El estudio ACHIEVE-3 tuvo como objetivo comparar la eficacia y la seguridad de orforglipron, un agonista parcial del receptor GLP-1 no peptídico (pequeña molécula), con características farmacocinéticas favorables para administración oral una vez al día sin restricciones dietéticas, con SEMA oral en personas con DM2 insuficientemente controlada con metformina.
Hasta ahora no existían ensayos controlados aleatorizados publicados que comparasen directamente arGLP-1 orales entre sí.
Se trata de un ensayo fase 3, aleatorizado, abierto, con control activo, multicéntrico y multinacional, que incluye adultos con DM2 insuficientemente controlada con metformina (≥1500 mg/día), HbA1c entre 7,0% y 10,5% e índice de masa corporal >25 kg/m2. Se seleccionaron 2.604 participantes, de los cuales 1.698 fueron asignados aleatoriamente (1:1:1:1) a recibir orforglipron (12 mg o 36 mg) o SEMA (7 mg o 14 mg). El objetivo primario del estudio fue evaluar la no inferioridad de orforglipron 36 mg frente a SEMA 14 mg y de orforglipron 12 mg frente a SEMA 7 mg en el cambio medio de HbA1c desde el inicio hasta la semana 52. Tras demostrarse la no inferioridad, se preespecificó un análisis jerárquico de superioridad. (Sigue leyendo...)
En la Tabla 1 se presentan los cambios en HbA1c y los eventos adversos.
En la Tabla 2 y 3, se muestran valores donde orforglipron alcanza mejores objetivos glucémicos y de peso. Destacar que un mayor porcentaje de pacientes logra HbA1c <7% y ≤6,5%, así como reducciones de peso más significativas, incluyendo pérdida ≥10%, lo cual puede tener implicaciones clínicas importantes.
En conjunto, podemos concluir que orforglipron no solo cumple con el criterio de no inferioridad, sino que demuestra superioridad frente a SEMA en control glucémico y pérdida de peso. No obstante, en mi análisis también considero importante su perfil de seguridad, ya que presenta mayor incidencia de eventos gastrointestinales y aumento de la frecuencia cardíaca.
Estos resultados sugieren que orforglipron podría representar un avance importante en el tratamiento oral de la DM2 para el control de glucemia y peso corporal, especialmente para pacientes que prefieren evitar inyecciones y restricciones estrictas de administración.
En este mes de abril, la FDA ha autorizado, a raíz de los estudios ATTAIN, Foundayo (orforglipron) para ayudar a adultos con obesidad, o adultos con sobrepeso y problemas médicos relacionados con este, para reducir el exceso de peso corporal y mantener dicha reducción a largo plazo, junto con una dieta baja en calorías y más actividad física. La dosis inicial recomendada es de 0,8 mg una vez al día; tras al menos 30 días, debe aumentarse a 2,5 mg una vez al día y, después de al menos otros 30 días, a 5,5 mg una vez al día. Posteriormente, la dosis puede incrementarse a 9 mg, 14,5 mg o 17,2 mg una vez al día, dejando al menos 30 días en cada nivel, en función de la respuesta clínica y la tolerabilidad; estas dosis no son las utilizadas en el estudio ACHIEVE 3, por ello hay que interpretar los resultados con cautela.
A priori, ACHIEVE 3 parece una comparación directa entre orforglipron y SEMA, pero en realidad no estamos comparando exactamente lo mismo en términos de optimización de dosis.
En el ensayo, orforglipron se evalúa en dosis “nominales” propias de fase de desarrollo de las moléculas, mientras que SEMA se utiliza en dosis ya comercializadas, es decir, ajustadas tras años de evidencia clínica y optimización farmacocinética. Esto, en mi opinión, introduce una asimetría importante.
Yo no diría que el estudio pierda validez —los resultados son sólidos desde el punto de vista metodológico—, pero sí creo que limita la interpretación directa. En otras palabras, los datos reflejan lo que ocurre con determinadas exposiciones de orforglipron frente a una dosis ya optimizada de SEMA, pero no necesariamente una comparación “justa” entre ambas moléculas en su versión clínica.
Personalmente, interpreto ACHIEVE-3 más como una prueba del potencial terapéutico de orforglipron que como un estudio definitivo de superioridad o no inferioridad frente a SEMA. Para trasladar estos resultados a la práctica real, creo que es imprescindible apoyarse en modelos de exposición-respuesta y en los datos ya ajustados a las dosis comerciales finales.
En resumen, me quedo con que orforglipron apunta maneras dentro de los agonistas GLP-1 orales, pero todavía necesitamos integrar mejor la equivalencia de exposición antes de sacar conclusiones comparativas firmes.
Cuídense y cuiden a los que quieren
Rosenstock J, Yabe D, Cox D, Li J, Denning M, Wu WS, Liu R, Zhao Y; ACHIEVE-3 Investigators. Efficacy and safety of once-daily oral orforglipron compared with oral semaglutide in adults with type 2 diabetes (ACHIEVE-3): a multinational, multicentre, non-inferiority, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2026;407(10534):1147-1160. doi: 10.1016/S0140-6736(26)00202-3.
1 comentario:
Recientemente , tras la redacción de este post en el Blog , se ha publicado un estudio de bioequivalencia entre comprimidos y cápsulas de Orforglipron administrados por vía oral en participantes con obesidad o sobrepeso que, por lo demás, gozaban de buena salud.
Ma X, et al. Pharmacokinetic Bioequivalence of Orforglipron Tablets and Capsules in Healthy Participants With Obesity or Overweight. Diabetes Obes Metab. 2026 Apr 17. doi: 10.1111/dom.70783. Epub ahead of print.
https://dom-pubs.pericles-prod.literatumonline.com/doi/10.1111/dom.70783
Estudio de fase 1, multicéntrico, abierto, de dosis múltiples y con escalada de dosis se realizó en 429 adultos sanos. Los participantes recibieron cada dosis de cápsulas y comprimidos de Orforglipron una vez al día durante 7 días en ayunas, en dosis de cápsulas de 1, 3, 6, 12, 24 o 36 mg y dosis correspondientes de comprimidos de 0,8, 2,5, 5,5, 9, 14,5 y 17,2 mg. El criterio de valoración principal fue el área bajo la curva de concentración-tiempo en estado estacionario de 0 a 24 h (AUC0-24,ss) y la concentración máxima observada del fármaco en estado estacionario (Cmax,ss). Se aplicó un enfoque de escalamiento mixto preespecificado para evaluar la bioequivalencia. También se evaluaron la seguridad y la tolerabilidad de los comprimidos y las cápsulas.
Se demostró bioequivalencia entre las cápsulas y los comprimidos con dosis ajustada en las seis dosis evaluadas. El intervalo de confianza del 90 % de las razones de las medias geométricas de mínimos cuadrados del AUC0–24,ss y la Cmax,ss entre cada dosis de cápsula y la dosis correspondiente de comprimido cumplió con los criterios predefinidos de bioequivalencia (ver nota). Los perfiles de seguridad fueron similares entre los comprimidos y las cápsulas, sin diferencias ni tendencias aparentes en la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento según su presentación o con el aumento de la dosis.
Esto llevó a que en ficha técnica en EEUU de Foundayo , relacionan las dosis de comprimidos con los resultados de los estudios NCT05869903 (ATTAIN 1-obesos o sobrepeso sin Dm2) y NCT05872620 (ATTAIN 2- obesos o sobrepeso con Dm2) que se realizaron con cápsulas.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/220934Orig1s000lbl.pdf.
Nota:
AUC (Área Bajo la Curva) representa la cantidad total de fármaco absorbido.
Cmax es la concentración máxima plasmática alcanzada. Las agencias regulatorias como la European Medicines Agency (EMA) y la U.S. Food and Drug Administration (FDA) establecen que el intervalo de confianza del 90% para la razón entre: AUC del test/referencia y Cmax del test/referencia debe estar dentro del rango: 80%≤ test / Referencia ≤125%
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