La canagliflocina podría tener efectos beneficiosos a nivel renal en pacientes con diabetes tipo 2 sin enfermedad renal crónica.

La canagliflocina podría tener efectos beneficiosos a nivel renal en pacientes con diabetes tipo 2 sin enfermedad renal crónica.

Hace poco tiempo que hablamos del los efectos a nivel renal de la empagliflocina a partir de los datos del  EMPA-REG OUTCOME. La canagliflocina por su parte, es también un  antidiabético oral perteneciente a la familia de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), que se encuentra en espera de evaluar su estudio de no inferioridad cardiovascular (CANVAS) al modo del  EMPA-REG OUTCOME con al empagliflocina.  Como ésta se han sacado datos del comportamiento de la canagliflocina a nivel renal, si era renoproctectora o por el contrario empeoraba la función renal.
Se trató de estudiar si la utilización de este inh  SGLT-2 disminuía la albuminuria y mejoraba la función renal independientemente de los efectos glucémicos en  1450 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con metformina (MET) que fueron aleatorizados a recibir diariamente canagliflozina 100 mg (483), canagliflocina 300 mg (485)  o glimepirida (482) en dosis creciente entre 6-8 mg. Se trata de un análisis secundario del estudio CANATA-SU iniciado en el 2009 y finalizado en el 2013 sobre la molécula, que midió los cambios anuales en  las tasas de filtración glomerular estimadas (FGe) y la albuminuria durante los dos años de seguimiento del estudio.  
Los pacientes del estudio  CANATA-SU tenían una FGe al inicio de ≥  55 ml/minuto/1,73 m2, todos tomaban MET  y el 60% un inhibidor del sistema renina-angiotensina. 
Según éste la glimepirida tendrían descensos en el FG de  3,3 ml/minuto /1,73 m2  y año (IC 95% 2,8-3,8), frente a 0,5 ml/minuto/1,73 m2 (IC 95% 0,0-1,0) en la canagliflocina 100 mg, y de 0,9 ml/minuto/1,73 m2 (IC 95% 0,4-1,4) en la canagliflocina 300 mg  (p  inferior a 0,01 de cada una frente a la glimepirida).
En el subgrupo de pacientes con una secreción inicial de albumina/creatitina ≥30 mg/g, la razón albumina/creatinina disminuyó más con la cangliflocina 100 mg (31,7%) (IC 95% 8,6 – 48,9%; P=0,01) o en la canagliflocina 300 mg (49.3%) (IC 95%  31,9- 62,2%; p inferior a 0, 001) que con la glimepirida. 
En cuanto al control glucémico no hubo diferencias importantes en las HbA1c entre los grupos:  0,81% con la canagliflozina 100 mg, 0,82% con la canafliflocina 300 mg, y de  0,93% con la glimepirida al año y de  0,55%, 0,65%, y de 0,74% respectivamente a los dos años.
Las conclusiones de este estudio muestran que la canagliflocina, fuera de 100 o de 300 mg diarios en comparación con la glimepirida disminuiría la progresión de enfermedad renal de pacientes con  DM2 en tratamiento con MET en los dos años que duró el estudio, e independientemente del descenso glucémico,  lo que sugeriría un efecto renoprotector.  Con todo,  faltan evidencias  sobre su efectividad sobre la complicaciones renales en pacientes con DM2  a largo plazo y el comportamiento de ésta en la evolución de los pacientes en con enfermedad renal crónica (ERC).
En el estudio  EMPA-REG OUTCOME la población estudiada al margen de presentar eventos cardiovascualares (ECV) anteriores (alto riesgo CV) con un FGe de al menos 30 ml/minuto/1,73 m2 mostró menores tasas de eventos renales y una evolución de la ERC más lenta. Comparando ambos estudios en el EMPA-REG OUTCOME  la empagliflocina disminuyó en un 30% la albuminuria en pacientes con ERC, al tiempo que la dapagliflocina en el  CANATA-SU en un 33% pero en pacientes con albuminuria en tratamiento con IECAS o ARA2.
No podemos, sin embargo, omitir que la U.S. Food and Drug Administration (FDA) alertó en su día sobre el riesgo daño renal agudo  (hospitalización y dialisis)  pacientes con DM2 que utilizaban  la canagliflocina o la dapagliflocina, pero no empagliflocina, por lo que habrá que ser prudentes en esta cuestión y  a la hora de prescribir estos fármacos a pacientes con DM2 con ERC, sobre todo si utilizan diuréticos, IECA, ARA2, o antiinflamatorios no esteroideos. Se recomendó  evaluar la función renal al inicio y seguirla regularmente.

Heerspink HJ1, Desai M2, Jardine M3, Balis D2, Meininger G2, Perkovic V3. Canagliflozin Slows Progression of Renal Function Decline Independently of Glycemic Effects. J Am Soc Nephrol. 2016 Aug 18. pii: ASN.2016030278. [Epub ahead of print]

Cefalu WT, Leiter LA, Yoon KH, Arias P, Niskanen L, Xie J, Balis DA, Canovatchel W, Meininger G. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (CANTATA-SU): 52 week results from a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):941-50. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60683-2. Epub 2013 Jul 12.

-Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) and dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR)

La periodontitis es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular

La periodontitis es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular

Hace algún tiempo hablamos de la enfermedad periodontal como una complicación de la diabetes mellitus (DM). Una complicación que está relacionada con el mal control metabólico, de tal modo que se la considera la sexta complicación de la DM. La prevalencia de la enfermedad periodontal está más elevada entre los pacientes adultos con DM, al tiempo que ésta es uno de los mayores factores de riesgo de pérdidas de piezas dentales. En general entre el 8-13% de la población de EEUU sufre periodontitis grave.
Por otro lado, al margen de ser una complicación podría ser considerado como un factor de riesgo de arteriosclerosis o de evolución de la misma.
La periodontitis es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a los sistemas de soporte del diente a los tejidos conectivos y al alveolo óseo. Las causas tienen que ver con una respuesta aberrante contra la placa bacteriana dental. Esta respuesta esta modulada por los estilos de vida de la persona y las enfermedades que padezca, como el tabaquismo, las enfermedades crónicas sistémicas y, en concreto, la DM. La progresión de la periodontitis altera los tejidos circundantes del diente haciéndolo movible. 
En general, la periodontitis es más prevalente en pacientes con obesidad, DM, depresión mayor, en fumadores, en la edad avanzada y en el sexo masculino.
El tema que comentamos trata de si esta complicación pudiera estar asociada con enfermedades cardiovasculares (ECV) mediadas por la arteriosclerosis. Enfermedades como el infarto agudo de miocardio (IAM) fatal o no falta, la angina de pecho, el accidente vásculo-cerebral (AVC) y la enfermedad arterial periférica.
Por regla general se supone que la periodontitis se desarrolla antes de la ECV arteriosclerótica, habida cuenta que la enfermedad crónica oral podrían promover la arteriosclerosis. La infección bacteriana generaría un estado proinflamatorio (incremento de proteína C reactiva y otros marcadores inflamatorios), un estado protrombótico, incremento de la autoinmunidad y de la dislipemia.  Algo que podría contribuir a generar a su vez una disfunción endotelial.
Además, se ha postulado que factores genéticos podrían estar detrás de la susceptibilidad a padecer ambas enfermedades al poder estar relacionadas con las vías inflamatorias sistémicas. Los estudios epidemiológicos (Humphrey LL et al) relacionan la periodontitis con la ECV apuntando un riesgo relativo de ECV, riesgo relativo (RR) 1,3 (IC 95% CI 1,0-1,5). 
El objetivo de este estudio es investigar la asociación entre la periodontitis y la ECV arteriosclerótica de individuos registrados en una escuela odontológica de Holanda  (Academic Centre for Dentistry Amsterdam). Para ello se extrajeron los datos de una base de datos electrónica de todos los pacientes incluidos mayores de 35 años entre 1998-2013. Todos ellos tenían registrado el antecedente o no, mediante encuesta previa y directa de salud, de periodontitis  y los antecedentes de AVC, angina de pecho, e IAM, así como factores de riesgo cardiovascular (FRCV) del tipo: edad, sexo, hábito tabáquico, DM, hipertensión arterial (HTA), hipercolesteronemia y estatus socioeconómico. Se aplicó una metodología estadística por regresión logística para estudiar la asociación entre dichas variables.
Se recabó información de 60.174 individuos. De estos 4,7% de los participantes que tenían periodontitis (455/9.730) y 1,9% de los que no tenían esta condición (962/50. 444) tuvieron ECV arteriosclerótica. De tal modo que la condición de presentar periodontitis mostró una asociación significativa con presentar ECV arteriosclerótica odds ratio (OR) 2,52 (IC 95% 2,3- 2,8).
Una vez ajustado el cálculo por las principales variables confusoras, la periodontitis continuó siendo una variable independiente asociada con la ECV arteriosclerótica OR 1,59 (IC 95% 1,39 -1,81). A su vez, cuando se estratificó por edad y sexo la periodontitis persistió asociada como una variable independiente a la ECV. Sin embargo, la asociación fue importante hasta los 65 años de edad, en cambio, no se encontró por encima de esta edad. Más en los varones que en las mujeres, algo conocido por otros estudios.
Según este análisis transversal de una importante cohorte Holandesa -los estudios anteriores tienen menos 10.000 participantes-, con un diagnóstico fiel de la periodontitis (escuela odontológica) e historia clínica (encuesta ad hoc) , existiría una asociación independiente  entre la condición de presentar (dobló el riesgo) periodontitis y la ECV arteriosclerótica. Una prueba más de que la enfermedad periodontal sería causa, o estaría asociada, a la enfermedad cardiovascular por mecanismos aún hoy no del todo dilucidados. 

Beukers NG, van der Heijden GJ, van Wijk AJ, Loos BG. Periodontitis is an independent risk indicator for atherosclerotic cardiovascular diseases among 60 174 participants in a large dental school in the Netherlands. J Epidemiol Community Health. 2016 Aug 8. pii: jech-2015-206745. doi: 10.1136/jech-2015-206745. [Epub ahead of print]

Humphrey LL, Fu R, Buckley DI, Freeman M, Helfand M. Periodontal disease and coronary heart disease incidence: a systematic review and meta-analysis. J Gen Intern Med. 2008 Dec;23(12):2079-86. doi: 10.1007/s11606-008-0787-6. Epub 2008 Sep 20.

Buenas noticias para la pioglitazona y el cáncer de vejiga urinaria

Buenas noticias para la  pioglitazona y el cáncer de vejiga urinaria

Con esto del riesgo de padecer cáncer debido a los fármacos antidiabéticos uno no sabe que pensar. Lo vimos hace años con la insulina glargina y no hace mucho con la pioglitazona. Con respecto a esta última, no hace mucho (2015) comentamos un estudio al respecto (Lewis JD et al) sobre datos retrospectivos de la aseguradora americana Kaiser Permanente Northern California (KPNC) a instancias de la US Food and Drug Administration (FDA), con el objetivo de determinar si la utilización de pioglitazona estaba asociada con un aumento del riesgo de cáncer de vejiga y de otros 10 cánceres, no encontrado una asociación significativa
de padecer un riesgo incrementado de cáncer de vejiga. Con todo tanto la FDA como la  European Medicines Agency (EMA) según datos anteriores (que hemos comentado en otros post) mantienen la advertencia riesgo en el etiquetado de esta molécula.
En el estudio (PROactive), a partir del cual se lanzó al mercado esta molécula, y que hemos comentado en otras ocasiones, se encontró un desequilibrio entre los casos de cáncer de vejiga entre el grupo de intervención (14) y el grupo control (6), sin embargo, 11 de los cánceres de vejiga ocurrieron el primer año de tratamiento, cuando en la génesis del cáncer de vejiga se requiere un largo tiempo de exposición. Por ello, en un seguimiento posterior de este ensayo clínico aleatorizado (ECA) desapareció este desequilibrio entre los grupos de intervención (23) o placebo (22).
Este estudio retrospectivo que comentamos, a requerimiento de la EMA, está realizado utilizando las bases de datos sanitarias de Finlandia, Holanda, Suecia y Reino Unido y ha sido realizada por un consorcio de fármaco-epidemiólogos europeos al efecto, y según un análisis pareado de pacientes que empezaron un tratamiento con  pioglitazona (56.337) frente a otros de similares características con otras medicaciones antidiábeticas (317.109). Se crearon al efecto dos cohortes con ratios de 1/1  (modelo apareado próximo) o 1/10 (cohorte apareada de múltiples variables).
El objetivo fue evaluar la asociación entre la pioglitazona y el riesgo de presentar un cáncer de vejiga en pacientes con DM2.
En la cohorte expuesta a la pioglitazona se produjeron 130 cánceres de vejiga en los 2,9 años de seguimiento medio. En la cohorte aparejada simple se produjeron 153 cánceres de vejiga en pacientes no expuestos en 2,8 años de seguimiento, y en la cohorte múltiple 970 en no expuestos a los 2,9 años de seguimiento medio. El riesgo según hazard ratio ajustado (HR) de expuestos frente a no expuestos fue de 0,99 (IC 95% 0,75-1,3) en la cohorte simple y de 1,00 (IC 95% 0,83-1,21) en la cohorte múltiple.
Según la duración de la pioglitazona y la dosis acumulada no se observó tampoco un aumento del riesgo de presentar cáncer de vejiga, así en más de 48 meses de exposición el HR fue de 0,86 (IC 95% 0,44 – 1,66) y en dosis acumulada superior a 40.000 mg de 0,65 (IC 95% 0,33 – 1,26) en la cohorte simple.
Según este análisis concluyen que no existe mayor riesgo de cáncer de vejiga  con la utilización de pioglitazona frente a pacientes también con DM2 que utilizaban otra medicación antidiabética.

Korhonen P1, Heintjes EM2, Williams R3, Hoti F4, Christopher S4, Majak M4, Kool-Houweling L2, Strongman H3, Linder M5, Dolin P6, Bahmanyar S5.  Pioglitazone use and risk of bladder cancer in patients with type 2 diabetes: retrospective cohort study using datasets from four European countries. BMJ. 2016 Aug 16;354:i3903. doi: 10.1136/bmj.i3903.

Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, Strom BL, Peng T, Hedderson MM, Ehrlich SF, Mamtani R1, Bilker W, Vaughn DJ, Nessel L, Van Den Eeden SK, Ferrara A. Pioglitazone Use and Risk of Bladder Cancer and Other Common Cancers in Persons With Diabetes.
JAMA. 2015 Jul 21;314(3):265-77. doi: 10.1001/jama.2015.7996.

Erdmann E, Harding S, Lam H3, Perez A.Ten-year observational follow-up of PROactive: a randomized cardiovascular outcomes trial evaluating pioglitazone in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2016 Mar;18(3):266-73. doi: 10.1111/dom.12608. Epub 2016 Jan 8.

El control intensivo en pacientes con diabetes evolucionada aumenta la esperanza de vida. Datos del Steno-2 a los 21,2 años.

El control intensivo en pacientes con diabetes evolucionada aumenta la esperanza de vida. Datos del Steno-2 a los 21,2 años.

El estudio  Steno-2 es un estudio clásico de tratamiento multifactorial intensivo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). El estudio fue iniciado en el 1993 sobre 160 pacientes daneses con DM2 y microalbuminuria. La aleatorización se hizo 1/1(80 en cada grupo) estratificado por edad, sexo, duración de la DM2, tasas de secreción de albúmina/creatinina...en un grupo de tratamiento multifactorial convencional  y otro de tratamiento intensivo y un seguimiento de 7,8 años. De los 160 pacientes (55,1 años de media) que iniciaron el estudio 130 completaron totalmente la intervención. Ésta se basó en modificar los objetivos de glucemia, presión arterial (PA), dislipemia, microalbuminuria al tiempo que se hacía una prevención secundaria con aspirina.
El objetivo primario fue compuesto por muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio no fatal (IAM), accidente vásculocerebral no fatal (AVC), revascularización y amputación.
Los pacientes que recibieron terapia intensiva redujeron significativamente el riesgo cardiovascular (RCV), el hazard ratio (HR) 0,47, la nefropatía HR 0,39, la retinopatía HR 0,42, y la neuropatía autonómica HR 0,37.
Con ello concluyeron que tras 7,8 años la intervención multifactorial en pacientes con DM2 y alto RCV (microalbuminuria) reducía el RCV y los eventos microvasculares alrededor de un 50%.
Se continuó con el seguimiento del mismo una vez finalizado  a los 21,2 años de iniciado (13,2 de finalizar la intervención) y se determinó cual era la traducción de esta intervención en forma de mejoría de la esperanza de vida,  los “años de vida ganados” por ésta en este tipo de pacientes.
En este tiempo fallecieron 35 pacientes del grupo de tratamiento intensivo y 55 de la rama de tratamiento convencional lo que generó un HR de mortalidad de  0,55 (IC 95% 0,36-0,83, p= 0,005). Los pacientes del grupo intensivo vivieron una media de 7,9 años más que los del grupo de tratamiento convencional. El tiempo medio transcurrido hasta que sucedió el primer evento cardiovascular (ECV) tras la aleatorización se demoró 8,1 años en el grupo intensivo (p= 0,001).
El riesgo de complicaciones microvasculares disminuyeron en el grupo intensivo excepto en la neuropatía periférica (HR 1,12).
Concluyen que tras 21,2 años de seguimiento de una intervención intensiva multifactorial de 7,8 años en pacientes con DM2 evolucionados  se constató una ganancia de vida media de 7,9 años, debido fundamentalmente a la reducción o demora en la aparición de los ECV.

Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B, Rossing P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O.  Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial.
Diabetologia. 2016 Aug 16. [Epub ahead of print]

Gaede P1, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):383-93.

Gaede P1, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Feb 7;358(6):580-91. doi: 10.1056/NEJMoa0706245.

Mejoría de la mortalidad por diabetes mellitus en España

Mejoría de la mortalidad por diabetes mellitus en España

Los análisis de incidencia o prevalencia de la diabetes (DM) en España son relativamente frecuentes. Con ellos se ha visto como la prevalencia de esta enfermedad crónica ha ido aumentando. El estudio di@betes  nos habla que un 13% de la población española tendría este trastorno metabólico. Sin embargo, los estudios sobre mortalidad (sea directa o indirecta) son escasos. En España la DM supone la tercera causa de muerte en las mujeres y la séptima en los varones. Según los datos aportados en el 1995 por los mismos autores del estudio que comentamos y analizando transversalmente los datos del 1981-86 provenientes del Instituto Nacional de Estadística (INE) y calculando el ratio de mortalidad específica (estandarizada) de cada provincia  mostraron como existía una marcada concentración de la mortalidad por esta causa en las provincias del sur-sureste de la península, así en el 1981 más en Andalucía, Melilla, Murcia, Islas Baleares y Canarias, Tarragona, Gerona, Ciudad Real y Albacete que  varío algo en el 1985 (Andalucía, Melilla, Murcia, Islas Baleares y Canarias, Asturias, Cantabria, Badajoz y Pontevedra)
Por tanto, el objetivo de este estudio ecológico de tendencia temporal fue conocer y comparar la mortalidad por DM (sea DM tipo 1 como tipo 2) en España según provincias en el período comprendido entre 1998 y el 2013, utilizando  un diseño transversal a partir de la codificación de las defunciones mediante los códigos CIE-10 (E10 a E14) y el CIE-9 (250)  de ciudadanos españoles residentes, en períodos cada 5 años (1998, 2003, 2008 y 2013), a partir del INE. Como el anterior estudio, se calcularon las tasas específicas por edad y sexos, calculando la tasa de mortalidad estandarizada por provincias cada 5 años, y con ello analizando las tendencias temporales según un modelo de regresión.
Según este análisis hubo una reducción de la tasa de mortalidad estandarizada por DM en las provincias del sur de España con respecto a los datos del estudio previo (1981-1986) y los datos aportados al inicio del estudio (1998-2003). El exceso de mortalidad inicial focalizado en las provincias del sur y suroeste de la península  fue atenuándose con el tiempo. La excepción se dio en las Islas Canarias y en Ceuta y Melilla en la que no se produjo ninguna mejoría.
En general se observó un descenso de la tasa de mortalidad estandarizada por DM del 25,3% en los varones y del 41,1% en las mujeres en el período analizado (1998-2013).
Concluyen que las diferencias en mortalidad por esta causa, que se apreciaban al inicio del estudio y en otro estudio previo se fueron igualando en los 15 años estudiados con la excepción de las Islas Canarias que mantiene una alta mortalidad.
En nuestra opinión la disparidad entre las cifras de prevalencia (que van en aumento) y las de mortalidad (en descenso) se explicarían por un mejor tratamiento del paciente una vez diagnosticado y la disminución de la cantidad de pacientes con DM no conocida. 

Domingo Orozco-Beltrán D, Sánchez E, Garrido A, Quesada JA,  Carratalá-Munuera MC, Gil-GuillénVF. Evolución de la mortalidad por diabetes mellitus en España: análisis del periodo 1998-2013.  Endocrinol Nutr. 2016;63(Espec Cong):2
Rev Esp Cardiol. 2016;xx(x):xxx–xxx (no accesible en el momento de publicar este post)

Orozco D1, Gil V, Picó JA, Tobías J, Quirce F, Merino J.   [Diabetes mellitus mortality in Spain: a comparative analysis between Spanish provinces in the period of 1981-1986]. Aten Primaria. 1995 Apr 15;15(6):349-50, 352, 354-6. [Article in Spanish]

Más sobre la eficacia de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico

Más sobre la eficacia de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico

Sobre las terapias en el segundo escalón, o sea de cuando la metformina (MET) falla  hemos hablado en distintas ocasiones con respecto a metaanálisis realizados ad hoc. Hace un par de años (2013), mostramos por su rigor, la última entrega de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) al respecto que abundaba en lo sabido de que los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) producen parecidos descensos de la HbA1c, concluían en añadir a las sulfonilureas (SU) como la asociación más eficiente junto a la MET. El metaanálisis de  Phung et al por su parte, en el 2010, con las familias de ADNI de aquel entonces señalaba como cualquiera de  las combinaciones posibles en tratamiento combinado con MET tenían una eficacia parecida con disminuciones de la HbA1c, yendo entre el 0,64 y el 0,97% en comparación con placebo, y no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ellas.
Sobre la MET como primera opción no existe discusión y ha vuelto a ser avalada por el último consenso y revisión (ambos comentados en este blog) de la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD). Si bien es cierto que a partir de no llegar al objetivo del 7% puede ser necesaria la combinación de un segundo fármaco sea  ADNI o insulina (INS). Cada vez, y no recogidas en su día por la  CADTH o por el metaanálisis de Phung et al, existen más familias farmacológicas que pueden combinarse con la MET, sin embargo las evidencias al respecto son limitadas y los estudios comparativos son escasos, de ahí la necesidad de realizar metaanálisis de eficacia y seguridad de estos fármacos en asociación con la MET, cuando ésta no es suficientemente efectiva.
Para ello traemos a colación un documento del año pasado en el que se hizo una búsqueda sistemática de la literatura de los artículos hasta mayo del 2014 en  MEDLINE y el Cochrane CENTRAL, sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que comparaban los  ADNI o la insulina con MET, evaluando los cambios de la HbA1c, peso, presión arterial (PA), riesgo de hipoglucemia e infecciones urinarias o genitales, en mayores de 18 años y con un período de seguimiento entre 12-52 semanas tras la aleatorización. Las dosis de MET que se incluyeron fueron al menos de  1500 mg/día (iniciados al menos 4 semanas antes).
Se identificaron 1005 citaciones y 17 ECA de otras fuentes, quedando al final 326 artículos que fueron evaluados. Tras ello 62 ECA (n= 32.185 individuos) fueron incluidos en el análisis. De estos, 25 eran frente a placebo y el resto combinaciones de otros fármacos. Según esto, todos los ADNI y la INS basal reducen la HbA1c de una manera significativa aunque no con la misma potencia, yendo del 0,43% del miglitol al 1,29% de la glibenclamida. La INS glargina, las SU y la nateglinida se asociaron con mayor hipoglucemia frente a placebo (rango de 4,00–11,67). Los inhibidores de los cotransportadores del  SGLT2, los análogos de los GLP-1, el miglitol, la asociación empagliflozina/ linagliptina reducen significativamente el peso corporal (rango de 1,15 a 2,26 kg), mientras las SU, las glitazonas, la INS glargina y la asociación alogliptina/pioglitazona lo incrementarían (rango de 1,19–2,44 kg).
Por otro lado, los  inhibidores de los cotransportadores del  SGLT2, la  empagliflozina/ linagliptina, el liraglutide y la sitagliptina reducirían la PA (rango entre  1,88–5,43 mmHg).
Concluyen, que añadir los diferentes ADNI a la MET se asocia con diferentes efectos sobre la HbA1c, peso corporal, PA, hipoglucemia e infecciones urinarias y genitales, lo que haría plantearse diferentes alternativas según el tipo de paciente.
Muchos datos en un documento interesante para consultar.

Mearns ES1, Sobieraj DM1, White CM1, Saulsberry WJ1, Kohn CG2, Doleh Y3, Zaccaro E3, Coleman CI1. Comparative efficacy and safety of antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. PLoS One. 2015 Apr 28;10(4):e0125879. doi: 10.1371/journal.pone.0125879. eCollection 2015.

El estudio SUSTAIN con semaglutide también demuestra beneficios cardiovasculares

El estudio SUSTAIN con semaglutide también demuestra beneficios cardiovasculares

Estos días nos hemos hecho eco de un nuevo estudio de no inferioridad cardiovascular en análogos agonistas del receptor glucagon-like peptido 1 (GLP-1) dentro de los requerimientos de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) sobre seguridad cardiovascular (SCV) de los nuevos fármacos antidiabéticos comercializados. El primero que comentamos fue del lixisenatide con el Evaluation of  LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA) el año pasado y el segundo con el liraglutide “Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of  cardiovascular Outcome Results (LEADER) hace escasos meses, ambos mostraron su no inferioridad cardiovascular frente a placebo en pacientes de alto riesgo cardiovascular ( con eventos cardiovasculares previos). El LEADER, por su parte mostró una mortalidad por cualquier causa (MCC) y cardiovascular (MCV) por infarto agudo de miocardio (IAM) inferior al grupo placebo.
Estudios de esta familia farmacológica pendientes de concluir se encontraba el Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN) con el  semaglutide , el The Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering  (EXSCEL) con exenatide, y el Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes REWIND con dulaglutide.
Estos días en el EASD se han presentado los datos del SUSTAIN con el semaglutide, un fármaco GLP-1 aún no comercializado en España. Un GLP-1 con una vida media de una semana, lo que permite una sola inyección semanal.
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) frente a placebo realizado en 230 lugares de 20 países sobre 3.297 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con una aleatorización 1/1, 1/1 a recibir 0,5 o 1,0 mg una vez semanal vía subcutánea o placebo inyectable del mismo volumen (ciego) y un período de observación de 109 (104 efectivas) semanas. El objetivos compuesto primario evaluado fue la aparición de MCV, IAM no fatal y accidente vásculocerebral (AVC) no fatal. El criterio de no inferioridad frente a placebo tenía que ver con no superar el 1,8 del límite superior del objetivo con un intervalo de confianza (IC) del 95% del hazard ratio (HR).
Al inicio el 83% (2.735) de los pacientes seguidos tenían un ECV previo o enfermedad renal crónica (ERC). El objetivo primario se manifestó en 108 (6,6%) de los 1648 pacientes del grupo de intervención (semaglutide) y en 145 (8,9%) de los 1649 del grupo placebo. Según esto el HR del grupo de intervención fue de 0,74 (IC 0,58 a 0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad).
El IAM no fatal se manifestó en el 2,9% de los pacientes del grupo de semaglutide y en el 3,9% del grupo placebo, HR 0,74 (IC 95% 0,51-1,08; p = 0,12). El AVC no fatal en el  1,6% del grupo de semaglutide y el 2,7% de placebo, HR 0,61 (IC 95% 0,38 a 0,99; p = 0,04). Si bien es cierto que las tasas de MCV fueron parecidas en ambos grupos.
Las tasas de empeoramiento de la ERC fueron más reducidas en el grupo de semaglutide (3,8 frente a 6,1%) HR 0,64 (IC 95% 0,46 a 0,88; p = 0,005), si bien las complicaciones derivadas de la retinopatía (hemorragia vítrea, ceguera, o condiciones que requirieran tratamiento intravitreo o fotocoagulación) aun siendo muy pocas (3,0 frente a 1,8%), fueron significativamente más altas  HR  1,76 (IC 95% 1,11 a 2,78; P = 0,02).
No se detectaron más eventos adversos en el grupo de semaglutide que en el placebo, aunque hubo pacientes que interrumpieron el tratamiento por problemas gastrointestinales.
Concluyen que en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular las tasas de IAM y AVC fueron significativamente más bajas en los pacientes que recibieron semaglutide que placebo, lo que apoya la hipótesis de no inferioridad cardiovascular del semaglutide.
En concreto, el tratamiento con semaglutide mostro un 26% menor riesgo del objetivo compuesto primario, a expensas de un 39% de descenso de los AVC y un 26% de IAM pero sin diferencias a nivel de MCV. Unos datos que se mantuvieron con ambas dosis de semaglutide. En riesgos absolutos, el número de pacientes a tratar para prevenir un ECV en los 24 meses del estudio fue de 45. 
Las reducciones en la HbA1c, del peso y de la presión arterial sistólica (PAS) en el grupo del semaglutide pueden ser las causas de las diferencias de riesgo entre ambos grupos.
Se desconoce el mecanismo del empeoramiento de las complicaciones en la retinopatía diabética y no se puede descartar que se debiera a un efecto directo del fármaco.
Según este estudio, y al margen de las complicaciones de la retinopatía, el semaglutide tendría un perfil de seguridad parecido al resto de GLP-1.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]


Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]

La metformina reduce el riesgo de muerte por cáncer en mujeres postmenopáusicas

La metformina reduce el riesgo de muerte por cáncer en mujeres postmenopáusicas

Sobre el papel que juegan los antidiabéticos orales (ADO) en el cáncer hemos hablado en alguna ocasión. Sobre el papel protector de la metformina (MET) en pacientes ya diagnosticados de cáncer también. 
La diabetes (DM), por su parte, altera el riesgo de varios cánceres al tiempo que aumenta la mortalidad por esta causa. Como comentamos, los factores son varios, relacionados con la insulinorresistencia y con el hiperinsulinismo que incrementarían los factores de crecimiento (IGF) de algunos tumores, y otras sustancias (adipokinas, la producción de citoquinas inflamatorias  por los tejidos grasos...), la hiperglicemia, la obesidad,... En este aspecto, la MET al ser un fármaco insulinosensibilizador reduciría la gluconeogénesis en el hígado y promovería la captación de la glucosa por los tejidos periféricos reduciendo la insulinorresistencia, los niveles de insulina,  activando el AMP activado proteínquinasa (AMPK) e inhibiendo la vía de señalización de la rapamicina en los mamíferos (disminuiría, por tanto, la respuesta inflamatoria que de alguna manera influiría en la proliferación tumoral), y tiene un efecto neutro o favorable sobre el peso. Los estudios en modelos animales han mostrado como la MET actúa sobre la actividad antitumoral al inhibir la proliferación de células tumorales y la formación de colonias induciendo la detección de su ciclo y la apoptosis celular.
Por ello, existen estudios que apuntan un riesgo distinto en la aparición del cáncer si el individuo estaba en tratamiento con insulina, sulfonilureas (SU) o si lo estaba con MET. Un metaanálisis que comentamos hace algunos años de Yin M et al,  sobre estudios publicados antes del 2013 mostró un beneficio en la supervivencia relativa  (reducir el riesgo de muerte por esta causa) asociado a la utilización de la MET en pacientes con DM2 que a la vez sufrian un cáncer en comparación con otros ADO. Así, la MET en un análisis  estratificado mostró que reducía el riesgo de muerte de los cánceres de mama, próstata, páncreás, colorrectal…pero no en el cáncer de pulmón.
En la mujer es interesante conocer el papel de la MET en el riesgo de cáncer y la mortalidad en mujeres postmenopáusicas, de ahí que traigamos un nuevo análisis del macro estudio prospectivo  Women’s Health Initiative (WHI) realizado sobre 145.826 mujeres. El WHI se inició en el 1991 con el objetivo de estudiar la morbimortalidad de las mujeres postmenopáusicas entre 50 y 79 años en EEUU. La media temporal de los datos procesados se refiere a 15 años de seguimiento. 
Al inicio del estudio 8.484 (5,8%) de las mujeres tenían DM2, 1100 tomaban MET y 4106 otros tratamientos para su DM. En los 15 años de seguimiento 24.796 mujeres tuvieron DM2 y se detectaron en 16.248 un cáncer invasivo.
En este análisis se evaluó la asociación entre duración de la enfermedad y del tratamiento con MET, utilizando modelos de regresión múltiple tipo Cox estimando el riesgo mediante el hazard ratio (HR).
Según este análisis el presentar DM2 se asoció con un mayor riesgo de cáncer invasivo HR 1,13 (p  inferior a 0,001) y de cánceres específicos en diversos lugares HR 1,2–1,4. La DM2 se asoció, a su vez,  con un riesgo mayor de muerte por cáncer  (HR 1,46; p inferior a 0,001). Sin embargo, sorprendió que no hubo diferencia en la incidencia del cáncer según el tipo de tratamiento antidiabético utilizado, aunque disminuyó el riesgo de muerte por cáncer en las que utilizaban MET en comparación con el resto de medicaciones antidiabéticas y, en relación con las mujeres que no presentaban DM2, y el HR a  nivel fue de 1,08 frente a 1,45 (p  0,007) y en concreto, para el cáncer de mama de HR de 0,50 frente a  1,29 (p 0,05).
Este estudio también sugirió que el menor riesgo asociado a la MET era más evidente si se había utilizado largo tiempo, en ciertos cánceres y en subpoblaciones de mujeres. Y apuntó que existía mayor riesgo de cáncer invasivo y de muerte por cáncer si la mujer postmenopáusica además presentaba DM2
Concluyen en este nuevo análisis de la cohorte del WHI que las mujeres posmenopáusicas con DM2 tiene un 13% mayor riesgo de cáncer invasivo y un 46% mayor riesgo de muerte por cáncer que aquellas sin DM2. Aquellas con cáncer que tomaban MET el riesgo de muerte por cáncer fue el mismo que las mujeres sin DM2, que contrastaba con el riesgo de muerte de un 45% mayor en las mujeres con cáncer y DM2 que tomaban a su vez otro tipo de medicación antidiabética. 
Con todo, hay que tener en cuenta que al ser una cohorte, aún prospectiva, pueden existir sesgos de selección de las mujeres y defectos en la aleatorización de las mismas, según los grupos, que hayan influido en los resultados.

Gong Z, Aragaki AK, Chlebowski RT, Manson JE, Rohan TE, Chen C, Vitolins MZ, Tinker LF, et al. Diabetes, metformin and incidence of and death from invasive cancer in postmenopausal women: Results from the women's health initiative. Int J Cancer. 2016 Apr 15;138(8):1915-27. doi: 10.1002/ijc.29944. Epub 2015 Dec 15.

Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformin Is Associated With Survival Benefit in Cancer Patients With Concurrent Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis.Oncologist. 2013 Nov 20. [Epub ahead of print]

Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced
risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330:1304–1305

Thakkar B, Aronis KN, Vamvini MT, Shields K,  Mantzoros CS. Metformin and sulfonylureas in
relation to cancer risk in type II diabetes patients: a meta-analysis using primary data of published
studies. Metabolism 2013;62:922–934

Distinta respuesta a la utilización de sulfonilureas según la carga genética

Distinta respuesta a la utilización de sulfonilureas según la carga genética

En algunas ocasiones hemos hablado de la  “Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY)” o aquella diabetes (DM) con inicio en la infancia, de bases genética, con gran penetrancia y asociada a mutaciones de los genes relacionados con las enzimas glucokinasa (GCK) y de factores de transcripción nuclear del hepatocito factor 1α (HNF1A) y del factor 4α (HNF4A). Una DM que a pesar de iniciarse en la infancia es independiente de la insulina (aunque pueden llegar a necesitarla) y que no tienen relación con la insulinorresistencia ni con la autoinmunidad contra las células β pancreáticas. En éstas cierto grupo es sensible específicamente a la utilización de las sulfonilureas (SU), lo que nos conecta el concepto de carga genética con la función de determinados fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI)
Por otro lado, sabemos de la varibilidad en la respuesta a determinados ADNI  como la metformina (MET) y las SU, pero es probable que dentro los ADNI surgan a su vez individuos más o menos sensibles a cada una de las distintas familias de ADNI.  
Con respecto a las SU, aún hoy el 35% de los pacientes con DM2 en EEUU y el 46% en Inglaterra reciben este tratamiento.
Las SU estimulan la producción endógena de la insulina al actuar sobre el canal de ATP de potasio de la membrana plasmática de las células β pancreáticas. En monoterapia son fármacos potentes en la reducción de la HbA1c de 1,25-2,24%, si bien es cierto que se ha demostrado que el aumento de la dosis no se relaciona con un aumento de la reducción de la HbA1c, existiendo una alta heterogeneidad en la respuesta, de tal modo que pueden existir pacientes que como los MODY sean sensibles a éstas y otros no respondan a las SU. 
Existirían, por tanto, factores genéticos que predicen la respuesta a las SU en los pacientes.
En este aspecto, se han identificado genes relacionados con la farmacocinética de la función de la célula β pancreática, o sea con la eficacia a las SU que se encontrarían englobados en el concepto de polimorfismo nucleótido aislado (single-nucleotide polymorphisms -SNPs-). A su vez para estudiar la respuesta a las SU se utilizan la HbA1c y la glucosa basal en ayunas (GB), pero son mejores predictores la secreción insulínica la Homeostasis Model Assessment of beta cell function (HOMA-b). Traemos un estudio que evalúa la utilidad de utilizar la información sobre las diferentes variantes fenotípicas de  pacientes con DM2 en la predicción de la respuesta a las SU. Para ello se utilizaron los datos provenientes del estudio clínico aleatorizado (ECA)  Xiaoke Pill Trial en la rama de la glibenclamida (365 pacientes chinos) con un seguimiento de un año, con las que estudiar la seguridad y eficacia del tratamiento con las SU, identificando las variantes genéticas asociadas con la respuesta al tratamiento con SU. Se exploró la capacidad para predecir la respuesta al fármaco cuando se combinaba con la información fenotípica.
El estudio  Xiaoke Pill Trial es un ECA de no inferioridad con 800 pacientes con DM2 que comparó la eficacia y seguridad de la píldora  Xiaoke Pill (combinación de glibenclamida y medicina tradicional china) con otra rama con solo glibenclamida básicamente. Se dividieron en dos ramas, la rama Xiaoke Pill (n= 400) y la de la glibenclamida (n= 400) con glibenclamida en monoterapia y/o glibenclamida con metformina. Se seleccionaron solo los pacientes de esta última rama que llegaron a las 48 semanas de seguimiento, en total 365 pacientes (183 con glibenclamida y 182 añadida  metformina)
Se investigó la asociación de 780 SNPs con la eficacia a las SU y se identificaron cuatro genes con el metabolismo de estos fármacos (FMO2, FMO3, UGT2B15, y el  CYP51A1, p inferior a 0,05) que estuvieron asociados a cambios en la HbA1c. El índice de disposición (DI) genético estuvo significativamente asociados con los valores de la HbA1c y de la GB alcanzados. De modo que la  introducción de marcadores genéticos en modelos clínicos, señalan,  incrementaría la capacidad predictiva de alcanzar los objetivos en HbA1c y GB.
Sugieren con ello que la variabilidad interindividual a la respuesta a las SU podría explicarse por cambios interindividuales relativos en diversas vías metabólicas recogidos en genotipos específicos.

Ren Q, Xiao D, Han X, Edwards SL, Wang H, Tang Y, Zhang S, Li X2,, Zhang X, Cai X, Liu Z, Paul SK, Ji L1. Genetic and Clinical Predictive Factors of Sulfonylurea Failure in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Technol Ther. 2016 Jul 12. [Epub ahead of print]

¿Dormir en exceso o en defecto influye sobre el riesgo de padecer la diabetes?

¿Dormir en exceso o en defecto influye sobre el riesgo de padecer la diabetes?

Un tema del que no hemos hablado nunca es de la posible influencia del tiempo que dedicamos a dormir con el riesgo de padecer diabetes (DM). No cabe duda que el descanso nocturno tiene que tener alguna influencia en la insulinorresistencia, y con ello, con el riesgo de padecer DM. 
Por otro lado, los cambios en el tiempo que dedicamos a dormir (ha disminuido en 1-2 horas en los últimos 50 años) ha ido a la par con el aumento en  la prevalencia de la DM tipo 2 (DM2) en el mundo desarrollado. Existen estudios que relacionan la reducción en el tiempo que dedicamos al sueño con el desarrollo de la DM, al tiempo que existen estudios experimentales con clamp hiperinsulinemicoeuglucémico (CHIEG) que muestran una reducción de la sensibilidad de la insulina y de la función de las células beta en situaciones de deprivación onírica.
Por otro lado, existen estudios epidemiológicos que muestran una relación en U entre la duración del sueño (por autoencuesta) y la incidencia de DM o de la intolerancia a la glucosa. O sea, tanto dormir en exceso como la falta de sueño influirían en el aumento del riesgo de padecer DM. 
Sin embargo, faltaría un estudio que relacionara la duración del sueño con la sensibilidad a la insulina, y la función de las células beta-pancreáticas que fuera evaluado con el gold standard del  CHIEG.
El objetivo de este estudio es pues el de evaluar a nivel transversal la asociación del tiempo dedicado al sueño y la función beta-pancreática y la sensibilidad a la insulina en la cohorte del European group for the study of insulin resistance (EGIR-RISC) sobre 1.319 pacientes sanos de entre 30-60 años captados de 19 centros de 14 países europeos. 
El sueño y la actividad física se midió mediante un acelerómetro de eje único (Actigraph, AM7164-2.2; Computer Science and Applications) durante 8 días,  fijado con un cinturón a la espalda, tanto de día como de noche, excepto en actividades acuáticas.
La sensibilidad a la insulina y la función de las células beta pancreáticas se estimó mediante el  CHIEG y la prueba de tolerancia oral a la glucosa (SOG) mediante el índice oral de glucosa según insulinosensibilidad. El CHIEG se realizó durante 2 horas con una infusión continua de dextrosa (240 pmol/min por m2) que se ajustó cada 5-10 minutos para mantener unos niveles de glucosa plasmática dentro 0,8 mmol/l (±15%) del objetivo glucémico (4,5–5,5 mmol/l). La sensibilidad a la insulina se calculó como un ratio del valor M calculado a los 40 minutos de  CHIEG y normalizado por el valor medio plasmático de la insulina  en el mismo período.
En el análisis actual se incluyeron a 788 individuos (57% mujeres con edad de 44 ± 8) con una duración media del sueño de  7,3 ± 1,5 horas.
En varones se observó una asociación entre la duración del sueño y el ratio M/I en forma de U (p= 0,04), así como una tendencia en el índice de la sensibilidad glucosa oral a la insulina  de 0,8 (p= 0,17), o sea una reducción de las células del organismo en la utilización de glucosa y con ello un aumento del riesgo de llegar a presentar DM2. 
En mujeres, por el contrario fueron más sensibles a la insulina, pues las células beta pancreáticas  mantenían mayor funcionalidad que los hombres, fuera por exceso o defecto de sueño (más o menos 7 horas), aunque  también se observó una asociación en forma de U entre el tiempo de sueño y la función de las células beta pancreáticas (p= 0,04).
Señalan que habría una asociación entre la sensibilidad a la insulina y la función de las células beta pancreáticas y la duración del sueño, tanto por defecto como por exceso, y sería sensible al sexo. Las diferencias entre hombres y mujeres en cuanto al sueño podrían deberse a la mayor prevalencia de la apnea del sueño en aquellos y con ello una alteración de la cantidad y calidad de éste.


Rutters F1, Besson H1, Walker M1, Mari A1, Konrad T1, Nilsson PM1, Balkau B1, Dekker JM1. The Association Between Sleep Duration, Insulin Sensitivity, and β-Cell Function: The EGIR-RISC Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jun 29:jc20161045. [Epub ahead of print]

Prevalencia, diagnóstico, tratamiento y control de la hipertensiónn arterial en España. Resultados del estudio Di@bet.es

Prevalencia, diagnóstico, tratamiento y control de la hipertensiónn arterial en España. Resultados del estudio Di@bet.es

Los estudios transversales sobre la prevalencia de algún factor de riesgo cardiovascular (FRCV) son siempre bien recibidos pues nos informan de la situación epidemiológica en la que nos encontramos y si la actuación del sistema sanitario (nuestra actuación) rinde efecto. La prevalencia de la hipertensión arterial (HTA) al parecer permanece invariable desde hace muchos años en España, aunque según parece su control tiende a mejorar.
Del  estudio Di@bet.es ya hablamos hace cuatro años, un estudio que surgió del acuerdo entre la Sociedad Española de Diabetes (SED), la Federación Española de Diabetes  (FED) y el Ministerio de Sanidad y Consumo (MSC) dentro de la Estrategia Nacional sobre la Diabetes (2006), para realizar un gran estudio de prevalencia de la diabetes (DM) y sus factores de riesgo asociados, representativo de la sociedad española. A partir de éste, se proponen en base a una encuesta nacional y transversal de base poblacional, conocer la prevalencia actual de los FRCV, y en concreto la prevalencia, diagnóstico, grado de tratamiento y control de la HTA en España en el período entre 2009-10.
Para ello se seleccionó a la población en base a un diseño aleatorizado por conglomerados sobre la base de datos del Registro Nacional del Sistema Público de Salud Español. Así se seleccionaron 100 centros de salud y dentro de estos 100 individuos de más de 18 años. De los 10.000 inicialmente seleccionados el 55,8% participó en la encuesta, el reconocimiento y las analíticas, siendo al final 5.048 personas entre 18-93 años (41,6% varones) las incluidas en el estudio. En la analítica se incluyó una prueba de tolerancia oral a la glucosa (SOG). La presión arterial (PA) se tomó mediante un monitor validado con tres medidas, identificando como personas con HTA aquellas que tomaban medicación antihipertensiva y/o su PA era ≥ 140/90 mmHg (población general) o ≥ 130/80 mmHg en pacientes con DM, enfermedad renal crónica (ERC) o antecedente de enfermedad cardiovascular.
Según esta estimación poblacional el 42,6% de la población española mayor de 18 años tendría HTA, más frecuente en los hombres (49,9%) que en las mujeres (37,1%). Como es habitual la prevalencia de HTA fue superior en los pacientes con  prediabetes (67,9%) y en los pacientes con DM (79,4%).
En cuanto a la HTA no conocida, el 37,4% de los pacientes con HTA estarían sin diagnosticar, más en los hombres (43,3%) que en las mujeres (31,5%):
Por otro lado, solo estarían medicados el 88,3% de los pacientes con HTA conocida y solo el 30% de estos su PA se encontraría en márgenes de buen control, más en las mujeres (24,9%) que en los hombres (16%).
Concluyen que la prevalencia de la HTA en España es alta, habiendo un porcentaje grande de personas con HTA sin diagnóstico (37,4%). La HTA sería más frecuente en los pacientes con DM y con prediabetes y el grado de control hasta el momento no sería aceptable 



Menéndez E, Delgado E, Fernández-Vega F, Prieto MA, Bordiú E, Calle A, Carmena R, Castaño L, Catalá M, Franch J, Gaztambide S, Girbés J, Goday A, Gomis R, López-Alba A, Martínez-Larrad MT, Mora-Peces I, Ortega E, Rojo-Martínez G, Serrano-Ríos M, Urrutia I, Valdés S, Vázquez JA, Vendrell J, Soriguer F. Prevalence, Diagnosis, Treatment, and Control of Hypertension in Spain. Results of the Di@bet.es Study. [Article in English, Spanish]Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2016 Jun;69(6):572-8. doi: 10.1016/j.rec.2015.11.034. Epub 2016 Mar 12.

No existen evidencias de que el cribado de la enfermedad coronaria asintomática sea útil en el paciente con diabetes

No existen evidencias de que el cribado de la enfermedad coronaria asintomática sea útil en el paciente con diabetes

Un tema que aún colea es el de la arteriosclerosis subclínica y con ello de la pertinencia del cribado, en concreto de la enfermedad coronaria (EC) asintomática, en paciente de alto riesgo cardiovascular (RCV) como lo son los pacientes con diabetes (DM). Una enfermedad que se descubre habitualmente cuando se produce un desenlace agudo en forma de infarto agudo de miocardio (IAM). Su conocimiento previo evitaría estas consecuencias, habida cuenta que el pronóstico de la  EC es peor en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2). ¿Pero es esto cierto? ¿Cambiaría nuestra actitud ya de por sí distinta en la atención del RCV del paciente con DM?
La verdad es que el estudio Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) evaluó el RCV de 1123 pacientes con DM asintomáticos y las tasas de eventos cardíovasculares (ECV) durante 5 años de seguimiento.  Según éste entre el 53-75% de los pacientes con DM2 presentaban un RCV intermedio o alto utilizando cuatro ecuaciones de RCV, y en estos la prevalencia de isquemia estimada según la prueba de stress con adenosina  (n=561) frente al no cribado (n=562)  en esos individuos fue de entre el 21-24% y parecida a los individuos de bajo riesgo (19-23%). 
A este estudio se han añadido recientemente nuevos estudios más pequeños lo que ha instado a realizar una revisión sistemática con metaanálisis sobre esta cuestión. Para ello se buscó en la base de datos médica de  PubMed ensayos clínicos aleatorizados (ECA) hasta enero del 2016 que estudiaran el cribado sistemático de la EC en pacientes con DM frente a la no realización de cribado. Los métodos de cribado variaron entre ECG de esfuerzo, ECO o test nucleares de estrés, o la tomoangiografía computarizada coronaria.
Se incluyeron a 5 ECA o 3.314 pacientes y en estos la estrategia de cribado de EC asintomática no tuvo un impacto detectable en los resultados, siendo el odds ratios (OR) de 1,00 (IC 95% 0,67–1,50) para la mortalidad por cualquier causa (MCC), un OR  de 0,72 (IC 95% 0,33–1,57] en muerte cardiovascular (MCV), un OR de 0,71 (IC 95% 0,40–1,27) en IAM no fatal y un OR de 0,60 (IC 95% 0,23–1,52) en un objetivo compuesto de MCV y IAM no fatal.
No se encontraron evidencias entre los efectos de cribado y la utilización de estatinas OR  1,19 (IC 95% 0,94–1,51), aspirina OR 1,02 (IC 95% 0,83–1,25) o IECAs o ARA2 OR 0,97 (IC 95% 0,79–1,19).
Concluyen que no existen evidencias que apunten sobre la mejoría del riesgo de MCC, MCV o IAM o de un objetivo mixto CV de implementar estrategias de cribado de EC asintomática. A su vez la proporción de pacientes que se someten a la revascularización miocárdica a consecuencia del cribado es baja.

Bauters C, Lemesle G.  Screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMC Cardiovasc Disord. 2016 May 10;16:90. doi: 10.1186/s12872-016-0256-9.

Bansal S1, Wackers FJ, Inzucchi SE, Chyun DA, Davey JA, Staib LH, Young LH; DIAD Study Investigators. Five-year outcomes in high-risk participants in the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) study: a post hoc analysis. Diabetes Care. 2011 Jan;34(1):204-9. doi: 10.2337/dc10-1194. Epub 2010 Oct 7.

La prevalencia de la enfermedad renal crónica en la población con diabetes se mantiene en el tiempo en EEUU

La prevalencia de la enfermedad renal crónica en la población con diabetes se mantiene en el tiempo en EEUU

La enfermedad renal crónica (ERC) es una complicación frecuente del paciente con diabetes (DM), y está íntimamente relacionada con el control que se hace de la enfermedad y de sus factores de riesgo cardiovascular (FRCV). Se ha estimado que el 27,9% de los individuos con diabetes tipo 2  (DM2) en nuestro país tendrían algún grado de ERC y que entre el 27-43% de los DM2 de nuestro entorno tendrían microalbuminuria. Esta situación haría a estos pacientes con DM vulnerables a presentar  insuficiencia renal crónica (IRC). Por otro lado, entre el 30-40% de todos los casos de enfermedad renal terminal (ERT) en EEUU tienen como antecedente a la DM.
Sabemos, por otro lado, que la DM2 junto con la ERC aumenta el riesgo cardiovascular (RCV), o sea, la  morbimortalidad cardiovascular. Tanto  la microalbuminuria como el filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a 60 ml/min/1,73 m2 son considerados como un FRCV y de lesión subclínica de los órganos diana, que incluso se ha llegado a considerar a  la ERC como un equivalente coronario por las Guías Europeas.
Comentamos un estudio a partir de encuestas temporales ( 2007–2008, 2009–2010, y 2011–2012) del US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) americano que estima la tendencia temporal de la prevalencia y de los tratamientos aplicados a la ERC y la asociación de la ERC con los diferentes factores potenciales de progresión en la DM2 en diferentes grupos demográficos.  Es un análisis transversal sobre los pacientes con DM2 durante los años 2007-12. El grado de gravedad de la ERC se determinó utilizando la clasificación de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) del 2012 y utilizando la ecuación del Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), de tal modo que estadios del 1-3 se encontrarían entre leve y moderado  y entre 3b a 5 entre moderado a fallo renal.  Se aplicó un modelo estadístico de regresión logística para evaluar la asociación entre la ERC y los factores potenciales de progresión.
Según las recomendaciones de la  KDOQI se recomienda evitar la glibenclamida (glyburide) en el tratamiento cuando se encuentra en estadio del 3 al 5, y utilizar otros antidiabéticos no insulinicos (ADNI) ajustando las dosis teniendo especial cuidado con la metformina (MET). En cuanto a los factores asociados a la progresión de la ERC en pacientes con DM2, según ésta, se encontrarían la edad, la raza africana, hispana, y el sexo masculino. Y otros factores clínicos como la DM2, la hipertensión arterial (HTA), la dislipemia, la enfermedad cardiovascular (ECV), la obesidad y el tabaquismo. 
En este estudio la prevalencia de ERC en los 2006 pacientes con DM2 estudiados fue del 38,3% entre el 2007-2012, en los que el 77,5% estaban en el estadio de ERC entre leve y moderada.
Entre el 2007-08 la prevalencia fue del 40,2%, del 36,9% entre el 2009-10 y del 37,6% entre el 2011-12. Según la edad la prevalencia de la ERC en los pacientes con DM2 fue del 58,7% a partir de los 65 años de edad, y del 25,7% por debajo de esta edad. Más entre los individuos de origen africano o hispano (43,5%) y menos en los blancos no hispanos (38,7%)
En cuanto al tratamiento, la  medicación antidiabética y antihipertensiva se ajustó razonablemente a las recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica (GPC). En cuanto a los factores asociados a la progresión de la ERC destacaban la edad, la HbA1c, y la presión arterial sistólica (PAS). La presencia de HTA como antecedente se asoció  a la ERC pero no a su gravedad.
Concluyen que la ERC es una complicación muy prevalente en la población con DM2 y que se mantiene con el tiempo (2007-12), lo que obliga a reforzar los esfuerzos sanitarios en este sentido. 

Wu B, Bell K, Stanford A, Kern DM, Tunceli O, Vupputuri S, Kalsekar I, Willey V. Understanding CKD among patients with T2DM: prevalence, temporal trends, and treatment patterns-NHANES 2007-2012. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016 Apr 11;4(1):e000154. doi: 10.1136/bmjdrc-2015-000154. eCollection 2016.

Los análogos de los GLP-1 aumentan el riesgo de enfermedad de las vías biliares y de la vesícula biliar

Los  análogos de los GLP-1 aumentan el riesgo de enfermedad de las vías biliares y de la vesícula biliar

No hace mucho hablamos de los resultados del estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of  cardiovascular Outcome Results) y al margen de sus resultados nos sorprendió que hubiera más enfermedades relacionadas con las vías biliares y de la vesícula biliar  en el grupo del liraglutide que en el del placebo (61 de 2481 frente a 12 de 1242), incluidos problemas graves  relacionados con ésta. El número de colecistectomias debidas a colelitiasis o colecistitis fueron 40 de 2481 para el liraglutide y  6 de 1242 para el placebo. Lo que nos hizo preguntarnos si este efecto secundario era común de los derivados incretínicos, de las dos familias, sean inhibidores de los dipeptidil peptidasa–4 (inh DPP-4) y de los análogos del glucagon-like peptide 1(GLP-1), o de alguno de ellas en particular, o era un efecto exclusivo de esta molécula, el liraglutide.
Se sabe que in vitro los GLP-1 aumentan la proliferación y la actividad de los colangiocitos, lo que incrementó en su día la preocupación sobre el posible incremento del riesgo de presentar enfermedades relacionadas con las vías biliares, la litiasis biliar, sean colecistitis o colangitis o incluso cáncer del conducto biliar. Según la base de datos de la  OMS la utilización de los derivados incretínicos se les ha relacionado con 1069 casos de enfermedad de las vías biliares o litiasis biliar y 79 casos de neoplasia malignas  de las vías biliares o de la vesícula biliar  en todo el mundo desde el 2007, que teniendo en cuenta la generalización de estos tratamientos no parece un dato preocupante. Sin embargo, dado que es un tema poco estudiado y no existen estudios observacionales específicos al respecto, este estudio de base poblacional que comentamos tiene, creemos, su interés. Intenta determinar si la utilización de estos fármacos están asociados con un aumento del riesgo de enfermedad de las vías biliares y de la vesícula biliar en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
Se realizó este estudio de base poblacional relacionando  los datos de la “United Kingdom (UK) Clinical Practice Research Datalink (CPRD)” que recoge la información de 13 millones de pacientes (8% de UK) con la base de datos hospitalaria  “Hospital Episodes Statistics (HES)” que incluye la información de los pacientes ingresados diariamente en los hospitales en base la codificación mediante la  ICD-10.
Según esta cohorte se identificaron a 71.369 pacientes mayores de 18 años que iniciaron un tratamiento con antidiabéticos no insulínicos (ADNI) entre enero del 2007 y marzo del 2014. Para un seguimiento medio de 3,2 años se estudiaron a 227.994 personas por año. Se comparó la utilización reciente de derivados incretínicos solos o en combinación con otros tratamientos ADNI (al menos dos fármacos). Se calcularon según un modelo estadístico proporcional tiempodependiente  Cox los hazard ratios (Hr) de este tipo de complicaciones de unos fármacos frente a otros.
Entre estos hubo 853 pacientes con ingresos por urgencias con problemas relacionados con la vesícula biliar  en el tiempo estudiado, o una tasa de incidencia de 3,7 casos por 1000 personas/año (IC 95% 3,5-4,0). Entre estos hubo colelitiasis (563), colecistitis (368), colangitis (5) y otras enfermedades relacionadas con las vías biliares (151). Según este análisis los inh DPP-4 no estarían asociados a un riesgo aumentado de presentar problemas de las vías biliares ni de la vesícula biliar en comparación con otros ADNI (3,6 frente a 3,3 por 1000 personas y año; HR, 0,99; IC 95% 0,75-1,32). Por el contrario los análogos de los GLP-1 aumentarían el riesgo de enfermedades de los conductos biliares y de la vesícula biliar  (6,1 frente a 3,3 por 1000 personas y año; HR, 1,79; IC 95% 1,21-2,67). En un análisis secundario se vio que los análogos de los GLP-1 estarían también asociados a un riesgo aumentado de colecistectomía (HR, 2,08; IC 95%, 1,08-4,02). La duración de la DM2 no influyó en la asociación. 
Concluyen en la línea de los resultados del  LEADER que la utilización de los análogos de los GLP-1 aumentan el riesgo (79%) de enfermedades relacionadas con las vías biliares y de vesícula biliar en los 180 primeros días de utilización. La explicación de este hecho no está clara y se la ha relacionado con el aumento de la saturación de colesterol en la bilis al perder peso  o al aumento de la actividad de los colangiocitos.

Faillie JL1, Yu OH2, Yin H3, Hillaire-Buys D4, Barkun A5, Azoulay L6.  Association of Bile Duct and Gallbladder Diseases With the Use of Incretin-Based Drugs in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. JAMA Intern Med. 2016 Aug 1. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.1531. [Epub ahead of print]

Entornos vecinales más transitables se asocian con menos obesidad y diabetes

Entornos vecinales más transitables se asocian con menos obesidad y diabetes

La encuesta del  National Health and Nutrition  National  Examination Survey (NHANES) estimó que el 69% de los adultos de EEUU tenían sobrepeso u obesidad en los años 2011-12, entre los cuales el 35% cumplirían los criterios de obesidad. Una situación que ha ido empeorando desde los años 70 en alrededor de un 15%. De la misma forma, la diabetes (DM) ha pasado del 4% en el 1990 al 8,3% en el 2012 en dicho país. Esta tendencia no ha sido distinta en el resto de países occidentales.
Los esfuerzos de los planificadores sanitarios por diseñar ciudades saludables que permitan controlar esta tendencia mediante fomentar el ejercicio físico y reducir el sedentarismo no han sido suficientemente evaluados. Y es que en la actualidad las distancias entre el lugar de trabajo y el lugar de residencia se han ido alargado de tal modo que se ha hecho cada vez más indispensable la utilización de los vehículos a motor en detrimento del caminar o la utilización de la bicicleta.
No existen estudios prospectivos que estudien la relación entre vivir en entornos más transitables o  capaces de fomentar el ejercicio físico y la obesidad y la DM. 
El objetivo primario de este estudio es el de examinar si vivir en entornos urbanos más transitables, más peatonales, frente a entornos con menor capacidad,  se asocia con menores tasas de sobrepeso, obesidad o DM y si estos patrones se relacionan con opciones de transporte dentro de dicho entorno.
Se trata de un análisis temporal entre 2001-2012 utilizando el anuario provincial de cuidados de la salud (n= alrededor de 3 millones de personas por año) y la encuesta bienal del  Canadian Community Health Survey (n= alrededor de 5.500 individuos por ciclo) sobre adultos entre 30-64 años que vivían en ciudades del sureste de Ontario (Canadá). El instrumento para medir la peatonalidad del entorno que se utilizó fue un índice validado, estandarizado en una puntuación entre 0 y 100, en donde más puntuación se relacionaba con mayor peatonalidad y menos puntuación con menor. Los entornos urbanos se distribuyeron por quintiles desde el de menor peatonalidad (quintil 1º) al de mayor puntuación (quintil 5º). Se calculó la prevalencia anual de sobrepeso y obesidad y la incidencia de DM, ajustado por edad, sexo, ingresos económicos por área y raza.

Entre los 8.777 entornos vecinales que se introdujeron en el estudio, el índice de peatonalidad media fue de 16,8 yendo desde el 10,1 en el quintil 1º a 35,2 en el quintil 5º. Las características residenciales fueron parecidas entre todos los entornos vecinales, sin embargo, las tasas de pobreza fueron más altas en áreas de alta frente a baja peatonalización.
En el 2001 la prevalencia ajustada de sobrepeso y obesidad fue más baja en el 5º quintil en comparación con el 1º quintil (43,3 frente a 53,5%; P inferior a  0,001). Entre el 2001 y el 2012 la prevalencia se incrementó en entornos vecinales menos peatonales, cambio absoluto del  5,4% (IC 95% 2,1-8,8%) en el quintil 1º , del 6,7% (IC 95% 2,3-11,1%) en el quintil 2º, y del 9,2% ( IC 95% 6,2-12,1%) en el quintil 3º. Si bien es cierto que la prevalencia de sobrepeso y obesidad no cambió significativamente en áreas de alta peatonalización 2,8% (IC 95% −1,4 a  7,0%) en el quintil 4º   y del 2,1% (IC 95% −1,4 a 5,5%] en el quintil 5º.
En el 2001 la incidencia ajustada de DM fue más baja en el quintil 5º que en otros quintiles y se redujo hasta el 2012 del 7,7 al 6,2 por 1000 personas en el quintil 5º, el cambio absoluto fue de  −1,5 (IC 95% −2,6 a −0,4) y del 87 al 7,6 en el quintil 4º, con un cambio absoluto de −1,1 (IC 95% −2,2 a  −0,05). Por otro lado, la incidencia de DM no cambió significativamente en áreas con menos peatonalidad, así el cambio fue del -0,65 en el quintil 1º (IC 95% −1,65 a 0,39), de -0,5 en el quintil 2º (IC 95%  −1,5 a 0,5) y de −0,9 en el quintil 3º  (IC 95%  −1,9 a 0,02).
Las tasas de paseo caminando o en bicicleta y la utilización del transporte público fueron más altas, al tiempo que la utilización del coche más bajas, en el quintil 5º frente al quintil 1º en cada momento, aunque las frecuencias de pasear a pie o en bicicleta se incrementaran levemente desde el 2001 al 2011 en las áreas de alta peatonalidad.
La actividad física al aire libre, la dieta y el hábito tabáquico no variaron con la capacidad de caminar (P superior a  0,05 para el quintil 1º frente al quintil 5º para cada resultado) y fueron estables en el tiempo.
Concluyen que en Ontario (Canadá) una alta peatonalización o posibilidad de paseo en los barrios se asoció con una disminución de la prevalencia del sobrepeso y de la obesidad y de la incidencia de DM entre el 2001 y el 2012.
Sin embargo, estas conclusiones están expuestas a los defectos de ser datos ecológicos y de que las evidencias encontradas de que entornos más transitables se asocien con un aumento de la actividad física son limitadas. Por ello, se precisan más estudios sobre el particular.

Creatore MI, Glazier RH, Moineddin R, Fazli GS, Johns A, Gozdyra P, Matheson FI Kaufman-Shriqui V, Rosella LC, Manuel DG, Booth GL. Association of NeighborhoodWalkability With Change in Overweight, Obesity, and Diabetes. JAMA. 2016 May24-31;315(20):2211-20. doi: 10.1001/jama.2016.5898.