La aspirina en personas mayores aumenta la mortalidad a expensas del cáncer

La aspirina en personas mayores aumenta la mortalidad a expensas del cáncer

Los estudios  sobre la utilización de la aspirina (ácido acetilsalicilico, AAS) en prevención primaria cardiovascular (CV) es recurrente. Es uno de esos temas antiguos que de vez en cuando vuelven a salir a la palestra. En este sentido hemos comentado diversos artículos actuales que vuelven sobre el tema.
El estudio  ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) que investigó la eficacia de  100 mg de AAS frente a placebo en la reducción de la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo cerebral (AVC), en pacientes con riesgo cardiovascular (RCV ) coronario moderado mostró como que la tasas de eventos CV (EvCV)  fue inferior a lo esperado y que sus resultados no respaldaban la utilización de la AAS en prevención primaria, habida cuenta que el riesgo de sangrado fue doble en el grupo de la AAS, y aunque leve, se demostró mayor mortalidad en un grupo que en otro.
Clásicamente el metaanálisis de la Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATC), con 95.000 individuos de 6 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en prevención primaria, había mostrado como  la administración de AAS permitió reducir el riesgo relativo (RR) en un 12% (IC 95% 6-18) de EvCV frente a los controles. En el grupo de intervención el 50% tuvo un riesgo aumentado de sangrado. En este sentido, en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) el estudio ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), un ECA sobre 15.480 individuos y durante un seguimiento de 7,4 años, mostró unas tasas de riesgo (rate ratio, RR) del  0,88 (IC 95% 0,79-0,97, p 0,01),  al tiempo que las hemorragias graves aumentaron  RR fue de 1,29 (IC 95% 1,09-1,52; p 0,003), siendo la mayoría hemorragia gastrointestinales (HGI). Concluían que el AAS reduce el riesgo de EvCV en un 12% en personas con DM sin ECV previa, valor idéntico al del metaanálisis ATC.
Sin embargo, hoy hablamos de las personas mayores con el Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE).  Un ECA que incluye a 19114 pacientes residentes en la comunidad mayores de 70 años (mayores de 65 en individuos de raza negra o hispanos) provenientes de EEUU o de Australia, sin enfermedad cardiovascular (ECV) previa,  demencia o incapacidad, que fueron aleatorizados a recibir 100 mg de AAS (9525) con cubierta entérica  o placebo (9589).
El objetivo principal fuer la supervivencia libre de discapacidad,  definida como la supervivencia  sin demencia, o discapacidad física permanente.
El estudio fue parado en junio del 2017, a requerimiento de la National Institute on Aging habida cuenta que la fuerza del análisis mostraba a ese momento que su continuación  era improbable que mostrara beneficios  en relación al objetivo primario. Así, 1052 defunciones ocurrieron durante una media  4,7 años de seguimiento.
El riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) en el grupo de la AAS por 1000 personas y año fue de 12,7 y de  11,1 por 1000 personas en el grupo placebo por lo que el hazard ratio (HR) fue de 1,14 (IC 95% 1.01-1.29). El cáncer fue el mayor contribuidor de la mortalidad en el grupo de la AAS, existiendo un exceso de 1,6 fallecimientos por 1000 personas y año. Así las muertes relacionadas con el cáncer ocurrieron en un 3,1% en el grupo de la AAS y de 2,3% en aquellos del grupo placebo HR 1,31 (IC 95% 1,10 -1,56). Si bien es cierto que tanto la MCC como por cáncer fueron similares los tres primeros años, divergiendo a partir de este momento; al ser interrumpido antes de su finalización no sabemos cuál hubiera sido su resultado a más  “largo plazo”. No hubo una causa específica de cáncer implicado ni pudo implicarse como causa de la muerte a la hemorragia, lo que no deja de sorprender.
Por otro lado, este estudio contradice todos aquellos que muestran a la AAS como protectora del cáncer.
Concluyen que en ancianos sanos mayores y sin ECV previa la prescripción de AAS frente a placebo aumenta la MCC (componente del objetivo primario)  principalmente a expensas del cáncer.  No prolonga, por tanto, la supervivencia libre de discapacidad  entre los pacientes ancianos .

McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al; ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1803955. [Epub ahead of print].

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]

Buena expectativas en el REWIND con la dulaglutida

Buena expectativas en el  REWIND con la dulaglutida

En este blog somos conscientes de los nuevos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (ENICV) que se van concluyendo. Sobre los análogos o agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1) hemos estado repasando todos los que se van publicando, pero también nos hemos hecho eco de cuando existe alguna noticia que se adelanta a su publicación, si esta es relevante y tiene que ver con fármacos que estamos utilizando en la actualidad.
En post pasados hemos hablado de los ECA como el LEADER (liraglutida) y SUSTAIN-6 (semaglutida) que fueron capaces de reducir la muerte por infarto de miocardio (IAM)  y el accidente vásculo-cerebral (ACV) no mortal en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular (RCV). Y de los ENICV como el  ELIXA (lixisenatida) y del EXSCEL(exenatida) que tuvieron efectos neutros sobre el RCV. Sabemos que ninguno de los publicados mejoró los resultados sobre la insuficiencia cardíaca (IC) como sí los inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio-glucosa (SGLT2). Del HARMONY (albiglutida) vimos como  redujo un 22% el riesgo del objetivo compuesto de muerte cardiovascular (MCV), ACV e IAM, todo ello sin afectar a la hospitalización por IC.
Faltaba saber algo de la dulaglutida con el Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) del que se espera que sus resultados sean conocidos en la reunión del American Diabetes Association (ADA) de San Francisco en el 2019, pero de los que, sin embargo, hemos tenido conocimiento a partir de algunos datos publicados por el laboratorio.
La dulaglutide es un aGLP-1 de una sola inyección semanal que ya lleva un tiempo entre nosotros. Por su cómoda posología, aunque no por su precio, ha hecho que se esté prescribiendo cada vez más. Sin embargo, faltaban datos sobre su seguridad CV, que es lo que aporta el  REWIND.
Los primeros datos conocidos es que en el REWIND, el dulaglutide (1,5 mg semanal) frente a placebo añadidos al tratamiento habitual en una población con DM2 en la que el 70% no tenía enfermedad cardiovascular (ECV) establecida al inicio del estudio (un hecho diferencial importante), reduciría significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares (EcCV) mayores.
El objetivo primario estuvo compuesto por MCV, IAM, y AVC no fatal.
El objetivo secundario incluyó cada componente del objetivo primario y los resultados de complicaciones microvasculares, fueran retinopatía o enfermedad renal (ERC), además de hospitalización por angina inestable, hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) o asistencia por fallo cardíaco agudo y MCC.
Para ellos se aletorizaron a 9.901 pacientes (alta proporción de mujeres) de 24 países con una duración media de su DM2 de 10 años y una HbA1c media al inicio de 7,3%, a recibir o dulaglutide o placebo. Se les hará, al parecer, un seguimiento medio superior a 5 años (el mayor tiempo registrado en este tipo de estudios con aGLP-1), señalan.
Que solo el 30% de los pacientes estudiados tuvieran ECV lo diferencia del estudio LEADER en el que el liraglutide (diario) fue administrado en pacientes con DM2 con ECV ya instaurada o insuficiencia renal (IRC), o tenían más de 60 años con factores de riesgo CV (FRCV).
La población de los estudios realizados con los iSGLT2 tanto el EMPA-REG OUTCOMES con empagliflocina, como con el CANVAS con  canagliflocina  incluían a pacientes con DM2, o con ECV previa o con alto RCV.
El  DECLARE-TIMI 58, con dapagliflocina, sin embargo, vimos, como aun incluyendo mayor proporción de pacientes con FRCV mostró unos resultados positivos básicamente en la IC.
En éste, un poco en la línea del  DECLARE-TIMI 58, por lo adelantado, parece que los resultados serán más amplios. Esperamos su finalización para ver el documento y hacernos una idea .

Lisa Nainggolan. REWIND: Once-Weekly GLP-1 Agonist Cuts CVD in Type 2 Diabetes. Medscape November 05, 2018

Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND)

https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/trulicityr-dulaglutide-demonstrates-superiority-reduction

AHA Chicago 2018: Otro estudio más que demuestra superioridad de iSGLT2 en Insuficiencia cardiaca: EMPRISE.

Los resultados iniciales del estudio EMPRISE muestran que la empagliflocina se asocia con un menor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con los inhibidores DPP-4 en personas con diabetes tipo 2 con y sin enfermedad cardiovascular

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hace escasos días presentamos los resultados del estudio EMPA-Heart donde se demostraba los beneficios de la empagliflocina sobre la remodelación precoz del miocardio (reducción de la masa del ventrículo izquierdo -VI-) en personas con diabetes tipo 2(DM2), lo que podría explicar los beneficios sobre la insuficiencia cardiaca (IC) observados en el ensayo clínico ( ECA) EMPA-REG Outcome y también objetivados en los otros ECA realizados con inhibidores del cotrasportador-2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT2): CANVAS con canagliflocina y DECLARE con dapagliflocina.
Parece que nos estaban preparando el camino para los resultados preliminares del estudio EMPagliflozin compaRative effectIveness  and SafEty (EMPRISE) también presentado en el congreso de la American Heart Association (AHA) 2018, que muestran que la empagliflocina se asocia con un menor riesgo de hospitalización por IC en comparación con los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4) en DM2 con y sin enfermedad cardiovascular (ECV).
En todos los ECA realizados con moléculas de este grupo terapéutico han destacado los beneficios sobre la IC, pero todos estos ECA se han realizado frente a placebo, ya era hora de más estudios “head to head” que demuestren ese beneficio frente a otras moléculas.
Los resultados preliminares corresponden al período comprendido desde agosto 2014 a septiembre 2016 extraídos de una muestra de 35.000 pacientes. Estas primeras conclusiones del estudio EMPRISE muestran que empagliflocina se asocia con una reducción del riesgo relativo del 44% en hospitalización por IC en comparación con los iDPP-4 más utilizados en la práctica clínica rutinaria en Estados Unidos (EE UU). El efecto de la empagliflocina sobre la hospitalización por IC fue consistente en pacientes con y sin ECV establecida, se incluyeron un 75% de pacientes sin historia de ECV. Un 5% de los pacientes presentaban historia previa de IC. 
Los hallazgos respaldan los datos del EMPA-REG OUTCOME®, en el que empagliflocina mostró una reducción del 35% en el riesgo relativo de hospitalización por IC (un punto final secundario) en comparación con placebo, en personas con DM2 y ECV establecida.
Los datos de seguridad de EMPRISE aún no están disponibles. Las conclusiones sobre la eficacia se irán actualizando a medida que se vayan recopilando más datos. El estudio finalizará en 2019, evaluará los primeros cinco años de uso de empagliflocina en EEUU entre 2014 y 2019, y a su finalización se habrán analizado los registros de salud de más de 200.000 personas DM2 de dos proveedores de atención médica y de Medicare.
Para complementar estos datos se realizarán estudios adicionales, en población Asiática y Europea, proporcionando una perspectiva internacional sobre el uso de empagliflocina en la práctica clínica habitual.
El estudio EMPRISE fue iniciado, y está siendo dirigido, por la unidad de Farmacoepidemiología del Hospital Brigham and Women's y de la Facultad de Medicina de Harvard, Boston, EE.UU. 
El estudio es parte de una colaboración académica entre Brigham and Women's  Hospital  y Boehringer  Ingelheim, laboratorio fabricante de la molécula.


American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018: Abstract 19332. Presented November 11, 2018.

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, InzucchiSE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epubahead of print]

Deborah Brauser. EMPA-HEART: Empagliflozin May Reduce LV Mass in Patients With CVD, Diabetes. Medscape November 13, 2018

Initial results from EMPRISE real-world evidence study shows empagliflozin was associated with reduced risk for hospitalization for heart failure compared with DPP-4 inhibitors in people with type 2 diabetes with and without cardiovascular disease

AHA Chicago 2018. La empagliflocina es capaz de remodelar el ventrículo izquierdo en pacientes con diabetes tipo 2

AHA Chicago 2018. La empagliflocina es capaz de remodelar el ventrículo izquierdo en pacientes con diabetes tipo 2

Hoy comentamos una comunicación presentada en el congreso de la   American Heart Association (AHA) celebrado en Chicago, sobre la influencia de la empagliflocina, un inhibidor del cotrasportador-2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT2), sobre el corazón.
Se trató de un estudio cuyo objetivo primario fue evaluar el efecto de este iSGLT2 sobre la remodelado del ventrículo izquierdo (VI) a los seis meses del inicio del tratamiento. Y como efectos secundarios la identificación de los mecanismos fisiopatológicos asociados con este efecto.
Inicialmente se identificaron a 423 candidatos de entre 40-80 años con historia de diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV) estable. Se excluyeron a aquellos con una fracción de eyección del VI (FEVI) de menos del 30% o una insuficiencia cardíaca (IC) hipertensiva.
Tras  aplicar los criterios de inclusión y exclusión al final se introdujeron a 97 pacientes en el estudio.   Estos fueron aleatorizados a recibir o empagliflocina 10 mg (n=49, 90% varones con una edad media de 62,2 años, y una duración de la DM2 de 11,8 años) o placebo (n=48, 96% varones con una edad media de 63,5 años, y una duración de la DM2 de 10,1 años).
La resonancia magnética nuclear cardíaca (RMNC) y los biomarcadores cardíacos se determinaron al inicio y a los 6 meses.
Al inicio del estudio el 25% de los participantes de cada grupo estaban en tratamiento con insulina, el 96% utilizaban estatinas, y el 82/85% respectivamente o inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECAs) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII).
A su vez la presión arterial sistólica (PAS) fue de 134 frente a 135 mmHg del grupo placebo; la tasa de filtración glomerular estimada (FGe) de 87 frente a 88 ml/min por 1,73 m², y el índice de masa del VI (IMVI) de 59,3 frente a  62,2 g/m².
En este tiempo de estudio se encontró una  diferencia significativa en la PAS entre el grupo de la empagliflocina (media de cambio de -7,9 mmHg) y el placebo (media del cambio de -0,7 mm Hg, p 0,003), pero no en la presión arterial diastólica (PAD). También en el grupo de intervención hubo un incremento en el hematocrito, de 2,4% frente al 0,4% (p 0,006) en el del placebo.
En cuanto al objetivo primario la empagliflocina se  asoció con una reducción significativa del  IMVI desde el inicio frente al placebo, siendo la diferencia ajustada entre los grupos de  –3,35 g/m²; (IC 95%  –5,9 a –0,81; p =0,01).
En cuanto a los resultados secundarios coronarios según la RMN no mostraron diferencias en los volúmenes tele-sistólicos y tele-diastólicos de VI (p= 0, 36 y 0,55, respectivamente) entre los grupos.
No se encontraron diferencias en los biomarcadores miocárdicos  (troponina), la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (NT-proBNP) ...entre los grupos.
No hubo efectos adversos destacables, no hipoglucemias, acidosis metabólica, accidente vásculo cerebral (AVC), infarto agudo de miocardio (IAM), o ingreso por IC, ni muerte cardiovascular (MCV).
Todo ello sugiere que la empagliflocina genera una remodelación precoz de miocardio (reducción de la masa del VI), lo que explicaría los beneficios observados en el estudio  Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG Outcomes) y otros estudios en otros iSGLT2.
La explicación de estos datos no está clara pero podría ser que los efectos natriuréticos, de reducción del edema intersticial, de inhibición del intercambio sodio-nitrógeno cardíaco, de estos fármacos que fueran capaces de modificar el VI.
Este estudio fue diseñado y realizado por el laboratorio investigador de la molécula

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018: Abstract 19332. Presented November 11, 2018.

Deborah Brauser. EMPA-HEART: Empagliflozin May Reduce LV Mass in Patients With CVD, Diabetes. Medscape November 13, 2018

AHA Chicago 2018. El DECLARE-TIMI, con la dapagliflocina, confirman sus beneficios en la insuficiencia cardíaca

AHA Chicago 2018. El DECLARE-TIMI, con la dapagliflocina, confirman sus beneficios en la insuficiencia cardíaca

Hace unos días hicimos un post sobre los resultados del estudio  Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), el último estudio de no inferioridad cardiovascular (ENICV) en inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2  (iSGLT-2) realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA). Como adelantamos el  DECLARE-TIMI-58, se tenía que presentar en el Congreso de la American Heart Association (AHA) que se ha celebrado en Chicago. El DECLARE-TIMI-58, como adelantamos, se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico realizado en 882 lugares de 33 países que estudió a la dapagliflocina (10 mg) frente a placebo en 17.060 pacientes mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) portadores de múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) o con eventos cardiovasculares (EvCV) previos durante un período de 4,2 años de media.
El objetivo primario de seguridad estuvo compuesto por  mortalidad cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC). Y el objetivo primario de eficacia estuvo compuesto por   MCV u hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
El segundo objetivo de eficacia estuvo compuesto por un objetivo renal que incluía  una reducción confirmada y mantenida del filtrado glomerular estimado (eFG) entre ≥ 40%  y  menos del  60 ml/min/1,73m2, enfermedad renal terminal (ERT) o muerte por causa renal o por causa CV y por cualquier causa (MCC).
De los  17.160 pacientes que se evaluaron 10.186 no tenían antecedentes de EvCV, aunque si de FRCV. En los 4,2 años, 1500 pacientes tuvieron un EvCV y 900 fallecieron de causa cardiovascular (CV) o fueron hospitalizados por IC.
El objetivo primario de no inferioridad seguridad CV frente a placebo en relación con los EvCV se cumplió no superando el límite superior del 95% del intervalo de confianza (IC 95%)  inferior al 1,3, p inferior a 0,001 para no inferioridad.
En los objetivos de eficacia la dapagliflocina no mostró una menor tasa de EvCV frente a placebo   (8,8% en la dapagliflocina frente a  9,4% en el grupo placebo; tasa de riesgo en forma de  hazard ratio (HR) 0,93 (IC 95% 0,84 a 1,03; p = 0,17), aunque si mostró una menor tasa de MCV o de hospitalización por IC  (4,9% frente a  5,8%; HR 0,83 IC 95% 0,73 a 0,95; p = 0,005), lo que se reflejó en una menor tasa de hospitalización por IC HR 0,73 (IC 95% 0,61 a  0,88), pues no hubo diferencias en la MCV HR 0,98 (IC 95% 0,82 a 1,17).
En cuanto a los eventos de causa renal ocurrieron en el 4,3% de la dapagliflocina y en el 5,6% del grupo placebo, siendo el HR de 0,76 (IC 95% 0,67 a 0,87), y en MCC ocurrió en  6.2% el grupo de dapagliflocina frente al 6.6% del grupo placebo (HR 0,93; IC 95% 0,82 a 1,04).
Sí que se demostró que la cetoacidosis fue ligeramente más frecuente en el grupo de la dapagliflocina que en el placebo (0,3 frente a 0,1%, p=0,02), así como las tasas de infecciones genitales u otros efectos secundarios que obligaron a retirar el tratamiento (0,9% frente a  0,1%, p inferior a 0,001).
Concluyen que en pacientes con DM2 con riesgo de enfermedad CV el tratamiento con dapagliflocina no aumenta ni reduce las tasas de EvCV en relación al placebo, si bien redujo las tasas de hospitalización por IC. 
Como comentamos en el post anterior, es que este ECA con respecto a los dos anteriores publicados de esta familia de fármacos, es el que aporta más número de pacientes (17.000) en los que el 60% de los pacientes eran de prevención primaria, o sin EvCV previos, lo que se tradujo en pocos EvCV, lo que influyó en los resultados. A su vez es el ECA de mayor duración (4,2 años).
Como adelantamos la principal conclusión fue su efecto beneficioso en la  reducción de la hospitalización por IC y en la progresión de la ERC incluso en pacientes sin EvCV previos. Si bien, dado el tipo de población (sin EvCv previos) se diferenció de estudios previos, como el  Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose  (EMPA-REG OUTCOME)  en que no influyó en la MCC y en la MCV.

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]

¿Es la LDL-colesterol causa de enfermedad cardiovascular?

¿Es la LDL-colesterol causa de enfermedad cardiovascular?

Seguimos con la onda revisionista sobre la influencia del colesterol en el riesgo cardiovascular (RCV).
Hace algún tiempo comentamos el estudio observacional prospectivo Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) sobre un cohorte personas (135.335) de 18 países, con una media de seguimiento de 7,4 años (5,3-9,3), que evaluó el impacto de la dieta sobre la mortalidad total, o por cualquier causa (MCC) y eventos cardiovasculares (EvCV).  La asociación entre la grasa (sea total, saturada o insaturada) y los hidratos de carbono (HC) con la mortalidad y los EvCV, el infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC), la mortalidad cardiovascular (MCV), y la mortalidad no CV.
Según este estudio la  ingesta de grasa en general se asoció con menor riesgo de MCC, un hazard ratido (HR) de  0,77 (IC 95% 0,67–0,87, p por tendencia inferior a 0,0001); la ingesta de grasa saturada también, con un HR 0,86 (IC 95% 0,76–0,99, p por tendencia 0,008);  de grasa monoinsaturada  HR 0,81 (IC 95% 0,71–0,92, p tendencia inferior a 0,0001); y en grasa poliinsaturada  HR 0,80 (IC 95% 0,71–0,89, p por tendencia inferior a 0,0001). Según éste estudio observacional el aumento de las grasas en la dieta no se asocia con mayor riesgo de ECV o de MCV, incluso podrían proteger, yendo en contra de las recomendaciones actuales que limitan la ingesta de grasas totales (menos del 30%) y de saturadas (menos del 10%).
Por el contrario,  una ingesta elevada de HC estaría asociada con mayor riesgo de MCC, al tiempo que la ingesta de grasa total, y las diversas clases de ácidos grasos, con una menor MCC.
Es cierto que la teoría lipídica por la que el colesterol elevado es causa de EvCV viene desde el 1961 (a partir de las conclusiones del Framingham Heart Study) y que en la actualidad existen voces que ponen en duda esta relación al menos en prevención primaria. Señalan que las  recomendaciones están hechas a partir de estudios observacionales de sociedades occidentales (EEUU y Norte de Europa), no mediterráneas, en las cuales la ingesta de grasas saturadas es el 20% del total de energía y la MCV es muy alta, dando como resultado  una asociación lineal entre los niveles de lipoproteínas de baja densidad-colesterol (LDL-c)  y los EvCV.
La American Heart Association (AHA), en este sentido, salió a la palestra posicionándose sobre el hecho de que existen múltiples evidencias sobre que  la ingesta de grasas saturadas en la dieta se relaciona con los niveles de LDL-c, y de éste está relacionado con la arteriosclerosis con ello con la enfermedad CV (ECV). 
En sentido contrario, hoy traemos aquí una revisión a estos postulados,  que señala que existen al menos 12 estudios que contradicen esta afirmación, existiendo, además, al menos 16 estudios angiográficos en los que se calculan la exposición-respuesta y solo uno apoyaría esta afirmación. 
En cualquier caso, la asociación entre el colesterol total y la ECV es débil o no existe y en algún caso (como en el estudio PURE) es inversa. Algo que es demostrable en los pacientes ancianos, señalan, en los que incluso la relación podría ser protectora.
De ahí, que en la actualidad se hable del LDL-c, que es más útil que el colesterol total, habida cuenta que es la molécula más aterogénica. Pero según esta revisión, al menos 4 estudios muestran una falta de asociación entre la LDL-c y el grado de arteriosclerosis. Al tiempo, que manifiestan y es de todos conocido, que no todos los pacientes que ingresan por IAM tiene un LDL-c alto, incluso existen estudios en los que muestra que en el momento del ingreso éste estaría más  bajo de lo normal. El LDL-c en estudios observacionales se relacionaría con el cáncer y enfermedades infecciosas, al tiempo que LDL-c más alto en personas mayores les aumentaría la supervivencia, como ha mostrado algún reciente metaanálisis (68000 individuos mayores de 60 años).
Después se plantean la cuestión  de si la acción de las estatinas estaría mediada por la reducción de los niveles de LDL-c, por efectos los efectos pleiotropicos de ésta, o por el medicamento en sí. Consideran que los beneficios de las estatinas están exagerados y los resultados de los principales estudios estarían cuestionados  por falta de transparencia…
En fin, un contrapunto a lo conocido que nos sumerge aún más en un mar de dudas. Queda claro, en mi opinión de la participación de los lípidos en prevención secundaria y que el papel de las estatinas y otros fármacos que reduzcan los LDL-c es incuestionable. Sin embargo, en prevención primaria es muy probable que los lípidos no sean la causa principal o inicial si no otras causas no del todo conocidas (inflamatorias, oxidativas…) que  sería necesarias para que éstos actuaran. Es mi opinión.


Ravnskov U, de Lorgeril M, Diamond DM, Hama R, Hamazaki T, Hammarskjöld B, et al
LDL-C does not cause cardiovascular disease: a comprehensive review of the current literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018 Oct;11(10):959-970. doi: 10.1080/17512433.2018.1519391. Epub 2018 Oct 11.https://doi.org/10.1080/17512433.2018.1519391

Dehghan M, Mente A, Zhang X, Swaminathan S, Li W, Mohan V, et al ; Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2017 Nov 4;390(10107):2050-2062. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32252-3. Epub 2017 Aug 29.

Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY, Appel LJ, Creager MA, Kris-Etherton PM, Miller M, Rimm EB, Rudel LL, Robinson JG, Stone NJ, Van Horn LV; American Heart Association.
 Dietary Fats and Cardiovascular Disease: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2017 Jun 15. pii: CIR.0000000000000510. doi: 10.1161/CIR.0000000000000510. [Epub ahead of print] 

¿Los iSGLT2 o los iDPP4 como alternativa en el tercer escalón con insuficiencia renal leve?

¿Los iSGLT2 o los iDPP4 como alternativa en el tercer escalón con insuficiencia renal leve?

Personalmente soy de la opinión que los estudios, los ensayos clínicos aleatorizados (ECA), realizados “head-to-head” entre dos moléculas aportan un valor añadido que no tienen los realizados frente a placebo. La falta de estos estudios condiciona que las evidencias sean muy limitadas a la hora de hacer recomendaciones a partir del segundo escalón en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). En la actualidad gran parte de estas asociaciones no tienen evidencias, son solo suposiciones o recomendaciones por “opinión de expertos”. Sin embargo, como hemos visto en post anteriores, no todas esta asociaciones son “aditivas” pueden ser “subaditivas” pues los mecanismos fisiopatológicos de las mismas puedan compensarse, como en el efecto de glucagón entre los inhibidores del trasportador-2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT-2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), por ejemplo.
Otra cosa es que el efecto beneficioso cardiovascular (CV) de un fármaco no vaya a la par de su eficacia metabólica, cuando cambian las condiciones, tal es el caso de la enfermedad renal crónica (ERC), como ocurre en la familia de fármacos cuya acción se produce a nivel renal, tal es el caso de los iSGLT2.
Y es que la ERC es extremadamente prevalente en el paciente con DM2 y sobre todo cuando ya se tiene una edad. Se comenta que el 22% de los pacientes con DM2 tendrían una insuficiencia renal (IRC) entre moderada y grave, o filtrados glomerulares estimados (eFG) por debajo de 60 ml/min/1,73m2, o estadios de ERC entre 3-5, al tiempo que el 38% tendrían una ERC leve o una eFG entre  ≥60 e inferior a 90 ml/min/1,73m2, estadio 2 de ERC. Unas prevalencias que se incrementarían por encima de los 65 años a 43% entre moderada y grave ERC y a 48% una ERC leve. Esta situación modificaría la efectividad de ciertas familias de fármacos.
En realidad, los cambios en la acción de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) se señalan en las Guías de Práctica Clínica (GPC) en eFG inferiores a 60 ml/min/1,73m2, pero no entre este umbral y 90 ml/min/1,73m2, cuando se trata de una situación muy prevalente.
Este post comenta la comparación en esta situación dos tipo de fármacos, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4), fármacos con un buen comportamiento en la ERC, frente a iSGLT-2 cuya acción se realiza a nivel renal y que su acción puede verse comprometida cuando existe una ERC moderada o grave.
El estudio CompoSIT-R (comparison of sitagliptin with dapagliflozin in mild renal impairment) es un ECA  que compara la eficacia y seguridad de un iDPP4, la sitagliptina, con un iSGLT2, la dapagliflocina, en pacientes con DM2 con una leve insuficiencia renal crónica. 
Para ello se eligieron pacientes mayores de 25 años con DM2 y ERC leve, o ≥60 e inferior a 90 ml/min/1,73m2. Todos ellos estaban en tratamiento con una dosis estable de metformina (MET, ≥1500 mg/día), sola o en combinación con sulfonilureas (SU) durante ≥8 semanas y con una HbA1c ≥7,0% y  ≤9,5%. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir o sitagliptina 100 mg (n = 307) o dapagliflocina 5-10 mg (n = 306) una vez al día durante 24 semanas.
Para ello se aplicó un modelo estadístico analítico longitudinal de no inferioridad entre la sitagliptina y la dapagliflocina en la reducción de la HbA1c a las 24 semanas; y de superioridad si tras el análisis se demostraba la no inferioridad.
Al inicio la HbA1c fue de 7,7 y 7,8%, y  el FGe de 79,4 y de 76,9 ml/min/1,73m2 en el grupo de la sitagliptina y de la dapagloflocina, respectivamente.
A las 24 semanas no se encontraron diferencias entre los descensos de la HbA1c ambas moléculas, o una diferencia de  −0,15% (−0,26, −0,04) %, p = 0,006, por lo que se declaró la no inferioridad de una molécula frente a la otra y de superioridad de la sitagliptina frente a la dapagliflocina, eso sí, con una diferencia mínima.
El objetivo de alcanzar una HbA1c inferior a 7% se consiguió en el 43% con sitagliptina y un 27% con dapagliflocina. No hubo diferencias en la glucosa posprandial a las dos horas entre ambas moléculas.
Los efectos secundarios fueron escasos, con parecidas tasas de hipoglucemias.
La pérdida de peso y de presión arterial (PA) fue superior en el grupo de la dapagliflocina.
Concluyen que en pacientes con DM2 con ERC leve y un mal control  metabólico en tratamiento con MET y SU, la adición de sitagliptina genera unos mejores resultados metabólicos en comparación con la dapagliflocina, y con escasos efectos secundarios. Unas conclusiones a tener en cuenta en pacientes ancianos.
Este estudio ha sido diseñado y realizado por el laboratorio fabricante de la molécula.

Scott R, Morgan J, Zimmer Z, Lam RLH, O'Neill EA, Kaufman KD, Engel SS, Raji A. A randomized clinical trial of the efficacy and safety of sitagliptin compared with dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and mild renal insufficiency: The CompoSIT-R study.
Diabetes Obes Metab. 2018 Jul 18. doi: 10.1111/dom.13473. [Epub ahead of print]

El control de los factores de riesgo cardiovascular iguala el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes y sin diabetes

El control de los factores de riesgo cardiovascular iguala el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes y sin diabetes

La diabetes tipo 2 (DM2) tiene un riesgo cardiovascular (RCV) aumentado como consecuencia del aumento de una serie de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) que en cantidad y calidad se presentan conjuntamente en esta enfermedad. La DM2 por sí misma, se admite, ya es un FRCV por si sola.
Clásicamente se ha postulado que la DM2 tiene un riesgo de muerte por causa cardiovascular (MCV) entre dos y cuatro veces mayor que la población general.
Por ello, se ha propuesto hacer un abordaje más intenso de los FRCV de estos pacientes con el fin de reducir la MCV y la morbilidad por esta causa. De ahí el tratamiento intensivo de los niveles de lípidos, de la presión arterial (PA) o de HbA1c con el fin de reducir el RCV. El estudio Steno-2, del que hemos hablado en diversas ocasiones, mostró como el tratamiento multifactorial con cambios en los estilos de vida (MEV) y mediante fármacos, era capaz de reducir el RCV, el riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV).
En post anteriores hemos visto a partir de encuestas epidemiológicas de EEUU como la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) que las tendencias farmacológicas y los objetivos intermedios en el paciente con DM2 había mejorado  (Stark Casagrande et al) y que probablemente eran la causa del cambio de tendencia en mortalidad en estos pacientes en EEUU según estas mismas encuestas (Tsujimoto T et al) Según éste último la mortalidad en el paciente con DM entre los períodos 1999-2004 y 2005-2010 se redujo un 54% a nivel MCV y un 64,8% en muerte cardíaca, llegando si se comparaba con los individuos no DM, que las diferencias entre ambos se minimizaban.  A su vez cambiaban las causas de muerte pasando de CV al cáncer. En otro análisis de Gregg EW et al, que comentamos, vimos como las tasas de mortalidad, fueran MCC o MCV, en aquel país se reducían hasta un 16% entre el 2000-2010, aunque seguían más altas en los pacientes con DM. Comentábamos que no sabíamos si  estos datos podían generalizarse.
El artículo que comentamos evalúa la asociación entre el exceso de riesgo de MCV y EvCV entre los pacientes con DM2, en relación al número de FRCV según los objetivos que señalan las Guías de Práctica Clínica (GPC) comparados con controles por edad, sexo y residencia en Suecia. Se hicieron análisis auxiliares con los que valorar la fuerza de la asociación entre los FRCV y  el riesgo de muerte y EvCV asociadas a la DM. A su vez se evaluó la asociación entre las diversas variables de FRCV como la HbA1c, la PA sistólica (PAS), y las lipoproteínas de baja densidad  (LDL-c) dentro del rango de objetivos basados en la evidencia.
Los pacientes se identificaron del  Swedish National Diabetes Register incluyendo todos aquellos con al menos una entrada entre enero del 1998 y diciembre del 2012. Cada paciente con DM2 fue apareado según edad, sexo y localización con 5 pacientes controles sin DM2 aleatorizados según la población sueca registrada. De éstos se generaron dos cohortes, 271.174 con DM2 y 1.355.870 controles que siguieron  5,7 años.
Se aplicó un método de regresión Cox para evaluar el exceso de riesgo en los EvCV (MCV, infarto agudo de miocardio -IAM-, accidente vásculocerebral -AVC-, y hospitalización por insuficiencia cardíaca -IC-) asociada al hábito tabáquico y las diferentes variables de FRCV fuera de objetivo.
En los 5,7 años se produjeron 175.345 defunciones. En los pacientes con DM2 el exceso de riesgo de EvCV se redujo progresivamente según cada variable de FRCV que se encontrara en los objetivos recomendados.
En los pacientes con DM2 con los cinco variables de FRCV dentro los objetivos el riesgo en forma de hazard ratio (HR) de MCC frente a controles fue de 1,06 (IC 95% 1,00-1,12), el HR de IAM de  0,84 (IC 95% 0,75-0,93), y de AVC de 0,95 (IC 95% 0,84-1,07).
En cuanto al exceso de riesgo de hospitalización por IC estuvo permanentemente más alto en los pacientes con DM2 que entre los controles, HR 1,45 (IC 95% 1,34-1,57).
Sorprendentemente en los pacientes con DM2 la HbA1c encima de los objetivos fue el más importante predictor de AVC y de IAM. El hábito tabáquico, por su parte, fue el principal predictor de muerte.
Concluyen, que en los pacientes con DM2 que tienen 5 variables de FRCV en los objetivos fijados por la evidencia parecen no tener un exceso de riesgo de MCC, de IAM, o de AVC, en comparación con la población general. No sí de IC sigue con un riesgo aumentado. A su vez mostraron como la edad (cuanto más joven) y FRCV fuera de rango aumentaría de manera significativa el riesgo relativo de EvCV, lo que apoyaría la idea de aplicar objetivos CV más estrictos en pacientes jóvenes con el fín de prevenir EvCV con la edad. Finalmente, al contrario de lo admitido, la HbA1c sería un fuerte predictor de EvCV.

Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, Sattar N, Eliasson B, Svensson AM, Zethelius B, Miftaraj M, McGuire DK, Rosengren A, Gudbjörnsdottir S. Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Aug 16;379(7):633-644. doi: 10.1056/NEJMoa1800256.

Tsujimoto T, Kajio H, Sugiyama T. Favourable changes in mortality in people with diabetes: US NHANES 1999-2010. Diabetes Obes Metab. 2017 Jun 22. doi: 10.1111/dom.13039. [Epub ahead of print]

Stark Casagrande S, Fradkin JE, Saydah SH, Rust KF, Cowie CC.The Prevalence of Meeting A1C, Blood Pressure, and LDL Goals Among People With Diabetes, 1988-2010. Diabetes Care. 2013 Feb 15. [Epub ahead of print]. 

Gregg EW, Cheng YJ, Srinivasan M, Lin J, Geiss LS. Trends in cause-specific mortality among adults with and without diagnosed diabetes in the USA: an epidemiological analysis of linked national survey and vital statistics data. Lancet. 2018 May 18. pii: S0140-6736(18)30314-3.

Reanálisis del estudio PREDIMED. La dieta mediterránea con aceite de oliva o frutos secos previene los eventos cardiovasculares.

Reanálisis del estudio PREDIMED. La dieta mediterránea con aceite de oliva o frutos secos previene los eventos cardiovasculares.

Hace 5 años nos hicimos eco del estudio PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea) de prevención de la diabetes tipo 2 (DM2) sobre la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCV) mediante la introducción de la dieta mediterránea (MedDiet) suplementada con grasas vegetales (frutos secos o aceite de oliva). En un análisis realizado el año pasado (2017) se detectó que este estudio publicado en el 2013 al parecer tenía algún defecto en el análisis según la distribución de las variables esperada en la aleatorización al inicio del estudio, lo que ha obligado a la retirada del artículo original y la publicación de otro con estos defectos subsanados. Los cambios han sido mínimos, pero precisa un comentario en este blog.
La MedDiet es una dieta integrada por alta ingesta de aceite de oliva, fruta, frutos secos, alimentos vegetales, legumbres, moderada ingesta de pescado, carne de ave, carne roja, vino, y productos lácteos. Y escaso consumo de carnes procesadas y azúcares refinados 
Como vimos en el anterior post, del artículo retirado, se diseñó un estudio clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico con  tres tipos de dietas sin restricción calórica, en individuos entre 55-80 años con alto riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) pero sin  ECV demostrada. Una dieta baja en grasas (dieta control), una MedDiet con aceite de oliva virgen y una MedDiet con frutos secos, y se las relacionó con  la incidencia de la DM2, pero en el artículo que comentamos, con la prevención de los EvCV en estas personas (prevención primaria) durante un seguimiento medio de 4,8 (2,8-5,8) años.
Todas las personas mostraban al menos tres factores de riesgo cardiovascular y/o historia familiar de ECV prematura, pero no tenían una enfermedad cardiovascular (ECV) o DM2.
A todos ellos se les hicieron intervenciones educativas por grupos, mediante un dietista. Los individuos de la MedDiet con aceite de oliva se les proporciono un litro por semana, y a los integrantes de los frutos secos (tres tipos), 30 gr por día. Al grupo de la dieta baja en grasas se les aconsejaron reducir este tipo de grasas en la ingesta. Los individuos de todos los grupos fueron controlados cada año con cuestionarios sobre estilos de vida mostrando todos ellos una buena adherencia a la dieta y fueron valorados los objetivos dietéticos planteados. El objetivo primario fue determinar las tasas de EvCV mayores (infarto agudo de miocardio –IAM-, accidente vásculo-cerebral –AVC-, o muerte por causas cardiovasculares -MCV). Este objetivo se  cumplió el 22 de Julio del 2011 (a los 4,8 años), por lo que el ECA fue detenido.
El actual análisis es una revisión de cómo los participantes fueron asignados a los diversos grupos de intervención, las irregularidades del proceso de aleatorización.
Desde octubre del 2003 hasta junio del 2009 un total de 8.713 individuos fueron evaluados, quedando al final 7447 personas (55-80 años), 57% mujeres, que fueron aleatorizadas a cada uno de los grupos.
 En éstos, el objetivo primario se detectó en 288 participantes, que tras la realeatorización  y análisis estadístico multivariante mostraron unos resultados casi idénticos al estudio original retirado, 96 EvCV ( 3,8%) o un hazard ratio (HR) por intención de tratar de 0,69 (IC 95%, 0,53-0,91) en la MedDiet con aceite de oliva; 83 EvCV  (3,4%) y un HR de 0,72 (IC 95% 0,54 -0,95) en la MedDiet con frutos secos, frente al grupo control de dieta pobre en grasas 109 EvCV (4,4%).  
Las tasas de incidencia del objetivo primario CV fueron de de 8,1 en  MedDiet con aceite de oliva, 8,2  en MedDiet con frutos secos y de 11,2 casos por 1000 personas y año en el grupo control.
Concluyen que en individuos con alto riesgo cardiovascular la incidencia de EvCV fue inferior en aquellos individuos que ingirieron la  MedDiet suplementada con aceite de oliva o frutos secos en vez de una dieta baja en grasas. Los resultados aportados no difieren del documento inicialmente publicado.

Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pintó X, Basora J, Muñoz MA, Sorlí JV, Martínez JA, Fitó M, Gea A, Hernán MA, Martínez-González MA; PREDIMED Study Investigators.Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018 Jun 21;378(25):e34. doi: 10.1056/NEJMoa1800389. Epub 2018 Jun 13.

Martínez-González MA, Ros E, Estruch R. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018 Oct 4;379(14):1388-1389. doi: 10.1056/NEJMc1809971.

Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, D Pharm, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pintó X, Basora J, Muñoz MA, Sorlí JV, Martínez JA, Martínez-González MA; the PREDIMED Study Investigators.Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med. 2013 Feb 25. [Epub ahead of print] ARTICULO RETIRADO