La metformina en el cáncer de mama operable e invasivo
En ocasiones hemos hablado de la metformina (MET) y su relación con el cáncer.
Se sabe que in vitro, en modelos animales la MET actúa tendría una actividad antitumoral pues inhibe la proliferación de células tumorales con ello la formación de colonias, interrumpiendo su expansión e induciendo la apoptosis celular. Por lo que a priori su acción sería beneficiosa tanto en la prevención como en el tratamiento. Su acción al reducir la gluconeogénesis hepática y la insulinorresistencia (IR) periférica (captación de la glucosa por los tejidos periféricos), actuaría reduciendo los niveles de insulina (INS), activaría la proteínquinasa (AMPK) e inhibiría la vía de señalización de la rapamicina en los mamíferos que influirían en la proliferación tumoral.
En sentido contrario, la diabetes mellitus (DM) aumentaría el riesgo de evolución de ciertos tipos de cánceres aumentando la mortalidad. La relación con la IR y el hiperinsulinismo que incrementarían ciertos factores de crecimiento (IGF), ciertas sustancias (adipokinas, citoquinas inflamatorias ...), la misma hiperglucemia, estarían involucrados.
Un metaanálisis de Yin M et al con ensayos clínicos aleatorizados (ECA) hasta el 2013 mostró un aumento en la supervivencia relativa con la MET en pacientes con DM2 con cáncer cuando se les comparaba con otros fármacos antidiabéticos. Se demostraba una reducción de la mortalidad en cánceres de mama, próstata, páncreas, colorrectal…aunque no en el de pulmón.
Un análisis de mortalidad en cáncer en el conocido Women’s Health Initiative (WHI) en 145.826 mujeres durante una media temporal de 15 años de seguimiento y al margen que se demostrara que el tener DM2 aumentaba el riesgo de cáncer invasivo, hazard ratio (HR) 1,13 (p inferior a 0,001) y de muerte por cáncer (HR 1,46; p inferior a 0,001), la MET no influyó en la incidencia ni en el riesgo de muerte por cáncer en comparación con el resto de medicaciones antidiabéticas.
Un estudio (Van Leeuwen N et al) introduciendo como marcador el ERBB2 (el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano 2, conocidos como HER2 o HER2/neu) como indicador de cáncer de mama (CaMa) la adicción de MET a la terapia quimioterapia coadyuvante de los identificados como ERBB2 reportó altas tasas de respuesta en este tipo de pacientes.
En este sentido el estudio que comentamos (MA.32) se basa en la hipótesis de que la utilización de la MET (frente a placebo) durante 5 años mejoraría los resultados y la supervivencia libre de enfermedad invasiva de pacientes con CaMa operable y sin DM. Se trata de un estudio en fase 3 aleatorizado (ECA) desarrollado conjuntamente con el Canadian Cancer Trials Group (CCTG), el National Cancer Institute (NCI), el US National Clinical Trials Network, el UK National Cancer Research Institute, y el Swiss International Breast Cancer Study Group, sobre 3.649 personas de alto riesgo de CaMa no metastático que recibían una terapia estándar entre agosto del 2010 y marzo del 2013, seguidos hasta octubre del 2020.
Los pacientes fueron estratificados según la tenencia de receptor hormonal estrogénico y/o progesteronico (ER/PgR), fuera positivo o negativo. Según el índice de masa corporal, por encima o debajo de 30; tuvieran ERBB2 (HER2 o HER2/neu) clasificándolos en positivos o negativos; tuviera o no quimioterapia y fueron distribuidos en el grupo de MET (850 mg/12 horas, n 1.824) o placebo (n 1824) durante cinco años.
Se midió la supervivencia libre de enfermedad invasiva por CaMa en pacientes con receptores hormonales positivos al CaMa. Y como objetivos secundarios la supervivencia global, supervivencia libre de recaidas, e intervalos libres de CaMa.
De los 3.649 pacientes aleatorizados (99,8% mujeres, con edad media de 52,4 años), 2533 pacientes fueron ER/PgR+. Se hizo un seguimiento medio en aquellos ER/PgR+ de 96,2 meses (0,2-121 meses); en dicho tiempo la supervivencia libre de eventos se manifestó en 465 pacientes con ER/PgR+.
Según las tasas de incidencia de supervivencia en eventos libres de enfermedad invasiva fue de 2,78 por 100 paciente-años en el grupo de la MET frente a un 2,74 en el grupo placebo, siendo el HR de 1,01 (IC 95% 0,84-1,21; p 0,93); y las tasas de incidencia en fallecimientos de 1,46 por 100 paciente-años en el grupo de MET frente a 1,32 en el grupo placebo, o un HR de 1,10 (IC 95% 0,86-1,41; p 0,47).
Ahora bien, en aquellos pacientes con ER/PgR− seguidos durante una media de 94,1 meses la incidencia de incidencia de supervivencia en eventos libres de enfermedad invasiva fue de 3,58 frente a 3,60 por 100 paciente-años respectivamente, o un HR, 1,01 (IC 95% 0,79-1,30; p 0,92).
En cuanto a los objetivos secundarios ninguno de ellos tuvo una diferencia estadísticamen relevante en los ER/PgR+.
La conclusión que quedó es que la adicción de MET en pacientes con CaMa operable sin DM frente a tratamiento estándar no mejora significativamente la supervivencia libre de enfermedad invasiva, por lo que no se recomendaría añadir este fármaco en personas sin DM. Esto daría al traste sobre supuestas bondades antitumorales de la MET más allá del derivado de su acción metabólica en estos casos.
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