La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica, conocida por sus siglas en inglés como Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease (MASLD), es un tema que ha ganado mucha relevancia recientemente. Se nos recuerda su importancia y la necesidad de un enfoque adecuado para su manejo. Paralelamente, están surgiendo publicaciones que destacan los beneficios que ciertos fármacos pueden ofrecer en el tratamiento de esta enfermedad.
Hoy nos enfocamos en una publicación que analiza la eficacia y seguridad de la tirzepatida (TZP), un agonista dual de incretinas que actúa sobre los receptores del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) y del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), en pacientes con MASLD y fibrosis hepática de moderada a grave. (Sigue leyendo...)
Para evaluar la eficacia de la TZP, se realizó un ensayo de fase 2, multicéntrico, doble ciego y aleatorizado, con 190 participantes con MASLD confirmado por biopsia y fibrosis en estadio moderado o grave. Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir TZP subcutánea una vez a la semana (5 mg, 10 mg o 15 mg) o placebo durante 52 semanas. Las características demográficas y clínicas al inicio del ensayo fueron similares en todos los grupos, salvo por los niveles medios de GGT, que fueron mayores en el grupo placebo que en los grupos de TZP. La mayoría de los participantes eran blancos (86%), el 12% eran asiáticos y el 36% hispanos. La edad media fue de 54,4 años, el índice de masa corporal (IMC) medio fue de 36,1; el 57% eran mujeres; el 58% tenía diabetes mellitus tipo 2 (DM2); y el 57% tenía fibrosis en estadio F3.
El objetivo primario fue la resolución del MASLD sin empeoramiento de la fibrosis a las 52 semanas, mientras que el objetivo secundario fue la mejoría de al menos un estadio de fibrosis sin empeoramiento del MASLD.
Entre el 24 de enero de 2020 y el 10 de enero de 2023, un total de 190 participantes fueron aleatorizados. De estos, 165 (87%) completaron el ensayo, 161 (85%) completaron el régimen del ensayo y 157 (83%) tenían resultados de biopsia hepática evaluables al final del tratamiento. El porcentaje de participantes que recibieron la dosis asignada aleatoriamente y completaron la escalada de dosis fue del 96%, 96% y 85% en los grupos de 5 mg, 10 mg y 15 mg de TZP, respectivamente. La dosis se redujo en 0, 9 (20%) y 3 (7%) de estos participantes.
En cuanto a los resultados, el porcentaje de participantes que cumplieron con los criterios de resolución del MASLD sin empeoramiento de la fibrosis (objetivo primario) fue significativamente mayor en los tres grupos de TZP comparado con el grupo placebo (10%), alcanzando un 44% en el grupo de TZP de 5 mg (diferencia frente a placebo, 34 puntos porcentuales; IC del 95%, 17 a 50), 56% en el grupo de 10 mg (diferencia, 46 puntos porcentuales; IC del 95%, 29 a 62) y 62% en el grupo de 15 mg (diferencia, 53 puntos porcentuales; IC del 95%, 36 a 69) (P<0,001 para todas las comparaciones).
El porcentaje de participantes que mostraron una mejora en al menos un estadio de fibrosis sin empeoramiento del MASLD (objetivo secundario) fue del 30% en el grupo placebo, 55% en el grupo de 5 mg de TZP (diferencia frente a placebo, 25 puntos porcentuales; IC del 95%, 5 a 46), 51% en el grupo de 10 mg de TZP (diferencia 22 puntos porcentuales; IC del 95%, 1 a 42), y 51% en el grupo de 15 mg (diferencia, 21 puntos porcentuales; IC del 95%, 1 a 42).
En general, se reportaron eventos adversos en el 92% de los participantes de los grupos de TZP y en el 83% del grupo placebo. Los efectos adversos más frecuentes con TZP fueron gastrointestinales, y la mayoría (96%) fueron de gravedad leve o moderada. La incidencia de eventos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento fue similar en ambos grupos (4%). Se notificaron eventos adversos graves en nueve participantes (6%) de los grupos de TZP y en tres participantes (6%) del grupo placebo.
Los puntos fuertes de este ensayo incluyen su carácter multicéntrico, internacional, aleatorizado y controlado con placebo. Los resultados de las biopsias hepáticas fueron evaluados de manera ciega por dos expertos, y el ensayo incluyó un número adecuado de personas con y sin DM2. Sin embargo, las principales limitaciones fueron el tamaño de la muestra, que no proporcionó la potencia estadística adecuada para evaluar el efecto de la TZP sobre la fibrosis, y la duración del ensayo, que fue demasiado corta para evaluar su impacto en los resultados hepáticos adversos principales. Este ensayo no evaluó la seguridad y eficacia de la TZP en pacientes con MASLD que ya habían evolucionado a cirrosis.
En resumen, en este ensayo de fase 2 con participantes con MASLD y fibrosis moderada o grave, el tratamiento con TZP durante 52 semanas fue más eficaz que el placebo en la resolución del MASLD sin empeoramiento de la fibrosis. Sin embargo, es importante recordar que este estudio fue financiado por el propietario de la molécula.
Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, Vuppalanchi R, Boursier J, Bugianesi E, Yoneda M, Behling C, Cummings OW, Tang Y, Brouwers B, Robins DA, Nikooie A, Bunck MC, Haupt A, Sanyal AJ; SYNERGY-NASH Investigators. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Jul 25;391(4):299-310. doi: 10.1056/NEJMoa2401943. Epub 2024 Jun 8. PMID: 38856224.
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