructura sintáctica , de dos palabras o expresiones de significado opuesto que originan un nuevo sentido , como en un silencio atronador . Real Academia Española ©

-Seguí M, Carramiñana F, Garcia J, , Franch J.  redGDPS, Barcelona (Spain). The impact on health professionals of the redGDPS network blog at the time of reaching 1,000,000 queries. Poster 1272. en el 15th Primary Care Diabetes Europe  Conference. Barcelona 13-14 Abril 2018

Nueva entrega del estudio ESCADIANE. Prevalencia de la enfermedad renal crónica en el anciano en España

Nueva entrega del estudio  ESCADIANE. Prevalencia de la enfermedad renal crónica en el anciano en España


La enfermedad renal crónica (ERC) es una complicación común en la evolución de la diabetes tipo 2 (DM2) con una repercusión en el paciente que va más allá de la circunscrita al riñón, de ahí su importancia.  Y es que a la ERC se la ha relacionado con la morbimortalidad cardiovascular (CV) y con la mortalidad por cualquier causa (MCC) en este colectivo.
Según datos de la encuesta poblacional americana National Health and Nutrition Examination Surveys (NANHES) entre los años 2007-2012, y con una sola determinación (se precisan dos para el diagnóstico), la prevalencia de esta complicación fue del 38,3% de los pacientes con DM2 mayores de 18 años. En el estudio PERCEDIME realizado en España y que comentamos, la prevalencia de ERC en unas condiciones parecidas (una sola  determinación) y una edad media de 66,8 años fue del 27,9%.
Y habida cuenta que la prevalencia de la ERC aumenta con la edad, su diagnóstico precoz en forma de detección de la albuminuria en orina o del filtrado glomerular estimado (FGe), previenen su aparición y evolución al tiempo que disminuyen la morbimortalidad en general, y la CV en particular.
El estudio que comentamos, es una parte del estudio ESCADIANE (Estudio de las características de los pacientes ancianos con diabetes en España), que en este caso tiene como objetivo averiguar la prevalencia de la ERC en sus diferentes niveles en pacientes con DM2 de ≥  65 años en España, al tiempo que se investiga su relación con diversas características demográficas, antropométricas, años de evolución, de control glucémico, de tratamientos utilizados, de la presencia de  hipoglucemias … dentro de los 12 meses previos. Para ello se determinó la razón albumina/creatinina y el FGe con los que determinar la función renal. Se trata por tanto de un estudio transversal, multicéntrico realizado desde la Atención Primaria (AP) en toda la geografía española.
Según este análisis (una sola determinación) la prevalencia de la ERC (FGe < 60 mL/m/1,73m2) en España en individuos mayores de 65 años y con una media de 11,6 años de evolución de la DM2, fue de 37,2% (IC 95% 34,1-40,3%), la insuficiencia renal (IR) fue del 29,7% (IC 95% 26,8-32,6%), la albuminuria ligeramente elevada del 20,6% (IC 95% 17,3-23,9%), moderadamente elevada 17,8% (IC 95% 14,7-20,9%) y altamente elevada de 2,8% (IC 95% 1,4-4,2%). 
Según la prevalencia de los diferentes niveles de la ERC se encontró que en el nivel de Grado 1 (G1) la prevalencia fue del  1,3% (IC 95% 0,6-2%), en el G2 de 6,2% (IC 95% 4,6-7,8%), en el G3a de 17,2% (IC 95% 14,8-19,6%), en el G3b del 9,8% (IC 95% 7,9-11,7%), en el G4 del  2% (IC 95% 1,1-2,9%) y por último, en el  G5 del 0,7% (IC 95% 0,2-1,2%).
Según su asociación a otras variables como la edad de los ancianos el odds ratio (OR) fue de 5,13 (IC 95% 3,15-8,35), con la alta comorbilidad  OR  3,36 (IC 95% 2,2-5,12) y la presencia de tratamiento antihipertensivo OR 2,43 (IC 95% 1,48-4,02).
Concluyen que la ERC es una entidad frecuente en los pacientes con DM2 de ≥ 65 años y que estaría asociada con la edad del paciente, la alta comorbilidad y el tratamiento de la hipertensión arterial. Sorprendentemente no encontraron relación entre el género y el tiempo transcurrido desde el inicio de la DM2 y la ERC. Según este estudio la prevalencia de la ERC sería superior a la de otros estudios al respecto realizados en nuestro país. En el  PERCEDIME, que comentamos, la prevalencia de ERC fue del 27,9%, y de albumina en orina del 15,4%, aunque en este caso la población estudiada era mayor de 40 años (media de 66,8 años).
Con todo, las diferencias entre las prevalencias según estudios publicados tienen que ver con la población estudiada (sea la edad y raza) como por el hecho de realizar una o dos determinaciones para llegar al diagnóstico.
Como limitaciones destacar que este estudio se ha realizado aportando una sola determinación analítica para hacer el diagnóstico y que solo el 65,5% de los pacientes recabó la albuminuria.

Martínez Candela J, González JS, García Soidán FJ, Millaruelo Trillo JM, Díez Espino J, Bordonaba Bosque D, Ávila Lachica L; en representación del Grupo de Atención Primaria y Prediabetes de la Sociedad Española de Diabetes. Chronic renal disease in spain: prevalence and related factors in persons with diabetes mellitus older than 64 years. Nefrologia. 2018 Feb 7. pii: S0211-6995(18)30011-0. doi: 10.1016/j.nefro.2017.11.025. [Epub ahead of print]
[Article in English, Spanish]

Sangrós-González FJ, Martínez-Candela J, Avila-Lachica L, Díez-Espino J, Millaruelo-Trillo JM, García-Soidán J, Carrillo Fernández L, Ezkurra Loiola P.  Glycaemic control of elderly patients with type 2 diabetes mellitus in Spain (2015) and its relationship with functional capacity and comorbidity. The Escadiane study. Rev Clin Esp. 2017 Oct 16. pii: S0014-2565(17)30205-9. doi: 10.1016/j.rce.2017.08.003. [Epub ahead of print]

Rodriguez-Poncelas A, Garre-Olmo J, Franch-Nadal J, Diez-Espino J, Mundet-Tuduri X, Barrot-De la Puente J, Coll-de Tuero G, and RedGDPS Study Group. Prevalence of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes in Spain: PERCEDIME2 study. BMC Nephrol. 2013 Feb 22;14(1):46. [Epub ahead of print].

Valoración comparativa en la seguridad de los aGLP-1 y los iSGLT-2

Valoración comparativa en la seguridad de los aGLP-1 y los iSGLT-2

De un tiempo a esta parte se ha sugerido la utilización conjunta de dos familias farmacológicas con mecanismos distintos pero que podrían ser complementarios o aditivos; sea por ejemplo aspectos como la potencia en el descenso de la HbA1c, la preservación de la célula beta pancreática o el mantenimiento o reducción del peso corporal. Con una patofisiología distinta afectarían a la homeostasis glucémica al tiempo que mejorarían el riesgo cardiovascular (RCV), los eventos cardiovasculares (EvCV) y la mortalidad en general (MCC) y por causa cardiovascular (MCV).
Se trata de  los análogos de los agonistas de los receptores glucacón-like péptido-1 (aGLP-1) y los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2). El artículo que comentamos hace una puesta a punto de estos dos tipos de familias farmacológicas desde las perspectiva de su posible asociación futura, en tanto a elementos de seguridad (hipoglucemias, cetoacidosis..)  y efectos adversos (pancreatitis, amputaciones de extremidades inferiores, problemas gastrointestinales, infecciones genitales..) como de propiedades beneficiosas.
En los aGLP-1 se analiza el exenatide de liberación prolongada (LAR), el dulaglutide, liraglutide, semaglutide, lixenatide y en los iSGLT2 a la empagliflocina, la dapagliflocina y la canagliflocina.
En cuanto a la hipoglucemia, si bien ambas familias son efectivas en la reducción de la HbA1c su riesgo de hipoglucemias en monoterapia es mínimo, habida cuenta que en un caso la elevación de la insulina  es glucodependiente (aGLP-1) y en el otro su relación con la célula betapancreática es indirecto, al reducir la glucotoxicidad sobre éstas (iSGLT2).
En cuanto a la cetoacidosis ha sido y es una preocupación de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) que desde el 2015 evalúan este efecto secundario (que ha sido comentado ampliamente en este blog) en ausencia de hiperglucemia en los iSGLT2. El número de casos aportados por los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) fue de 0,2-0,6 casos por 1000 pacientes y año en al empagliflocina (10 o 25 mg), de 0,16 casos por 1000 pacientes y año en la dapagliflocina y de 0,13-0,38 por 1000 pacientes y año en la canafliglocina (100 o 300 mg). Aunque la mayoría de eventos fueron en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) (uso off-label) o en pacientes con factores precipitantes (restricción calórica, deshidratación, reducción de insulina repentina, enfermedad intercurrente…). Lo que sugeriría un efecto secundario de clase.
A nivel cardiovascular (CV) es conocido el aumento en la frecuencia cardíaca (1-4 pulsaciones/minuto) de los aGLP-1, resultado de su actuación sobre el nodo auriculosinusal o sobre el sistema simpático (hay discusión), algo que a priori sería un factor de riesgo cardiovascular  (FRCV); sin embargo los ECA de no inferioridad cardiovascular  no lo han señalado. Por otro lado los aGLP-1 al estimular la secreción del péptido natriurético auricular aumentan la secreción de sodio, relajan la musculatura lisa vascular y generan vasodilatación por su acción sobre la vía del óxido nítrico, reduciendo la presión arterial (PA), algo demostrado en diversos metaanálisis. Los iSGLT2 por su acción directa sobre la diuresis osmótica y sobre la rigidez arterial también reducirían la PA.
Sin embargo, lo más importante es la acción de estas familias sobre la insuficiencia cardíaca (IC), una de las principales causas de muerte del paciente con DM2 (tasas de supervivencia media a los 5 años de menos del 25%).  Tanto los aGLP-1 como los iSGLT-2 tienen un buen comportamiento en esta entidad clínica. En los aGLP-1, el estudio Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA) con lixisenatide frente a placebo mostró una incidencia similar (HR 0,96), el estudio Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) con liraglutide un HR 0,87, o el Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering  (EXSCEL) un HR de 0,94, no empeorando esta entidad aunque tampoco mejorándola, como ha mostrado un estudio en pacientes con IC avanzada con liraglutide (Functional Impact of GLP1 for Heath Failure Treatment). No así en cambio con los iSGLT-2, que por diversos  mecanismos, han sido capaces de mostrar efectos beneficiosos, tal como vimos con el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPAREG OUTCOME)  con la empagliflocina frente a placebo, reducción del 35% del riesgo relativo (RR), o el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study  (CANVAS)  con canagliflocina frente a placebo HR 0.67 (0,52-0,87). Que en vida real frente a otros fármacos no insulinicos (ADNI)  como vimos con el Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors (CVD-REAL), mantenían este efecto, el HR 0,61 (0,51-0,73). 
Tampoco las grandes agencias internacionales, sea el FDA como la EMA no han encontrado mayor riesgo de EvCV en dichas familias, más bien al contrario pues tanto el liraglutide como el semaglutide redujeron estos en un 13 o 24% respectivamente. Y tanto la empagliflocina como la canagliflocina, en ambos casos unas reducciones parecidas, del 14% (EMPAREG). El Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events (DECLARE-TIME 58) con la dapagliflocina, aún por concluir, muestra buenas expectativas.
Un tema que preocupa, sin embargo, es el riesgo de amputación de extremidades inferiores (AEEII) fruto de la enfermedad arterial periférica, que en general en el paciente con DM2 representa el 60% de todas la AEEII, con una incidencia de 3,3 por 1000 pacientes con DM2 y año. 
Así, la canagliflocina en el estudio CANVAS duplicó el riesgo de AEEII frente al placebo (6,3 frente a 3,4 por 1000 pacientes y año, HR 1,97), donde ¾ de éstas sucedieron en dedos o a nivel de metatarso. Algo, que sin embargo, no se observó en el estudio del EMPAREG OUTCOME con la empagliflocina, donde la incidencia entre ambos grupos fue similar (1,9 frente a 1,8%). Ambos estudios tuvieron pacientes con parecidas historias de EAP (alrededor del 20%), lo que sugiere que no es un efecto de clase; algo que ha sido demostrado en la vida real según un registro de la FDA (Fadini et al), comentan, comparando la canagliflocina frente a la empagliflocina y la dapagliflocina. Se encontró así  mismo algo más de riesgo con la empagliflocina  frente a la dapagliflocina.
Por otra parte los aGLP-1 no han sido asociados con mayor riesgo de AEEII.
Se analizan otros efectos, secundarios, como los gastrointestinales con la aGLP-1, genitourinarios con los iSGLT-2, a nivel renal de ambas familias, en el páncreas con los aGLP-1, en el hueso… que exceden las dimensiones de este comentario, y que remiten al lector a esta interesante monografía sobre el tema. Imprescindible.

Consoli A, Formoso G, Baldassarre MPA, Febo F.  A comparative safety review between GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors for diabetes treatment. Expert Opin Drug Saf. 2018 Mar;17(3):293-302. doi: 10.1080/14740338.2018.1428305. Epub 2018 Jan 19.

Margulies KB, Hernandez AF, Redfield MM, et al. Effects of liraglutide on clinical stability among patients with advanced heart failure and reduced ejection fraction. 
JAMA. 2016 Aug 2;316(5):500-8. doi: 10.1001/jama.2016.10260.

Fadini GP, Avogaro A, Schmidt C, et al. SGTL2 inhibitors and amputations in the US FDA Adverse Event Reporting System. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep;5(9):680-681. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30257-7. Epub 2017 Jul 18.

Actualización sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el anciano.

Actualización sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el anciano.

A finales del 2012 comentamos una Conferencia de consenso sobre el tratamiento del diabético tipo 2 (DM2) anciano en la que participaban las  Sociedades Españolas de Medicina Interna (SEMI), la Red de Grupos de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria de la Salud (redGDPS), la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología (SEGG), la Sociedad Española de Diabetes (SED) y la Sociedad Española de Medicina Geriátrica (SEMG). Un documento de consenso español que se puede acceder desde este blog, y que tenía como objetivo básico DE facilitar la toma de decisiones de los DM2  en ancianos, y con ello mejorar la calidad de la atención de este colectivo.
Ya señalábamos que la  prevalencia de DM2 por encima de los 75 años de edad va aumentando y según el estudio Di@bet.es  sería del 30,7% en varones y del 33,4% en mujeres. En la actualidad el 63% de los pacientes con DM2 tienen más de 65 años, al tiempo que se estima que el número de pacientes mayores de 70 años con DM2 se cuadriplicará  en los próximos 30 años a nivel mundial.
Y es que se trata de un grupo etario importante, pero diverso, en el que se pueden encontrar pacientes mayores sanos, otros en situación de fragilidad y otros en invalidez o dependencia, lo que obliga a un abordaje distinto.  La fragilidad es una situación en el anciano en la que  existen una pérdida involuntaria de peso, debilidad muscular, astenia, lentitud al caminar y falta de actividad física, y es el predictor más importante de dependencia, de discapacidad y de mortalidad, incluso por encima de de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) clásicos o de la misma morbilidad.
Hoy traemos aquí un nuevo documento que actualiza aspectos de aquel, lo complementa, y que ha sido realizado por parte de los autores del anterior.   En éste se analizan cada uno de los grupos terapéuticos y las evidencias actuales que los sustentan en este grupo etario.
Aspectos como la esperanza de vida, situación cognitiva, los criterios de fragilidad y la presencia de  comorbilidad acompañante son aspectos a tener en cuenta a la hora de tomar decisiones.
En aquel, se consideraba como fundamental la valoración del riesgo de hipoglucemias y su relación con el tratamiento, fuera con insulina (INS) o con fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), básicamente sulfonilureas (SU) y glinidas, pues todos ellos son causa de ingresos hospitalarios, caídas y alteraciones cognitivas.
Por ello, se recomendaban, y siguen recomendando, unos valores de la HbA1c individualizados según las características biopsicosociales y la morbilidad acompañante, que  debía oscilar  entre 7 y 7,5% en ancianos sin complicaciones (baja carga de comorbilidad y buena esperanza de vida), y entre 7,6-8,5% en ancianos frágiles, con discapacidad funcional, demencia o esperanza de vida limitada. Introducen en esta entrega, a los ancianos en situación de cuidados paliativos, en los que el objetivo es evitar la hiperglucemia sintomática y la hipoglucemia, y en el que la HbA1c no tendría un valor importante, si no mantener las glucemias por debajo de 200 mg/dl. Habida cuenta, que en estas edades los beneficios del buen control metabólico son controvertidos, primando la calidad de vida, la funcionalidad, los efectos adversos, dentro los que se encuentra como máximo exponente el  riesgo de hipoglucemia.
De ahí que a grandes rasgos recomiendan simplificar el tratamiento iniciar o cambiar a tratamientos con ADNI con escaso riesgo de hipoglucemias como  los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4), al tiempo que recomiendan evitar fármacos con alto riesgo de esta complicación, como las SU y las INS, sobre todo las prandiales y las mezclas. 

Gómez-Huelgas R, Gómez Peralta F, Rodríguez Mañas L, Formiga F, Puig Domingo M, Mediavilla Bravo JJ, Miranda C, Ena J8. Treatment of type 2 diabetes mellitus in elderly patients. [Article in English, Spanish]. Rev Clin Esp. 2018 Mar;218(2):74-88. doi: 10.1016/j.rce.2017.12.003. Epub 2018 Feb 1.

- Gómez Huelgas R, Díez-Espino J, Formiga F, Lafita Tejedor J, Rodríguez Mañas L, González-Sarmiento E, Menéndez E, Sangrós J; en nombre del Grupo de Trabajo para el Documento de Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el anciano. Med Clin (Barc). 2012 Nov 28. pii: S0025-7753(12)00852-4. doi: 10.1016/j.medcli.2012.10.003. [Epub ahead of print] 

-Alan Sinclair, John E. Morley, Leo Rodriguez-Mañas,Giuseppe Paolisso,Tony Bayer, Andrej Zeyfang, et al. Diabetes Mellitus in Older People: Position Statement on behalf of the International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabetes. JAMDA. Volume 13, Issue 6 , Pages 497-502, July 2012

-Sue Kirkman M, Briscoe VJ, Clark N, Florez H, Haas LB, Halter JB, Huang ES, Korytkowski MT, Munshi MN, Odegard PS, Pratley RE, Swift CS. Diabetes in Older Adults: A Consensus Report. J Am Geriatr Soc. 2012 Oct 25. doi: 10.1111/jgs.12035. [Epub ahead of print]

Comparación de los fármacos antidiabéticos en el tercer escalón terapéutico

Comparación de los fármacos antidiabéticos en el tercer escalón terapéutico

No existen  muchas evidencias en el 3º escalón del tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Lo más habitual, y que hemos tratado en algún post, son revisiones tras la asociación de metformina (MET) y sulfonilureas (SU) y de revisiones sistemáticas de la evidencia de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). 
Sabemos que tras la MET en el segundo escalón son muchas las familias terapéuticas a utilizar, sean SU, glitazonas (GTZ), inhibidores de las dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP4), los análogos de los agonistas glucagón-like péptido-4 (aGLP-1), y los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa-2 (iSGLT-2) y la insulina (INS). Sin embargo, tras el fallo de estas asociaciones no existe mucho publicado, más allá de las asociaciones a partir de la MET+SU y la MET+GTZ.
Las asociaciones en dicho escalón se hacen en base a la efectividad, fisiopatología, tolerabilidad, seguridad y coste de los fármacos utilizados separadamente o como una asociación dual simple. Así como teniendo en cuenta las particularidades y preferencias del paciente. Las combinaciones o permutaciones en el 3º escalón son muchas. Sin embargo, existen asociaciones en donde el riesgo-beneficio puede ser distinto a los resultados de una terapia dual, sea por la eficacia, la tolerabilidad, o por ejemplo el riesgo de hipoglucemias (insulina basal, en MET+SU o MET+GTZ).
La idea de este trabajo fue la de revisar la evidencia que existe cuando la MET en asociación con otros fármacos falla, sea MET+SU. MET+GTZ, MET+iDPP-4, MET+aGLP1, MET+iSGLT2, en comparación con otras asociaciones distintas en el tercer escalón del tratamiento.
Para ello se siguió un protocolo según el Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados en PubMed, ISI Web of Science, la Cochrane Library, Scopus y el ClinicalTrials.gov en lengua inglesa entre enero del 2000 y julio del 2017. Se seleccionaron ECA de entre 24-52 semanas de duración siguiendo la estructura de PICO (Population, Intervention, Comparator, Outcome) que estudiaran a pacientes con DM2 con un mal control en terapia dual con MET y un segundo fármaco, aleatorizados en el tercer escalón según comparación de los mismos.
Se introdujeron a 43 ECA (16.590 individuos) en el análisis, siendo la combinación dual con la MET+SU en 20 ECA, la  MET+GTZ en 10 ECA, la  MET+INS sea basal o rápida en 6 ECA, la MET+iDPP-4 en 3 ECA, la MET+aGLP-1 en 2 ECA, y la MET+iSGLT-2 en dos ECA.
Según el tiempo estudiado, cuando a la MET+SU entre 24-36 semanas se le añaden INS de acción rápida se obtiene un importante reducción de la HbA1c frente a placebo, de 1,6%; si es con aGLP-1 es de 1,0%, frente a INS basal de 0,8% y con iSGLT2 de 0,7%. Si bien es cierto que entre aGLP-1 frente a iSGLT2 no se encontraron diferencias de efectividad tampoco lo hubo en riesgo de hipoglucemias. 
Al añadir INS se obtiene un aumento del peso de alrededor de 3 kg frente a placebo, mientras que la mayor reducción de este parámetro se observó con los iSGLT2.
En el caso que en vez de MET+SU, utilizáramos MET+GTZ , la asociaciones en tercer escalón mostraron unas reducciones en la HbA1c parecidas y en riesgo de hipoglucemias entre los iSGLT2 y los aGLP1, si bien un ligera reducción en el peso entre los iSGLT2 frente a  los aGLP1.
Los datos entre las 52-54 semanas son limitados, en el caso de MET+SU, la adición de GTZ, aGLP1, o iSGLT2 reducen la HbA1c de manera parecida pero con diferentes efectos sobre el peso corporal (entre 5-7 kg entre las GTZ frente a los iSGLT2 y aGLP-1, 2 kg menos entre los iSGLT2 frente a los aGLP1.
No se estudiaron otras combinaciones frente a otras terapias duales dado el escaso número de ECA al respecto.
Concluyen que existe una evidencia de moderada calidad en la elección de un tercer fármaco en combinaciones duales con MET+SU o MET+GTZ. Este metaanálisis tiene le ventaja sobre los más antiguos en que se han introducido ECA con resultados de las nuevas familias terapéuticas, mostrando como La utilización de los iSGLT2 o los aGLP-1 seria la combinación con  mayores ventajas, aunque mejor el primero que el segundo (más pérdida de peso y menor coste). 
Faltan evidencias relativas a otras combinaciones duales que no sean MET+SU o MET+GTZ, con las que comparar otros fármacos en el 3º escalón terapéutico. Y faltan evidencias sobre la durabilidad a largo plazo de cada una de las combinaciones.

Zaccardi F, Dhalwani NN, Dales J, Mani H, Khunti K, Davies MJ, Webb DR. Comparison of glucose-lowering agents after dual therapy failure in type 2 diabetes: A systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2018 Apr;20(4):985-997. doi: 10.1111/dom.13185. Epub 2018 Jan 8.

Mearns ES, Saulsberry WJ, White CM, Kohn CG, Lemieux S, Sihabout A, Salamucha I, Coleman CI1,. Efficacy and safety of antihyperglycaemic drug regimens added to metformin and sulphonylurea therapy in Type 2 diabetes: a network meta-analysis. Diabet Med. 2015 Dec;32(12):1530-40. doi: 10.1111/dme.12837. Epub 2015 Jul 17. 

CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013

Prevención de la diabetes tipo 2 a largo plazo. Revisión sistemática con metaanálisis

Prevención de la diabetes tipo 2 a largo plazo. Revisión sistemática con metaanálisis

Sobre el tema de la prevención de la diabetes tipo 2 (DM2), es decir prevención primaria (aquellos que aún no lo son pero están en riesgo de convertirse en DM2), hemos hablado en muchas ocasiones pero sobre aspectos concretos, o estudios ad hoc. En alguna ocasión sobre alguna Guía de Práctica Clínica, como fue el caso de la National Institute for Clinical Excellence (NICE), o puntualmente aspectos de prevención introducidos en GPC del tipo de los Standards of Medical Care (SMC) in Diabetes de la American Diabetes Association (ADA). Sin embargo, a pesar que existen diversos metaanálisis que abordan este tema a largo plazo no nos hemos hecho eco de ninguno. Cuando el diagnóstico precoz y la prevención o retraso en el diagnóstico de esta patología influye de manera determinante en instauración y progresión de las complicaciones (ceguera, enfermedad renal terminal, amputaciones de extremidades inferiores…) que esta patología genera en su evolución. Las estrategias en prevención de la DM2 son coste-efectivas, como hemos visto en algún que otro post, sin embargo, estando de acuerdo de su efectividad a corto plazo, aún hoy existen discrepancias de su utilidad a largo plazo. La modificación de los estilos de vida (MEV), como los cambios dietéticos y el ejercicio físico, así como la utilización de medicación ad hoc (básicamente insulino-sensibilizadores –metformina y glitazonas-, y fármacos contra la obesidad) se han mostrado útiles en la prevención y progresión de la DM2, pero existe controversias al respecto cuando se mantienen en el tiempo. 
De ahí que se hiciera esta revisión sistemática con metaanálisis de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que al respecto estudiaran la eficacia de estas iniciativas (no quirúrgicas) a largo plazo.
Se hizo una búsqueda en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, y en la Web de Science databases sobre artículos al respecto entre enero del 1990 y enero del 2015, utilizando palabras clave (Medical Subject Headings) ad hoc y sin restricción del lengua. Se incluyeron ECA en prevención de al menos 6 meses de duración en adultos mayores de 18 años con prediabetes (PRED), fuera glucosa basal alterada (GBA), intolerancia a la glucosa (ITG) o ambos según el ADA o la World Health Organization (OMS). Al efecto se procedió a aplicar una metodología de metaanálisis de efectos aleatorios con el que obtener el riesgo relativo (RR), las tasas de incidencia y diferencias de riesgo (RD).
En total se seleccionaron 43 estudios (49.029 individuos, con edad media de 57,3 ±8,7, y 48% varones) para el metaanálisis. De los que 19 correspondieron a medicación, 19 a MEV y 5 en la combinación de ambas estratégias.
Al final de las intervenciones activas (un rango entre 0,5 y 6,3 años) la eficacia de la MEV se tradujo en un RR de 0,61 (IC 95% 0,54-0,68) o lo que es lo mismo una reducción del 39% de la DM2.  La medicación por su parte, se asoció a un RR de 0,64 (IC 95% 0,54-0,76), o una reducción del 36%. Mirándolo de otra forma, la RD de la MEV y de la medicación fue de 4,0 casos (IC 95% 1,8-6,3)  por 100 personas y año o un número necesario a tratar para prevenir un caso de DM2  de 25.
Al final del período de lavado o de seguimiento los estudios de MEV (seguimiento medio de 7,2 años, un rango entre 5,7-9,4 años) alcanzaron una reducción en el RR del 0,72 (IC 95% 0,60-0,86), o de un 28%. Y los estudios con estrategias de medicación (seguimiento medio de 17 semanas, rango de intervención entre 2-52 semanas) una RR del 0,95 (IC 95% 0,79-1,14), pero no sostenida en el tiempo.
Se demuestra con ello, en la línea de metaanálisis anteriores, que en pacientes adultos con PRED la utilización de MEV (36%) o medicación (39%) es capaz de reducir la incidencia de DM2. Sin embargo, la medicación es menos eficaz a la largo plazo (no se mantiene en el tiempo), cuando la eficacia de la  MEV es capaz de prolongarse más allá de la intervención.
Por otro lado, de los datos aportados se demuestra lo conocido que la pérdida de peso es el factor esencial asociado a la progresión a DM2, así muestran que por cada kg de peso que se pierda se asocia a un 7% de reducción del riesgo de progresión a DM2, lo que es muy importante.
Que la combinación de estrategias (dieta+ejercicio) es más eficaz a la hora de reducir la progresión a DM2 que una de las dos en solitario.
Las enseñanzas del DPP (Diabetes Prevention Program ), como vimos, tras 15 años de seguimiento nos muestran como los efectos iniciales a los 2,8 años de la intervención activa se mantienen en forma de meseta a lo largo del tiempo, indicando un efecto de saturación en los pacientes de alto riesgo ya que todos los que debían convertirse en DM2 ya lo hicieron.
Por último, se percatan que en este tema, al margen de una alta heterogeneidad entre los estudios, existen sesgos de selección habida cuenta que los pequeños estudios con efectos negativos o neutros no fueran publicados. 

Haw JS, Galaviz K, Straus AN, Kowalski AJ, Magee MJ, Weber MB, Wei J, Narayan KMV, Ali MK2,. Long-term Sustainability of Diabetes Prevention Approaches: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials.  JAMA Intern Med. 2017 Dec 1;177(12):1808-1817. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.6040.

El CVD-REAL-2 (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). La segunda entrega del CVD-REAL

El CVD-REAL-2 (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). La segunda entrega del CVD-REAL

El año pasado hablamos en dos ocasiones del CVD-REAL, primero como comunicación en un Congreso Internacional (American College of Cardiology) y luego como publicación del estudio en cuestión. Se trataba de un gran estudio  transversal poblacional sobre pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa (iSGLT2).  
en el que se evaluaba como objetivo primario  el riesgo de ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca  (IC) cuando se comparaba a otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en la vida real.
Los pacientes habían sido captados de diferentes bases de datos de diversos países (UK, Alemania, Suecia, EEUU, Noruega, Dinamarca). La proporción de iSGLT2 en aquella entrega fue de 53% para canagliflocina en Estados Unidos (EEUU), 42% para dapagliflocina en el resto de países y solo un 5% para empagliflocina.
Teníamos el antecedente del estudio EMPA-REG OUTCOME, que con la empagliflocina, redujo  la hospitalización por IC y la mortalidad cardiovascular -MCV- a los pocos meses de empezar el tratamiento. Y el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), aunque con menor fuerza estadística al incluir un porcentaje con poco riesgo cardiovascular (RCV), es decir de prevención primaria, al no tener eventos cardiovasculares (EvCV) previos.
En el CVD-REAL original, se incluyeron a pacientes 309.056 pacientes (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en iSGLT2 u otros ADNI (154.528 en cada grupo) diagnosticados de DM2 con tratamiento reciente con iSGLT2 o con otros ADNI. En el período analizado se produjeron 961 casos de IC, siendo la incidencia de IC inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).  El objetivo secundario también se cumplió en cada país siendo bastante homogéneo en éstos, así en la mortalidad por cualquier causa -MCC- el HR fue de 0,49 (IC95%  0,41–0,57; p inferior a 0,001) y en el objetivo conjunto de IC o MCC fue de  HR 0,54 (IC95% 0,48–0,60, p inferior a 0,001).
No se evaluaron los EvCV, sean el infarto agudo de miocardio (IAM) o el accidente cerebrovascular (ACV). Con el CVD-REAL se demostraba que el comportamiento de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina) en la vida real y en población en su mayoría de bajo RCV (87%) y comparado con otros ADNI era parecido al % de los ensayos clínicos aleatorizados -ECA- de no inferioridad CV frente a placebo, así reducían en un 39% los ingresos por ICC, un 51% la  MCC y un 46% de ingresos por ICC o la MCC. Al no encontrar diferencias entre los distintos iSGLT-2 se concluía que existía un efecto de clase en la prevención de estas complicaciones.

*Así, como en éste los resultados se estaban circunscritos a Europa y a EEUU, en esta entrega que comentamos las poblaciones evaluadas fueron países asiáticos y del medio oeste. Así se evaluaron a más de 400.000 personas de países de Asia (Corea del sur, Japón, Singapur, y Australia), y Medio Oeste (Israel), y Norte América (Canadá). Se hizo un seguimiento de 490.000 pacientes /año aplicando una  metodología idéntica (por pares 1/1) al anterior estudio, calculando los HR de MCC, hospitalización por IC, IAM y AVC (no evaluados en el anterior) y utilizado una evaluación por países y en conjunto utilizando un metaanálisis ponderado.
Se incluyeron a 235.064 pacientes que iniciaron el tratamiento en cada grupo con un 27% aproximado de ECV previa y 5.216 EvCV registrados. En este, y dado el tiempo transcurrido se incluyeron a otros iSGLT2 a parte de la dapagliflocina (75%), canagliflocina (4%), o la empagliflocina (9%) en el tiempo de exposición a los iSGLT2, así, se introdujo a la  ipragliflocina (8%), tofogliflocina (3%) y a la luseogliflocina (1%).
Según éste la utilización de los iSGLT2 frente a otros ADNI se asoció con una reducción del riesgo de MCC HR 0,51 (IC95% 0,37–0,70; p inferior a 0,001), en hospitalización por IC HR 0,64, (IC95%  0,50–0,82; p 0,001), o MCC o IC HR 0,60 (IC 95% 0,47–0,76; p inferior a 0,001), IAM (HR 0,81 (IC 95% 0,74–0,88; p inferior a 0,001) y AVC HR 0,68 (IC95% 0,55–0,84; p 0,001).  Dos EvCV que no se habían estudiado en el anterior estudio.
Los resultados fueron consistentes según los subgrupos de pacientes (incluidos aquellos sin ECV), y por países.
Concluyen que en pacientes con DM2 con diferentes características de países Asia (pacífico), mediooeste y Norteamerica (Canadá) la iniciación con un iSGLT2 frente a hacerlo con otro ADNI se asociaría con un menor riesgo de EvCV (IC, IAM, AVC) y de MCC. Este estudio, como el anterior, complementarían en el mundo real los resultados aportados por los estudios EMPA-REG OUTCOME y el CANVAS, demostrando unos efectos parecidos.
Falta conocer los resultados del estudio DECLARE-TIMI 58 con dapagliflocina en el que la mayoría de los pacientes introducidos son de prevención primaria, para confirmar los resultados de este estudio en pacientes en prevención primaria.

-Kosiborod M1, Lam CSP2, Kohsaka S3, Kim DJ4, Karasik A5, Shaw J6, Tangri N7, Goh SY8, Thuresson M9, Chen H10, Surmont F11, Hammar N12, Fenici P13; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]


-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

-Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

-Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

Las sulfonilureas siguen siendo la medicación más costeefectiva en el paciente con DM2

Las sulfonilureas siguen siendo la medicación más costeefectiva en el paciente con DM2

No hace mucho hablamos de la glibenclamida y de las arritmias ventriculares, mostrando ésta un mecanismo fisiopatológico por el que se restauraba algo la mala fama de esta molécula. Hoy traemos aquí una revisión reciente sobre esta familia de antidiabéticos no insulínicos (ADNI), para poner los puntos sobre las “ies” en esta cuestión.
Las sulfonilureas (SU) han sido las primeras moléculas orales utilizadas en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Junto con la MET son los fármacos más prescritos para esta condición, hasta el momento. Aún hoy las utilizan el 31% de los pacientes en Estados Unidos  (EEUU) y entre el 41-45% en Reino Unido (UK).
Aunque la acción hipoglucemiante de las sulfonamidas (de las que derivan las SU) era conocida desde los años cuarenta, a raíz de su utilización en el tratamiento de la fiebre tifoidea, la aparición de la tolbutamida en el 1956, en Alemania dio pie a la aparición de otras SU cómo las clorpropramida, acetohexamida,...siendo ampliamente prescritas desde su aparición.
Es conocido que al actuar sobre la célula beta pancreática independientemente de la ingesta y dar pie a efectos secundarios tipo hipoglucemias, aumento de peso, y dudas sobre su seguridad cardiovascular (SCV)  ha limitado su uso. La introducción de nuevas SU (glibenclamida, gliclacida, glimepirida...), y la retirada de antiguas (tolbutamida, clorpropramida) mejoró el panorama de los efectos secundarios y ha permitido que este grupo terapéutico siga siendo recomendado en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) en el segundo escalón en asociación con la MET dada su efectividad y bajo coste.
Sin embargo, la aparición de nuevas familias de fármacos antidiabéticos con menos efectos secundarios, sobre todo en el riesgo de hipoglucemias y de efectos CV, han puesto a las SU en la cuerda floja. Así, los análogos del receptor del glucagón-like-péptido1 (aGLP1), los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP4), o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y sus efectos a nivel cardiovascular (CV) han cuestionado la utilización de las SU. Dentro de estos fármacos los estudios de no inferioridad CV del liraglutide, la  semaglutida,  la empagliflocina o canagliflocina han mostrado incluso efectos preventivos CV.
La mala fama de las SU viene arrastrada de los estudios observacionales realizados en su momento con un pool de SU entre las que se encontraban la tolbutamida y la clorpromamida (ambas retiradas). Ya en los 70 el University Group Diabetes Project (UGDP) apuntó sobre un aumento en el riesgo CV (RCV) de este grupo. El diseño del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) al comparar las familias de ADNI,  en el que las SU incluían a la glibenclamida, la clorpropamida y menos la tolbutamida en tratamiento estricto, logró demostrar sus efectos beneficiosos a nivel microvascular, pero no sobre el RCV.
Se ha comentado sobre el efecto de las SU sobre la inhibición del preacondicionamiento isquémico en pacientes con coronariopatía y ello con su relación con los efectos adversos CV. Este efecto es distinto según el tipo de SU, lo inhibe la glibenclamida, pero lo mantiene la gliclacida y la glimepirida.
Las SU son unos ADNI eficaces en el control de la glucemia en corto espacio de tiempo cuando se utilizan  en  monoterapia (lo que los diferencia de otros ADNI), como en combinación o con insulina. Las reducciones en la HbA1c en monoterapia algún estudio lo posiciona en un 1,5% frente a placebo, del 1,62 frente a otros ADNI y del 0,46% frente a insulina. Por otro lado, algo no conocido, es que altas dosis de SU no aumentan la eficacia (por ejemplo la glimepirida a 1 mg frente a 4 mg, 8 mg o 16 mg diarios). Sin embargo, las reducciones en la HbA1c fueron similares cuando se comparan las  SU en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con diferentes ADNI.
En cuanto a la duración de acción de la SU (antes de tener que añadir otro fármaco), se comparó con la MET y la rosiglitazona en el clásico estudio A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) siendo el comportamiento de éstas parecido al resto de fármacos hasta los 3 años, a partir del cual la rosiglitazona mostró una mayor durabilidad. En estudios recientes la durabilidad de las SU frente a otros ADNI fue superior a los 2 años. Por ejemplo la glimepirida frente a la linagliptina, la glipizida frente a iSGLT2 (dapagliflocina).Comparando con el liraglutide (estudio LEAD) la glimepirida ambos en asociación con MET no fueron inferiores a los 2 años de seguimiento.
En cuanto al riesgo de hipoglucemia, el 90% de los pacientes tratados con SU no presentan esta complicación y  es distinto según las diferentes SU debido a la diferente estructura farmacogenética (según el genotipo del paciente) y farmacodinámica, algo que comentamos en un post. En este aspecto, ciertos estudios muestran como la hipoglucemia fue inferior en la gliclacida que con otras SU, por ejemplo la glimepirida.
A su vez en estudios prospectivos la incidencia de hipoglucemia grave fue inferior en aquellos que tomaban glimepirida que aquellos que utilizaban glibenclamida. En comparación con los iDPP-4, sin embargo, las SU han presentado más episodios de hipoglucemia (ejemplo 36% con glimepirida frente a 7% con linagliptina, p inferior 0,0001)
El aumento de peso es real y llegó a los 4 kg en el UKPDS con glibenclamida a los 3 años de su inicio, tras lo que se estabilizó. En el ADOPT la glibenclamida aumento el peso en 1,6 kg a los 12 meses, tras lo que se estabilizó. 
La principal preocupación de las SU, sin embargo, es su asociación con los eventos CV (EvCV), la mortalidad CV (MCV) o por cualquier causa (MCC). Aún la existencia de metaanálisis de ECA en los que aun admitiendo que las SU aumentan el riesgo de hipoglucemias no encuentran diferencias entre éstas en cuanto a la  MCC y MCV e incluso en EvCV frente a otros grupos terapéuticos, sean en solitario o en asociación; si bien existen ECA actuales que muestran diferencias en resultados CV evidentes entre los nuevos fármacos (sea iSGLT2, aGLP-1…) y el placebo que se destacan frente a las SU.  Los metaanálisis destacan diferencias en MCV entre la gliclacida (la que menos), la glimepirida y la glibenclamida (la que más) o glipicida (parecido a esta última) entre las SU de nueva generación.
Sea como fuere, este documento mantiene que los metaanálisis de los estudios limitados a las SU de nueva generación y los metaanálisis de calidad no muestran una asociación consistente entre éstas y la MCV y la MCC entre los pacientes que toman esta medicación. Otra cosa es cuando estos metaanálisis se refieren a estudios en donde a las SU se les compara con los iDPP-4.
Por último, el estudio TOSCA.IT, que comentamos, un ECA que comparaba a las SU (principalmente gliclacida y glimepirida) frente a pioglitazona añadidas a la MET no encontró diferencias en el objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), MCC, MCV, y accidente vásculocerebral (AVC) y revascularización coronaria a  los 57 meses. Ni tampoco entre la gliclacida y la glimepirida. El aumento de peso fue de 2 kg, y aunque tuvieron más hipoglucemias que la pioglitazona, no se tradujo en mayores EvCV.
Por otro lado, los efectos beneficiosos de la empagliflocina en el estudio EMPA-REG OUTCOME no difirieron entre los grupos que tomaban SU o no, no aumentando éstas el RCV de dicho grupo.
Faltan conocer los datos del CAROLINA  entre la glimepirida y la linaglitina y el estudio 
GRADE entre las SU, y varios tipos de terapias excepto los  iSGLT-2.
En resumen, las SU hoy por hoy son los ADNI que representan la alternativa en el segundo escalón más coste-efectiva, como indican muchas GPC, con una efectividad semejante a los aGLP-1, un riesgo bajo de hipoglucemias (en el 90% de los individuos que las utilizan están ausentes), un incremento de peso moderado (variable entre 0,8-4 Kg) que se estabiliza con el tiempo y con una durabilidad semejantes a otros ADNI. Teniendo en cuenta a quién se prescriben (factores de riesgo de hipoglucemia) siguen siendo una buena alternativa terapéutica.
Un artículo muy completo con todo tipo de detalles que aborda todos los aspectos relacionados con las SU. Imprescindible.

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Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]


Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Sobre el cumplimiento terapéutico de los fármacos antidiabéticos

Sobre  el cumplimiento terapéutico de los fármacos antidiabéticos


Sobre la inercia clínica o terapéutica hemos hablado en diversas ocasiones; sobre el cumplimiento terapéutico menos, aunque es un tema igual de importante a la hora de evaluar los resultados de nuestras intervenciones sanitarias
Los resultados en salud están condicionados por el grado de adherencia y cumplimiento terapéutico (CT) algo que muchas veces se olvida y es lo que condiciona las diferencias existentes en los resultados entre los ensayos clínico aleatorizados (ECA) y los estudios en la vida real (casos control o cohortes).
En algún estudio anterior (Currie CJ et al) hemos mostrado como el CT y la adherencia al mismo (adherencia a los contactos con el sanitario en el primer nivel) se relaciona con  la mayor o menor mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). En dicho estudio y sobre los datos proporcionados a partir de  350 Centros de Salud (CS) de UK y  13.401 pacientes con DM se demostró que las tasas brutas de mortalidad era más altas en aquellos pacientes con DM menos cumplidores con su medicación y sus visitas de control a su CS.
Y es que en general la falta de adherencia (o no persistencia) en la medicación de la DM2 es causa de peores resultados glucémicos, de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), complicaciones y costes sanitarios necesarios para actuar sobre estas últimas. El estudio de López-Simarro F et al, que comentamos hace algunos años, realizado entre octubre del 2008 y febrero del 2010 en un CS   de Barcelona y a partir de la historia clínica de 349 pacientes con DM2 mostró como la falta de CT según el % de menos del 80% de la dosis de fármacos retirados de la farmacia, fue de un 36,1% a los fármacos antidiabéticos, un 37,5% a los fármacos antihipertensivos y de un 32,0% a los fármacos hipolipemiantes. Siendo en general, y según esta muestra, el incumplimiento terapéutico en el paciente con DM2 del 35%.
El estudio que comentamos  es una revisión sistemática con metaanálisis que compara la adherencia y las tasas de persistencia (o CT) según las diferentes clases de medicación utilizada para el tratamiento de la hiperglucemia en las personas con DM2. La pregunta que se formularon fue: ¿existe una diferencia sustancial en la adherencia y el CT entre las diferentes clases de familias farmacológicas utilizadas en el tratamiento de la DM2?
Para ello se hizo una búsqueda en MEDLINE, EMBASE, la Cochrane Library,  el Register of Controlled Trials, el PsychINFO  y el Cumulative Index to Nursing & Allied Health Literature (CINAHL) sobre estudios observacionales y de intervención entre el 2006 y  el 2015 que compararan la adherencia y el CT asociado a dos o más medicaciones hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM2.  En aquellas situaciones en la que se encontraron 5 o más estudios que hicieran las mismas comparaciones se aplicó una metodología de metaanálisis de efectos aleatorios calculando la diferencia media (Dm) y el riesgo en forma de odds ratio (OR) para el CT (adherencia o persistencia, según definiciones).
De 4000 estudios se incluyeron al final 48 estudios (1.696.939 pacientes con DM2). Según el análisis se encontró un mejor CT (adherencia) en las sulfonilureas (SU) (5 estudios Dm 10,6% IC 95% 6,5-14,7%) y las glitazonas (GTZ) (6 estudios Dm 11,3% IC 95% 2,7-20,0%) en comparación con la metformina (MET).
El CT a las  GTZ fue marginalmente mejor que las SU (5 estudios Dm 1,5%, IC 95% 0,1-2,9%). 
Los inhibidores de las dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4) tuvieron mejor CT que las SU y las GTZ.
Por otro lado, en cuanto a los inyectables, los análogos de los receptores glucagón-like péptido-1 (aGLP-1) tuvieron mayores tasas de incumplimiento terapéutico (discontinuación) que los análogos de insulina de larga duración (6 estudios; OR 1,95 IC 95% 1,17-3,27). Y éstas últimas tuvieron un mejor CT (persistencia) que las insulinas humanas (5 estudios; Dm 43,1 días; IC 95% 22,0-64,2). 
Solo se incluyó un estudio de inhibidores de los cotransportadores de sodioglucosa 2 (iSGLT2), la canagliflocina, que mostró una mejor persistencia (CT) que los iDPP4.
La realidad, sin embargo, es que los métodos para definir el CT, fuera adherencia o persistencia fueron muy variables según los estudios (un alto grado de heterogeneidad entre los estudios en cuanto a la definición de dichos parámetros) y la mayoría están realizados por la compañías farmacéuticas, lo puede generar un sesgo a favor del fármaco que se pretende comercializar.
La posibilidad de varias dosis diarias genera menor CT, reduciendo la adherencia de las metiglinidas y los inhibidores de las  alfaglucosidadas.
En general la MET (problemas gastrointestinales) no genera un gran  CT, incumpliéndose el 30% de las dosis recomendadas, mayor que las GTZ y las SU (23%). Los iDPP4, por su parte, que son mejor tolerados el % se encontraría entre el 10-20% de las dosis.

McGovern A, Tippu Z, Hinton W, Munro N, Whyte M, de Lusignan S.  Comparison of medication adherence and persistence in type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis.
Diabetes Obes Metab. 2017 Nov 14. doi: 10.1111/dom.13160. [Epub ahead of print]

López-Simarro F, Brotons C, Moral I, Cols-Sagarra C, Selva A, Aguado-Jodar A, Miravet-Jiménez S. Inercia y cumplimiento terapéutico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en atención primaria
Med Clin (Barc). 2011 Oct 28. [Epub ahead of print]

Currie CJ, Peyrot M, Morgan CL, Poole CD, Jenkins-Jones S, Rubin RR, Burton CM, Evans M. The impact of treatment noncompliance on mortality in people with type 2 diabetes.
Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1279-84. Epub 2012 Apr 17. 

Recomendaciones arriesgadas del American College of Physicians sobre los objetivos glucémicos a alcanzar en el paciente con diabetes tipo 2.

Recomendaciones arriesgadas del American College of Physicians sobre los objetivos glucémicos a alcanzar en el paciente con diabetes tipo 2.

Siempre es interesante que alguien sea “politicamente incorrecto” pues ayuda a pensar y a replantearse los postulados que llevan a opinar siempre igual. Y es que quizás el revuelo que ha levantado la última Guía de Práctica Clínica de la  American College of Physicians sobre los umbrales glucémicos en el tratamiento del paciente con diabetes tipo (DM2)  a alcanzar con el tratamiento farmacológico dan que pensar.  
Se trata de una puesta a punto con recomendaciones de la  National Guideline Clearinghouse y de la Guidelines International Network library (hasta mayo del 2017) sobre la selección de objetivos en el tratamiento farmacológico de la DM2 en pacientes no gestantes.
Se identificaron las GPC hasta mayo del 2017 a partir del  National Institute for Health y el Care Excellence and the Institute for Clinical Systems Improvement, al tiempo que se añadieron, o tuvieron en cuenta las recomendaciones de las GPC de la  American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)  y la  American College of Endocrinology (ACE), la American Diabetes Association (ADA), la GPC  Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), y la GPC del U.S. Department of Veterans Affairs and Department of Defense (VA/DoD), de la UK National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y de la  Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI). A su vez se utilizó la herramienta  de evaluación de GPC AGREE II (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation II).
Los estudios evaluados (que se desarrollan en el documento) según una estratégia de tratamiento por objetivos ("treat-to-target") y publicados hasta la fecha, fueron el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE), el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 33 y 34, y por último el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT). Por contra, y esto explicaría estas recomendaciones, no se introdujeron evaluaciones "treat-to-target" correspondientes a las familias más modernas, sean los inhibidores de los cotransportadores de la bomba sodioglucosa (iSGLT2), los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP-4) o los análogos de los agonistas de los receptores glucagón-like peptido (aGLP-1), habida cuenta que los estudios correspondientes a dichas moléculas no fueron diseñados para evaluar estrategias por objetivos.
Según esto señalan, en forma de declaraciones (“statement”) o recomendaciones:
1.- Recomendación.- Los médicos o personal sanitario deben personalizar los objetivos de control glucémico de los pacientes con DM2 basándose en la discusión de los posibles daños y beneficios de los fármacos antidiabéticos, las preferencias del paciente, el estado físico del pacientes y su esperanza de vida, la carga farmacológica y los costes del tratamiento.
En este postulado todas las GPC están de acuerdo.

2.- Recomendación.- Los médicos o el personal sanitario deberían tratar de alcanzar unos niveles de HbA1c entre el 7-8% en la mayoría de pacientes con DM2.
Esta recomendación, mantenerse en el intervalo entre 7-8% en la HbA1c, es considerada como la  más equilibrada en daños/beneficios teniendo en cuenta el riesgo de hipoglucemias, carga farmacológica y costes de los tratamientos; sin embargo, es rechazado por GPC del propio país (EEUU) como la de la AACE/ACE o el ADA, al argüir que  por debajo del 7% no se ha tenido en cuenta los efectos a nivel cardiovascular (CV) de las nuevas familias farmacológicas.  Sin embargo, esta recomendación es parecida a la realizada por la GPC del ICSI, en la que se hace eco que el incremento de esfuerzos para conseguir objetivos por debajo del 7% incrementa el riesgo de hipoglucemias, aumento de peso y de muerte...
Los representantes del GPC  AACE/ACE son más drásticos al afirmar que estas recomendaciones son regresivas y equivocadas, dando con ello el ACP un paso atrás en el tiempo al no tener en cuenta los avances producidos con las nuevas familias farmacológicas en los últimos 10-15 años.
Tanto el   AACE, como la International Diabetes Federation (IDF) están de acuerdo en recomendar en la mayoría de los pacientes con DM2 un objetivo del HbA1c ≤ 6, 5% y el ADA y el EASD inferior al 7%. Sin embargo el ACP argumenta que no existen evidencias de alta calidad en la recomendación de objetivos por debajo del 7% que indiquen que se mejoren los resultados y si en aumento de costes, carga terapéutica y efectos secundarios,  de ahí las discrepancias en esta recomendación. Por debajo del 6,5% no existe ninguna evidencia al respecto que indique mejora en los resultados y sin en aumento de efectos adversos y costes.

3.- Recomendación.- Los médicos o  el personal sanitario deberían considerar desintensificar el tratamiento farmacológico en pacientes con DM2 que alcancen niveles de HbA1c inferiores al 6,5%
La individualización de los objetivos lleva a la simplificación y a la desintensificación del tratamiento para evitar las hipoglucemias en los pacientes ancianos. El ADA entiende que el objetivo es reducir las hipoglucemias no marcar un umbral de HbA1c, así, si existe una enfermedad cardiovascular (ECV) previa se debe adecuar la medicación para reducir dicho riesgo…
La AACE entiende que los fármacos actuales son seguros y efectivos, sean iSGLT2, aGLP-1. Estos junto con la metformina (MET) en combinación pueden llegar a reducciones entre el 2,5-3% sin riesgo de hipoglucemia al tiempo que se reduce el peso y la presión arterial (tomado de medscape)

4.- Recomendación.-Los médicos o  el personal sanitario deberían tratar a los pacientes con DM2 con el objeto de minimizar los síntomas relacionados con la hiperglucemia con los que evitar objetivos de la HbA1c demasiado ajustados en pacientes con una esperanza de vida inferior a 10 años, debido a su avanzada edad (80 años o más), residentes de geriátricos, o portadores enfermedades crónicas, como demencia, cáncer, enfermedad renal avanzada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica avanzada, o insuficiencia cardíaca, dado que los efectos de estos umbrales pueden ser peores que los beneficios que esperan obtener en estas poblaciones. 
Algo que está en sintonía con lo que señala el ADA en su documento sobre las recomendaciones del ADA al final de la vida, si bien no están de acuerdo que se aplique a todos los pacientes mayores de 80 años, que viven en geriátricos, o con enfermedades crónicas, o con una esperanza de vida limitada, pues cada caso debería evaluarse específicamente.

Qaseem A, Wilt TJ, Kansagara D, Horwitch C, Barry MJ, Forciea MA; Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Hemoglobin A1c Targets for Glycemic Control With Pharmacologic Therapy for Nonpregnant Adults With Type 2 Diabetes Mellitus: A Guidance Statement Update From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2018 Mar 6. doi: 10.7326/M17-0939. [Epub ahead of print]

Marlene Busko HbA1c Below 8% in Diabetes for 'Most' Says ACP, But Others Disagree. Medscape
March 05, 2018

Consenso sobre tratamiento con insulina en la diabetes tipo 2

Consenso sobre tratamiento con insulina en la diabetes tipo 2

Acaba de ser publicado en la revista “Endocrinología, Diabetes y Nutrición” el Consenso sobre tratamiento con insulina en la diabetes tipo 2 realizado por Grupo de Trabajo de Consensos y Guías Clínicas de la Sociedad Española de Diabetes (SED), en seguimiento del anterior del 2010 dedicado al tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus (DM). En aquel, como en este, específico sobre la insulinoterapia, ha sido refrendado por integrantes de diversas sociedades científicas (SC) relacionadas.
Este documento de consenso específico para la insulinoterapia en la DM tipo 2 (DM2) cuenta con la participación de diversas SC y ha sido aprobado por la SED y  la Sociedad Española  de Endocrinología y Nutrición (SEEN). 
Dicha Guía de Práctica Clínica a margen de poderse acceder a partir de dicha revista puede descargarse directamente en las webs de la SED (http://www.sediabetes.org) y de la SEEN (http://www.seen.es).
Para la realización del mismo, como no podía ser de otra manera, han colaborado varios integrantes de nuestra RedGDPS.
Abordan aspectos como:
-Criterios de insulinización y de retirada de la insulina.
-Cuándo y cómo insulinizar
-Inicio del tratamiento con insulina
-Suspensión del tratamiento con insulina en pacientes con diabetes tipo 2
- Pautas de insulinización
-Insulina basal
-Basal plus
-Basal bolo
-Insulinas premezcladas
-Insulina combinada con fármacos no insulínicos
-Plan nutricional al inicio de insulina
-Transferencia de una pauta a otra de insulina
-Situaciones clínicas específicas

Se trata de un documento útil, escueto, claro y práctico para quien quiera aprender y aplica en su caso esta disciplina de la diabetología y a la vez de fácil consulta en caso de duda delante de una situación específica.
Imprescindible.

Juan Girbés Borrás, Javier Escalada San Martín, Manel Mata Cases, Fernando Gomez-Peralta, Sara Artola Menéndez, Diego Fernández García, Carlos Ortega Millán, , Fernando Alvarez Guisasola, Juan Carlos Ferrer García, Patxi Ezkurra Loiolai, Fernando Escobar Jiménez, José Antonio Fornos Pérez, Mercedes Galindo Rubio, Itxaso Rica Echevarría, y Edelmiro Menéndez Torre. Consenso sobre tratamiento con insulina en la diabetes tipo 2. Endocrinol Diabetes Nutr. 2018. 

El Documento de Consenso completo está disponible en:
http://www.seen.es
http://www.sediabetes.org

¿Comienza una nueva era en las combinaciones de antidiabéticos?. Análogos GLP-1 + inhibidores SGLT-2.

¿Comienza una nueva era en las combinaciones de antidiabéticos?. Análogos GLP-1 + inhibidores SGLT-2. Comentario de Enrique Carretero Anibarro

Hemos hablado largo y tendido de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (inh SGLT-2) y de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (anGLP-1).
Los dos grupos terapéuticos son muy efectivos en el control glucémico del paciente con diabetes tipo 2(DM2), reducen significativamente el peso corporal y presentan bajo riesgo de hipoglucemias. También se han comentado los ensayos de seguridad cardiovascular (SCV) de las moléculas de estos grupos.
Era lógico preguntarse qué resultados podemos obtener de la combinación de ambos fármacos, y eso es de lo que vamos a hablar hoy: el estudio AWARD-10, un anGLP-1, en este caso concreto Dulaglutida, añadido a cualquier inh SGLT2 con o sin metformina.
AWARD-10 es un estudio realizado en varios países europeos y en EEUU con 424 pacientes DM2. Evalúa la seguridad y eficacia de la adición del anGLP-1 semanal en pacientes DM2 no controlados adecuadamente con inh SGLT2, con o sin metformina.El objetivo primario es probar la superioridad de dulaglutida (1,5 mg o 0,75 mg) una vez por semana versus placebo a las 24 semanas.
La adición de dulaglutida a cualquier inh  SGLT2 a las 24 semanas resulta en una disminución adicional del 0,66-0,79% en la HbA1c con respecto a placebo.
La terapia combinada mitiga el pequeño aumento en Colesterol LDL y la disminución de los triglicéridos inducido por los inh SGLT2.
Sin embargo la pérdida de peso después de la adición de dulaglutida 1,5 mg es bastante limitada (3,1 kg en el grupo de dulaglutida vs 2,1 kg en el grupo placebo)
Los eventos adversos fueron más frecuentes en los pacientes tratados con dulaglutida, principalmente una mayor incidencia de eventos adversos gastrointestinales.
La distribución de eventos adversos graves: 4% en el grupo 1,5 mg de dulaglutida, 2% en el grupo 0,75 mg de dulaglutida, 4% en el grupo placebo. No hubo casos de Cetoacidosis diabética.
En el ensayo AWARD-10, el objetivo final de conseguir una HbA1c inferior al 7%, sin aumento de peso y sin hipoglucemia, fue alcanzado por el 61% de los pacientes del grupo de 1,5 mg de dulaglutida.
Hasta el momento actual no existían muchos más datos sobre esta combinación salvo un análisis post-hoc del ensayo CANVAS (Canagliflozina añadido a anGLP-1 versus placebo durante 18 semanas) y sobre todo el estudio DURATION-8 (Exenatide semanal más Dapagliflozina).
Si comparamos los resultados de los principales estudios realizados con esta combinación:AWARD-10 y DURATION-8, existen diferencias en el diseño de estos ensayos:
-En DURATION-8, el anGLP-1 (Exenatide una vez por semana) fue iniciado al mismo tiempo que el inh SGLT2 (Dapagliflozina), mientras que en AWARD-10 se evalúa una estrategia de tratamiento gradual como recomiendan la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD). 
-Además, en DURATION-8, la Dapagliflozina era la el único inh SGLT2 evaluado, el AWARD-10 permite el uso de cualquier inh SGLT2 aprobado.
-En el AWARD-10 se incluyeron pacientes con un nivel más bajo de HbA1c (8,0% de media en el AWARD-10 vs 9,3% en la DURATION-8).

Estos hallazgos muestran que, en comparación con el placebo, la dulaglutida como tratamiento complementario para los inh SGLT2 (con o sin metformina) dio como resultado mejorías significativas y clínicamente relevantes en el control glucémico, con tolerabilidad aceptable y consistente con el perfil de seguridad establecido de dulaglutida.
Un aspecto interesante añadido es que no solo valora la doble terapia inh SGLT-2 con análogo GLP-1 sino que también contempla la triple terapia al incluir pacientes con metformina añadida.
Las debilidades más llamativas del AWARD-10 quizás serían dos: primero que aunque estudiaba todas las opciones del grupo inh SGLT-2, la combinación con anGLP-1 únicamente ha sido contemplaba con dulaglutida, y otro segundo aspecto mejorable es que al igual que en DURATION-8 el periodo de observación fue bastante corto (24 vs 28 semanas).
En conclusión, el AWARD-10 y el ya conocido DURATION-8 introducen una nueva era en la DM2, demostrando los potentes efectos de una combinación de inh SLGT2 y anGLP-1, sin aumentar el riesgo de hipoglucemia, manteniendo la reducción de peso y con efectos sinérgicos beneficiosos sobre parámetros de riesgo cardiovascular.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Ludvik B, Frías JP, Tinahones FJ, Wainstein J, Jiang H, Robertson KE, García-Pérez LE, Woodward DB, Milicevic Z. Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol.2018 Feb 23. pii: S2213-8587(18)30023-8. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30023-8. [Epub ahead of print]

Fulcher G, Matthews DR2, Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, Mathieu C, Woo V, Wysham C, Capuano G, Desai M, Shaw W, Vercruysse F, Meininger G, Neal B; CANVAS trial collaborative group.Efficacy and safety of canagliflozin when used in conjunction with incretin-mimetic therapy in patients with type 2 diabetes.Diabetes ObesMetab. 2016 Jan;18(1):82-91. doi: 10.1111/dom.12589. Epub 2015 Dec 8.

Frías JP, Guja C, Hardy E, Ahmed A, Dong F, Öhman P, Jabbour SA. Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Dec;4(12):1004-1016. doi: 10.1016/S2213-8587(16)30267-4. Epub 2016 Sep 16.

Las distintas definiciones de la prediabetes y el riesgo cardiovascular

Las distintas definiciones de la prediabetes y el riesgo cardiovascular

El tema de la prediabetes (PRED) como un factor de riesgo de diabetes tipo 2 (DM2) o de riesgo cardiovascular (RCV) ha traído ríos de tinta. Los cambios introducidos por los principales organismos internacionales, sean la World Health Organization (WHO) / International Expert Committee (IEC), la American Diabetes Association (ADA), o la European Association for the Study of Diabetes (EASD)… con respecto a las pruebas a utilizar y a los límites a partir del cual se considera esta condición han sido motivo de discusión. En la actualidad están aceptados los tres tipos de pruebas, sean glucosa basal en ayunas (GB), la HbA1c o la prueba de tolerancia oral a la glucosa a las dos horas (SOG). De éstas las dos más recomendadas son la GB y la HbA1c pues la SOG es más engorrosa, costosa y menos reproducible (mayor variabilidad).
Con todo, los límites definitorios de PRED tanto la HbA1c como la GB varían según los distintos organismos.
En el 2003 el ADA (pero no la WHO) redujo el límite de la GB con el que definir a la glucosa basal alterada (GBA) de 110 mg/dl (6,1 mmol/l)  a 100 mg/dl (5,6 mmol/l) con la pretensión de aumentar la captación de personas con intolerancia a la glucosa (ITG) sin utilizar la SOG. Con ello se aumentó la sensibilidad de la prueba para identificar la ITG, pero a la vez se incrementó entre 2 y 4 veces la prevalencia de la GBA en dicho país lo que generó una reducción de las tasas de DM2 entre aquellos que padecían GBA.
Con la HbA1c, más recientemente introducida en el diagnóstico de la PRED, tampoco existe un acuerdo unánime.  Así mientras la ADA recomienda  identificar con la HbA1c aquellos individuos entre 5,7–6,4% (39–47 mmol/mol) la WHO aún no ha introducido a la HbA1c en el diagnóstico de la PRED. El IEC, por su parte, recomienda introducir estrategias de prevención de la DM2 cuando la HbA1c se encuentra entre 6,0–6,4% (42–47 mmol/mol).
Con todo, existen discrepancias entre dichos umbrales y el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y mortalidad CV (MCV). Debido a esto el estudio que comentamos, el Whitehall II,  intenta comparar el riesgo de eventos CV (EvCV) fatales y no fatales, la mortalidad por cualquier causa (MCV) entre los individuos con PRED diagnosticados mediante GB, SOG o HbA1c utilizando los distintos puntos de corte propuestos por la ADA, OMS o IEC. De la misma manera estudia los mismos con el riesgo de  MCV y de ECV a los 10 años.
La cohorte del  Whitehall II se compuso de 5.427 individuos de entre 50–79 años sin diagnóstico  de DM2 que fueron seguidos durante una media de 11,5 años. De éstos 628 (11,6%) tenían PRED según los criterios de la WHO/IEC (GB 6,1-6,9 mmol/l, y/o HbA1c 6,0-6,4%) y 1996 (36,8%) según los criterios del ADA (GB 5,6–6,9 mmol/L y/o HbA1c 5,7–6,4%). De la misma forma, de 4.730 individuos a los que se les hicieron la SOG, 663(14%) estuvieron en rango de PRED.  Las tasas de incidencia de EvCV o MCC se compararon con las diferentes definiciones de PRED ajustadas por las diferentes variables confusoras.
La prevalencia de PRED en este estudio, definida por GB o HbA1c, sería hasta tres veces mayor cuando se utilizaran los criterios del ADA que cuando se aplicaran los del WHO/IEC.
Durante los 11 años de seguimiento 134 (21,3%) de los individuos con PRED por criterios de GB o HbA1c según WHO/IEC presentaron ECV o murieron. Que fue de 370 (18,5%) si se aplicaron los criterios del ADA. O una tasa de incidencia de eventos del 22,7/1.000 personas y año con los criterios del WHO/IEC, un 54% mayor que en las personas con  normoglucemia. Con el criterio del ADA el porcentaje fue del 37% mayor que la normoglucemia, pero que con ambos criterios se redujo hasta un 17 y 12% respectivamente tras ajustarlo por variables confusoras (p ≥ 0,111).
Si la PRED se identificaba por los criterios de HbA1c se doblaba la tasa de incidencia para ambos criterios, fueran IEC o ADA. Ahora bien, tras una ajuste posterior por variables confusoras se redujo a 13 y un 17% respectivamente (p ≥ 0,055). La PRED diagnosticada mediante la SOG o  la GB no se asoció a un exceso de riesgo de ECV tras el análisis ajustado.
No se encontró un punto de inflexión en la GB en el rango de PRED que identificara el mayor riesgo de ECV o de MCC tras ajustarlo por factores demográficos o FRCV. De ahí que no exista un punto de corte en la estratificación del RCV utilizando la GB o SOG en rango de PRED.
Según este análisis la PRED definida por HbA1c tendría un peor pronóstico de ECV y MCC que la PRED definida por SOG o por GB, e independientemente de los puntos de corte de los distintos organismos (fuera 5,7 o 6,0%). Calculando el RCV absoluto a los 10 años en rango de PRED sobre las tres medidas glucémicas, se encontró un RCV absoluto mayor con la HBA1c  que con la GB o la SOG. La explicación de este exceso de riesgo entre los individuos con PRED y la HbA1c se debería fundamentalmente de que este parámetro daría mayor información sobre agrupación de factores de riesgo del síndrome cardiometabólico asociados a la hiperglucemia.


Vistisen D, Witte DR, Brunner EJ, Kivimäki M, Tabák A, Jørgensen ME, Færch K.  Risk of Cardiovascular Disease and Death in Individuals With Prediabetes Defined by Different Criteria: The Whitehall II Study. Diabetes Care. 2018 Feb 16. pii: dc172530. doi: 10.2337/dc17-2530. [Epub ahead of print]

¿Es posible alcanzar la remisión de la diabetes tipo 2 desde la atención primaria?

¿Es posible alcanzar la remisión de la diabetes tipo 2 desde la atención primaria?

El tema de la remisión de la diabetes tipo 2 (DM2) mediante la modificación de los estilos de vida (MEV) es siempre interesante. Con la cirugía bariátrica (actualmente llamada metabólica) se alcanzan remisiones de la DM2 del 75%, no así sin embargo, con la MEV.
Ya vimos hace algunos años como Gregg EW et al con el estudio  Action for Health for Diabetes (Look AHEAD) en 4.503 individuos intentó evaluar si una intervención con apoyo educacional en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 25 la pérdida de peso corporal se asociaba con la remisión de la DM2 a prediabetes (PRED) o a la normoglucemia. En éste se demostró una mayor pérdida de peso en el grupo de MEV,  así en el  primer año hubo una diferencia neta de -7,9%  y de -3,9%  en el cuarto año. En este grupo hubo más remisiones  de la DM2 (parcial o completa) del orden del 11,5% en el primer año y del 7,3%  en el cuarto año, en comparación con el 2,0% del grupo de solo consejos. Según este importante estudio una intervención activa sobre la MEV puede producir una remisión modesta de la DM2.
En otro estudio que también comentamos de Karter AJ et al en base a datos de la aseguradora “Kaiser Permanente Northern California (KPNC)” de Estados Unidos sobre 122.781 pacientes seguidos desde enero del 2005, mostró como a los 7 años de seguimiento la incidencia acumulada de remisión parcial fue 1,47%, la completa 0,14% , y prolongada de 0,007%. Con ello demostraban que en mundo real la remisión de la DM2 es posible, aunque es más bien rara.
Existen explicaciones fisiopatológicas que apuntan que con dietas con restricción calórica la DM2 puede ser revertida a la situación de normoglucemia.
En este sentido, comentamos el estudio Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) que evalúa la efectividad de una iniciativa en Atención Primaria sobre la pérdida de peso en pacientes con DM2  sobre la  remisión de la DM2. Se trata de un estudio aleatorizado pero abierto, en forma de agregados (clusters) en 49 centros de AP en Escocia y el condado de Tyneside.
Las consultas se aleatorizaron 1/1 según una lista computarizada según un programa de intervención o consejos de buenas prácticas (controles). Se introdujeron a individuos entre 20-65 años que habían sido diagnosticados de DM2 en los últimos 6 años (es conocido que cuanto mayor es la evolución de la DM2 menor posibilidad de remisión) que tenían un índice de masa corporal (IMC) entre  27–45 kg/m² y que no recibían insulina (otra causa de dificultad en la remisión).
La intervención consistió en la retirada de los fármacos antidiabéticos, un cambio drástico de la dieta (825–853 kcal/día, una dieta específica para 3–5 meses), una reintroducción escalonada de la alimentación (2-8 semanas) y un sistema estructurado de apoyo para mantener la pérdida de  peso durante largo tiempo.
Los objetivos primarios fueron la pérdida de peso de 15 kg o más y la remisión de la DM2; definido como alcanzar y mantener una HbA1c de menos de 6,5% (menos de 48 mmol/mol) después de al menos 2 meses de la retirada total de la medicación antidiabética que tomaba inicialmente al menos 12 meses. 
Entre julio del 2014 y agosto del 2017 se incluyeron a 306 individuos a partir de 49 consultas de AP, 23 de intervención y 26 de control, de éstos 149  individuos por grupo fueron por “intención de tratar”.
A los 12 meses se documentaron pérdidas de peso de 15 kg o más en 36 (24%) del grupo de intervención y ninguno en el grupo control (p inferior a 0,0001).
En cuanto a la remisión de la DM2 se alcanzó en 68 (46%) del grupo de intervención y en 6 (4%) del grupo control, siendo el odds ratio (OR) de 19,7 (IC 95% 7,8–49,8; p inferior a 0,0001).
La pérdida media de peso cayó 10 kg (desviación estandar -DE-8) en el grupo de intervención y de 1 kg (DE 3,7%) en el grupo control, la diferencia ajustada de peso fue de  –8,8 kg (IC 95% –10,3 a  –7,3; p inferior a 0,0001).
En cuanto a la calidad de vida utilizando la escala analógica visual “EuroQol 5 Dimensions” mejoró  7,2 puntos (DE 21,3) en el grupo de intervención y disminuyó en 2,9 puntos (DE 15,5) en el grupo control, la diferencia ajustada fue de 6,4 puntos (IC 95% 2,5-10,3, p 0,0012).
En dicho tiempo se destacaron 9 efectos adversos graves en 7 (4%) de los 157 participantes del grupo de intervención y dos (1%) en el grupo control.
Según esto a los 12 meses un cuarto de los participantes del grupo de intervención alcanzaron los 15 kg de pérdida de peso, la mitad más de 10 Kg de pérdida de peso y al menos la mitad de los individuos participantes del grupo de intervención llegaron a la remisión de la DM2. A su vez el 68% de los integrantes del grupo de intervención no tuvo necesidad de seguir tomando fármacos antihipertensivos. 
Esto se demuestra que un programa intensivo de pérdida de peso en la vida real, y realizado desde la AP, puede conseguir remisiones en la mitad de los pacientes con DM2 con una duración de 12 meses.
Queda claro que el % de remisión está relacionado con el % de pérdida de peso a los 12 meses, así se produjo en un 86% de los que perdieron 15 kg de peso y en un 73% de aquellos que redujeron su peso en 10 kg. Algo que se había sugerido en el metaanálisis de Franz M hace algunos años como mostró como eran posibles pérdidas de 10 kg al año con dietas muy bajas en calorías. En el Look AHEAD la pérdida de peso media fue de 8,6 kg lo que significó remisiones de la DM2 del 11,5% al año y del 7,5% a los 4 años.
Lo importante de este estudio es que se demuestra que se pueden implementar programas con restricción calórica y pérdida de peso con resultados de remisión en la DM2 desde la AP, o sea desde nuestras consultas (es el primero de estas características).

Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, Peters C, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2017 Dec 4. pii: S0140-6736(17)33102-1. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33102-1. [Epub ahead of print]

Uusitupa M. Remission of type 2 diabetes: mission not impossible. Lancet. 2017 Dec 4. pii: S0140-6736(17)33100-8. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33100-8. [Epub ahead of print]

Karter AJ, Nundy S, Parker MM, Moffet HH, Huang ES. Incidence of Remission in Adults With Type 2 Diabetes: The Diabetes & Aging Study. Diabetes Care. 2014 Sep 17. pii: DC_140874. [Epub ahead of print]

Gregg EW, Chen H, Wagenknecht LE, Clark JM, Delahanty LM, Bantle J, Pownall HJ, Johnson KC, Safford MM, Kitabchi AE, Pi-Sunyer FX, Wing RR, Bertoni AG; for the Look AHEAD Research Group. Association of an Intensive Lifestyle Intervention With Remission of Type 2 Diabetes. JAMA. 2012 Dec 19;308(23):2489-2496.

Franz M, Vanwormer JJ, Crain L et al. Weight-loss outcomes: a systematic review and meta-analysis of weight-loss clinical trials with a minimum 1 year follow up. J Am Diet Assoc 2007; 107: 1755–67