En el anterior encuentro de la American Diabetes Association (ADA 2015 Scientific Sessions) se presentaron dos estudios de no inferioridad en seguridad cardiovascular (SCV), el estudio Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), con la sitagliptina, que ya comentamos, y el primer estudio sobre SCV de análogos agonistas del receptor glucagon-like peptido 1 (GLP-1), el Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA). Ambos estudios sobre derivados incretínicos estaban dentro del marco de los requerimientos de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) sobre SCV de los nuevos fármacos antidiabéticos comercializados.
El estudio ELIXA, fue el primero del los GLP-1, y según éste, el lixisenatide no produjo beneficios cardiovasculares frente a placebo en pacientes con evento coronario previo, pero tampoco aumentó el riesgo de eventos secundarios adversos (hipoglucemias). Estudios de esta familia farmacológica que estaban pendientes de finalizar se encontraba el LEADER con liraglutide, el SUSTAIN con el semaglutide , el EXSCEL con exenatide, y el REWIND con dulaglutide.
Ahora, y dentro del último encuentro del ADA (ADA 2016 Scientific Sessions), le ha tocado el turno al liraglutide demostrar su SCV. El “Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular Outcome Results” LEADER, que fue iniciado como un estudio multicéntrico a doble ciego frente a placebo en 32 países en el 2010, está realizado en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV) con un nivel de aleatorización de 1:1y una duración mínima de 42 meses. Como criterios de inclusión se eligieron pacientes con DM2 mayores de 50 años con una HbA1c superior a 7%, sin medicación antidiabética previa y con el antecedente de al menos una condición cardiovascular (enfermedad coronaria, accidente vásculocerebral –AVC-, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca –IC-, o enfermedad renal estadio 3 o superior), o mayores de 60 años, con al menos, un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) del tipo hipertensión arterial (HTA), microalbuminuria, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica, o índice tobillo/brazo de menos de 0,9.
La hipótesis primaria fue que el liraglutide no era inferior al placebo en el resultado cardiovascular primario, con un margen de no más del 1,3 para el límite superior (IC 95% en el hazard ratio –HR-).
Se introdujeron a 9340 pacientes en la aleatorización (4668 con liraglutide y 4672 con placebo) que fueron seguidos hasta diciembre del 2015. El tiempo medio de exposición al liraglutide fue de 3,5 años, con un seguimiento medio en cada grupo de 3,8 años. De los 9340 pacientes la mayoría (7598 -81,3%) tenían alguna enfermedad cardiovascular.
El objetivo primario se consiguió en menos pacientes del grupo del liraglutide (608 de
4668 pacientes -13,0%) que del grupo placebo (694 de 4672 pacientes -14,9%), siendo el HR de 0,87 (IC 95% 0,78 a 0,97; p inferior a 0,001 para la no inferioridad y de p igual a 0,01 para la superioridad).
Del mismo modo, las muertes de causa cardiovascular (MCV) fue menor en el grupo del liraglutide (219 pacientes -4,7%-) que en el grupo placebo (278 -6,0%) siendo el HR 0,78 (IC 95% 0,66 a 0,93; p= 0,007). Y por cualquier causa (MCC), también menor en el grupo de liraglutide (381 pacientes -8,2%-) que en el grupo placebo (447 -9,6%) HR 0,85 (IC 95% 0,74 a 0,97; p=0,02). Así mismo, las frecuencias de IAM, AVC, hospitalización con IC fueron más bajas (sin significación estadística) en el grupo del liraglutide que en el grupo control.
En el grupo del liraglutide hubo mayor pérdida de peso (2,3%), reducción de la presión arterial (PA) sistólica (1,2 mmHg), pero mayor PA diastólica (0,6 mmHg) y mayor frecuencia cardíaca. Menos hipoglucemia grave en el grupo del liraglutide (114) que en el grupo placebo (153), RR 0,69.
No hubo mayor incidencia de pancreatitis en el grupo de liraglutide (18) que en el grupo placebo (23). En cuanto al cáncer pancreático, 13 en el grupo del liraglutide frente a 5 en el grupo placebo (sin significación). No se documentaron carcinomas medulares del tiroides en el grupo del liraglutide. Más litiasis biliar en el grupo del liraglutide (145) que en el del placebo (90), incluido problemas graves (40 frente a 31)
Concluyen en el paciente con DM2 en tratamiento con liraglutide tanto la MCV como la MCC, por IAM, AVC es más baja que la encontrada en el grupo placebo. Aunque podría pensarse que los resultados se asemejarían a los aportados por la empagliflozina en el EMPA-REG OUTCOME, la realidad es que en el EMPA-REG los beneficios se mostraron desde del inicio del ensayo clínico, sugiriendo causas hemodinámicas, frente al LEADER que sugeriría causas relacionadas con la modificación de la progresión de la placa arteriosclerótica. Señalar a su vez que se diferencia del estudio ELIXA, el primer ensayo con un GLP-1 (lixisenatide), que no mostró beneficios cardiovasculares en pacientes con DM2 y enfermedad coronaria reciente.
El número de pacientes a tratar (NNT) para prevenir un evento primario con el liraglutide en los tres años del estudio fue de 66, y de 98 para MCC.
Una buena noticia para el liraglutide.
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators.
Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]
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