El estudio ACHIEVE-3 tuvo como objetivo comparar la eficacia y la seguridad de orforglipron, un agonista parcial del receptor GLP-1 no peptídico (pequeña molécula), con características farmacocinéticas favorables para administración oral una vez al día sin restricciones dietéticas, con SEMA oral en personas con DM2 insuficientemente controlada con metformina.
Hasta ahora no existían ensayos controlados aleatorizados publicados que comparasen directamente arGLP-1 orales entre sí.
Se trata de un ensayo fase 3, aleatorizado, abierto, con control activo, multicéntrico y multinacional, que incluye adultos con DM2 insuficientemente controlada con metformina (≥1500 mg/día), HbA1c entre 7,0% y 10,5% e índice de masa corporal >25 kg/m2. Se seleccionaron 2604 participantes, de los cuales 1698 fueron asignados aleatoriamente (1:1:1:1) a recibir orforglipron (12 mg o 36 mg) o SEMA (7 mg o 14 mg). El objetivo primario del estudio fue evaluar la no inferioridad de orforglipron 36 mg frente a SEMA 14 mg y de orforglipron 12 mg frente a SEMA 7 mg en el cambio medio de HbA1c desde el inicio hasta la semana 52 Tras demostrarse la no inferioridad, se preespecificó un análisis jerárquico de superioridad. (Sigue leyendo...)
En la Tabla 1 se presentan los cambios en HbA1c y los eventos adversos.
En la Tabla 2 y 3, se muestran valores donde orforglipron alcanza mejores objetivos glucémicos y de peso. Destacar que un mayor porcentaje de pacientes logra HbA1c <7% y ≤6,5%, así como reducciones de peso más significativas, incluyendo pérdida ≥10%, lo cual puede tener implicaciones clínicas importantes.
En conjunto, podemos concluir que orforglipron no solo cumple con el criterio de no inferioridad, sino que demuestra superioridad frente a SEMA en control glucémico y pérdida de peso. No obstante, en mi análisis también considero importante su perfil de seguridad, ya que presenta mayor incidencia de eventos gastrointestinales y aumento de la frecuencia cardíaca.
Estos resultados sugieren que orforglipron podría representar un avance importante en el tratamiento oral de la DM2 para el control de glucemia y peso corporal, especialmente para pacientes que prefieren evitar inyecciones y restricciones estrictas de administración.
En este mes de abril, la FDA ha autorizado, a raíz de los estudios ATTAIN, Fundayo (orforglipron) para ayudar a adultos con obesidad, o adultos con sobrepeso y problemas médicos relacionados con este, para reducir el exceso de peso corporal y mantener dicha reducción a largo plazo, junto con una dieta baja en calorías y más actividad física. La dosis inicial recomendada es de 0,8 mg una vez al día; tras al menos 30 días, debe aumentarse a 2,5 mg una vez al día y, después de al menos otros 30 días, a 5,5 mg una vez al día. Posteriormente, la dosis puede incrementarse a 9 mg, 14,5 mg o 17,2 mg una vez al día, dejando al menos 30 días en cada nivel, en función de la respuesta clínica y la tolerabilidad; estas dosis no son las utilizadas en el estudio ACHIEVE 3, por ello hay que interpretar los resultados con cautela.
A priori, ACHIEVE 3 parece una comparación directa entre orforglipron y SEMA, pero en realidad no estamos comparando exactamente lo mismo en términos de optimización de dosis.
En el ensayo, orforglipron se evalúa en dosis “nominales” propias de fase de desarrollo de las moléculas, mientras que SEMA se utiliza en dosis ya comercializadas, es decir, ajustadas tras años de evidencia clínica y optimización farmacocinética. Esto, en mi opinión, introduce una asimetría importante.
Yo no diría que el estudio pierda validez —los resultados son sólidos desde el punto de vista metodológico—, pero sí creo que limita la interpretación directa. En otras palabras, los datos reflejan lo que ocurre con determinadas exposiciones de orforglipron frente a una dosis ya optimizada de SEMA, pero no necesariamente una comparación “justa” entre ambas moléculas en su versión clínica.
Personalmente, interpreto ACHIEVE-3 más como una prueba del potencial terapéutico de orforglipron que como un estudio definitivo de superioridad o no inferioridad frente a SEMA. Para trasladar estos resultados a la práctica real, creo que es imprescindible apoyarse en modelos de exposición-respuesta y en los datos ya ajustados a las dosis comerciales finales.
En resumen, me quedo con que orforglipron apunta maneras dentro de los agonistas GLP-1 orales, pero todavía necesitamos integrar mejor la equivalencia de exposición antes de sacar conclusiones comparativas firmes.
Cuídense y cuiden a los que quieren
Rosenstock J, Yabe D, Cox D, Li J, Denning M, Wu WS, Liu R, Zhao Y; ACHIEVE-3 Investigators. Efficacy and safety of once-daily oral orforglipron compared with oral semaglutide in adults with type 2 diabetes (ACHIEVE-3): a multinational, multicentre, non-inferiority, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2026;407(10534):1147-1160. doi: 10.1016/S0140-6736(26)00202-3.
No hay comentarios:
Publicar un comentario