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30 de julio de 2023

La prediabetes aumenta el riesgo de fractura en las mujeres

La prediabetes aumenta el riesgo de fractura en las mujeres


A la diabetes (DM) se la ha considerado un factor de riesgo de osteoporosis pero las evidencias nos muestran que el paciente con DM tipo 2 (DM2)  tiene mayor densidad ósea, aunque paradójicamente un mayor riesgo de fractura; una paradoja que se fundamenta en que  es un paciente con  mayor índice de masa corporal (IMC) que puede ser la causa de un aumento de la densidad mineral ósea (DMO) y con ello reduce el riesgo de fractura, aunque la hiperglucemia (alteraciones del colágeno, matriz ósea,…), la adiponectina (que está reducida), las incretinas (reducidas en estos pacientes), las complicaciones microvasculares (retinopatía, neuropatía…), y con ello el mayor riesgo de caídas, y ciertos antidiabéticos (glitazonas -GTZ-, inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2))  que actuarían sobre la microarquitectura del hueso,.. aumenten este riesgo.

En un estudio que comentamos de Leidig-Bruckner G et al (2014) que  investigó la prevalencia de osteoporosis (según una DMO inferior a −2,5  desviación estándar (SD), T-score en columna lumbar (CL) y cuello femoral (CF)) y las fracturas por fragilidad como determinantes de la DMO en una cohorte de pacientes con DM tipo 1 (DM1) y DM2, no se encontraron diferencias en la DMO entre los pacientes con DM1 o DM2, aunque éste fue mayor en los DM2 que en los individuos del grupo control (p  inferior 0,0001).

 La prevalencia de osteoporosis según DMO (T-score inferior a  −2,5 SD) fue equivalente entre ambos grupos de DM, pero inferior en los DM2 que en los controles. Según éste  hubo mayor osteoporosis que se correlacionó positivamente con el IMC y negativamente con la edad, pero no con parámetros específicos relacionados con la DM (sean la HbA1c, complicaciones micro o macrovasculares o fármacos,.. ) en todos los subgrupos. 

En cuanto a la prevalencia de fracturas por fragilidad fue baja (5,2%), no siendo diferente según los distintos grupos de DM. Los pacientes con fractura tuvieron menor IMC en comparación con aquellos sin fracturas; y sorprendentemente según la DMO la mayoría de ellos tuvieron un T-score superior de −2.5 SD (o sea, sin osteoporosis). Según dicho estudio las fracturas son similares  en DM1 como en DM2, y no estaban relacionadas con presentar una T-score inferior a −2,5 SD.

Hoy hablaremos sin embargo de la prediabetes (PRED) que también estaría asociada con mayor riesgo de fractura pues se asocia con un menor recambio óseo y también, como la DM2, a una peor microarquitectura del hueso trabecular.

Como diferencia a los pacientes con DM  los con PRED tendrían una mayor resistencia a la insulina (INS)  lo que se asociaría con una DMO más reducida y una pérdida ósea más rápida que podrían aumentar el riesgo de fractura. Y este es el objetivo de este estudio, evaluar si la PRED aumenta el riesgo de fractura, en este caso en mujeres de mediana edad sin DM2. Y como objetivo secundario si este riesgo de fractura es independiente de la DMO.

Se trata de una cohorte multicéntrica de EEUU de 1.690 mujeres entre 42 y 52 años pre o perimenopausicas de la comunidad seguidas entre enero del 1996 (primera visita) y febrero del 2018 (12 años de seguimiento) del Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) entre las que se realizaron 16 visitas de seguimiento con 1,1 años de media entre ellas.

En total se analizaron a 1.690 mujeres de 49,7 (±3,1) años, 25,9% de raza negra 11,7% chinas, 12,7%  japonesas y un 49,8% blancas con un IMC al inicio de 27,6 (±6,6). De éstas 225 (13,3%) tenían PRED y 1.465 no tenían PRED antes de su inclusión en el estudio. En cuanto a las fracturas 25 (11,1%) se produjeron en el grupo de PRED mientras que 111 (7,6%) en el grupo sin PRED.

Tras ajustar por edad, IMC, tabaquismo, raza, y utilización de medicamentos relacionados con la osteoporosis, la PRED antes del inicio de estudio se asoció con más fracturas hazard ratio (HR) por fractura en PRED frente a no PRED  de 2,20 (IC 95% 1,11-4,37; p  0,02),  o   un riesgo absoluto aleatorio de fractura de 6,3 por 1000 persona-años en personas sin PRED  antes del inicio del estudio que se  incrementa  entre 3-7 fracturas por 1000 persona-años en personas con PRED;  una asociación que se mantuvo aún el IMC al inicio del seguimiento.
Un incremento de fractura que se dio en la PRED pero no en la DM2.

En los 3 estudios anteriores publicados (varones, ancianos..) esta asociación no fue tan evidente. Concluyen que las mujeres en edad media de la vida (pre o perimenopáusicas) con PRED e independientemente de su IMC tiene mayor riesgo de fractura que las que no tienen esta alteración metabólica o presentan DM2. Algo que sorprende.

Albert Shieh; Gail A. Greendale; Jane A. Cauley; Carrie A. Karvonen-Gutierrez; Arun S. Karlamangla.  Prediabetes and Fracture Risk Among Midlife Women in the Study of Women’s Health Across the Nation. JAMA Netw Open . 2023 May 1;6(5):e2314835. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.14835.

Park HY, Han K, Kim Y, Kim YH, Sur YJ. The risk of hip fractures in individuals over 50 years old with prediabetes and type 2 diabetes—a longitudinal nation wide population-based study. Bone. 2021;142:115691. doi:10.1016/j.bone.2020.115691

Leidig-Bruckner G, Grobholz S, Bruckner T, Scheidt-Nave C, Nawroth P, Schneider JG. Prevalence and determinants of osteoporosis in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. BMC Endocr Disord. 2014 Apr 11;14:33. doi: 10.1186/1472-6823-14-33.

Looker AC, Eberhardt MS, Saydah SH. Diabetes and fracture risk in older U.S. adults. Bone. 2016;82:9-15. doi:10.1016/j.bone.2014.12.008

 Napoli N, Strotmeyer ES, Ensrud KE, et al. Fracture risk in diabetic elderly men: the MrOS study. Diabetologia. 2014;57(10):2057-2065. doi:10.1007/s00125-014-3289-6

25 de julio de 2023

Discordancias entre las cifras de hemoglobina glucosilada frente a la monitorización continua de glucosa.

Discordancias en las cifras de hemoglobina glucosilada durante el primer año desde el diagnóstico en personas con diabetes mellitus tipo 1 que utilizaron monitorización continua de glucosa.

Fátima Victoria Villafañe Sanz; @FatimaVillaf


La monitorización continua de glucosa (MCG) ha supuesto una gran ventaja en el manejo de la diabetes mellitus (DM) especialmente la diabetes tipo 1 (DM1) en personas jóvenes, pero el acceso a estos sistemas es desigual no solo por las diferencias en lo que a financiación se refiere, sino a barreras socioculturales. Poner en marcha estos sistemas lo antes posible se relaciona con mejores resultados en control glucémico. Este estudio observacional de cohortes que se denominó Pilot-4T (Trabajo en equipo, objetivos, tecnología y control estricto, del inglés: Teamwork, Targets, Technology and Tight Control 4T) buscaba analizar las diferencias de hemoglobina glicosilada (HbA1c) en personas con DM1 que utilizaban MCG teniendo en cuenta la raza y su seguro de salud. 

Se reunió una muestra de 135 DM1 de nueva aparición diagnosticadas entre el 25 de julio de 2018 y el 15 de junio de 2020 en el Hospital Infantil de Standford, California. A estos sujetos se les realizó un seguimiento de 12 meses. Este grupo de jóvenes había comenzado a utilizar sistemas de MCG durante el primer mes del diagnóstico de la DM1. La mediana de edad de los jóvenes que constituyeron la muestra, al momento del diagnóstico, fue de 9,7 años. El 14,1% (n=19) eran asiáticos y el 45,9% (n=62) blancos. No se especificó la raza de 39 personas y sobre los 15 restantes no se informó cual era. Se clasificó también a las personas en función del idioma en habla hispana (n=29; 21,5%) o no hispana (68,1%). Si nos fijamos en el seguro de salud, 104 sujetos le tenían privado. 31 público. El endpoint primario que se analizó fue el cambio de HbA1c. 

El descenso de HbA1c fue similar en los diferentes grupos a los 6, 9 y 12 meses de seguimiento. Se puede decir que, independientemente de la raza y el tipo de aseguradora, las DM1 incluidas en el estudio reflejaron mejoras en HbA1 cuando utilizaron sistemas de MCG. 

Se consideró el punto basal de HbA1c el registrado a los 4 meses del diagnóstico y se comparó con la que presentaban a los 6, 9 y 12 meses. 

La HbA1c en los meses mencionados (6, 9 y 12) fueron más altas en los jóvenes hispanos y en aquellos con seguros de salud públicos en comparación con los jóvenes no hispanos diferencia estimada de 0,28%; (IC95% −0,46% a 0,86%), 0,63% (0,02% a 1,20%), y 1,39% (0,37% a 1,96%), y con los que disponían de seguros privados (diferencia estimada de 0,39% ( −0,23% a 0,99%), 0,95% (0,28% a 1,45%), y 1,16% (−0,09% a 2,13%) respectivamente.

Además, un porcentaje importante de personas alcanzaron HbA1c inferior a 7% a los 12 meses del diagnóstico (47% personas de habla hispana, 54% de habla no hispana, 47% con sistemas de salud pública y 57% privada). Estos porcentajes aumentaron cuando el punto de corte de HbA1c se fijó en inferior a 7,5% (47% personas de habla hispana, 73% de habla no hispana, 53% sistemas de salud pública y 71% privada). Si atendemos a glucometría de los sistemas de MCG vemos que el tiempo en rango (TIR) mejoró en todas las personas de la cohorte analizada. Se pudieron observar diferencias significativas en el porcentaje de tiempo en que las personas se encontraban en hipoglucemia grado 1 (cifras de glucemia entre 54 y 69 mg/dL) tanto al comparar los grupos de habla hispana frente a no hispana (1,5% frente a 2% respectivamente) y el tipo de aseguradora (1,0% frente a 2% en los grupos de seguro público frente al privado). No obstante, estas diferencias no fueron significativas en hipoglucemias grado 2 (cifras de glucemia por debajo de 54 mg/dL).

Comentario final: Podemos por tanto concluir que los hallazgos de este estudio de cohortes sugieren que el uso de sistemas de MCG al diagnóstico de la DM1 se relaciona con mejoras en las cifras de HbA1c en todos los grupos de personas de la muestra. 

Estos resultados podrían extrapolarse a personas con las características similares a las de los sujetos reclutados. Es por eso que los clínicos y científicos demandan que se cumpla el principio de equidad en todas las DM1. No obstante se presupone que es una petición poco probable de cumplir. El hecho de que personas con seguros públicos encuentran más barreras en los procesos de aprobación y uso de la MCG podría ser una de las razones que justifique un peor resultado de HbA1c.

Addala A, Ding V, Zaharieva DP, Bishop FK, Adams AS, King AC, Johari R, Scheinker D, Hood KK, Desai M, Maahs DM, Prahalad P; Teamwork, Targets, Technology, and Tight Control (4T) Study Group. Disparities in Hemoglobin A1c Levels in the First Year After Diagnosis Among Youths With Type 1 Diabetes Offered Continuous Glucose Monitoring. JAMA Netw Open. 2023 Apr 3;6(4):e238881. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.8881. PMID: 37074715; PMCID: PMC10116368.

23 de julio de 2023

ADA 2023- San Diego- El FIB-4 en todos los pacientes con diabetes y obesidad

ADA 2023- San Diego- Cambios  en los Standards of Care in Diabetes.  El FIB-4 en todos los pacientes con diabetes y obesidad


De los congresos lo que me suele atraer más son ciertas comunicaciones sorprendentes o los anuncios de cambios en  nuestra práctica médica. La American Diabetes Association (ADA) en sus Standards of Care in Diabetes (SMC)—2023, que comentamos, introduce los cambios que se van produciendo a lo largo del año, en este caso modifica la sección de  "Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities, la comentada en su día en este blog “3.- Evaluación médica integral y valoración de las comorbilidades (sección 4 S49-67)” (https://doi.org/10.2337/dc23-S004) y que introducimos el comentario de que  “en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) o prediabetes (PRED) con elevación de las encimas hepáticas (ALanina aminoTransferasa -ALT-) o ecografía hepática sugestiva de hígado graso (NAFLD, Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) deba ser evaluado para descartar la esteatohepatitis (NAFLAD,) o fibrosis hepática (C). En este sentido, se ha introducido la Tabla 4.2 con respecto a la utilización de test no invasivos para la fibrosis en el seguimiento de la NAFLAD. (2023).

Unos cambios van en la linea de las recomendaciones según las últimas evidencias de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), the American Gastroenterological Society, and the American Association of Clinical Endocrinology (AACE).

En esta reunión del ADA  aconseja sobre el cribado universal del  NAFLD en personas con DM o con PRED, habida cuenta que afecta al 70% de los pacientes con DM y es bastante corriente en aquellos con PRED y en DM tipo 1 (DM1) con obesidad. Como sabemos a la vez que esta patología incrementa el riesgo cardiovascular (RCV) es causa de cirrosis (1ª causa en aquellos con DM) y de cáncer de hígado.

En este sentido,  las nuevas recomendaciones del ADA inciden en el cálculo del índice de fibrosis -4  (FIB-4) (en vez de la determinación solo de las enzimas hepáticas que anteriormente recomendaba el ADA), que incluye la edad del paciente, los niveles de encimas hepáticos y el recuento de las plaquetas de los pacientes con DM o PRED particularmente en aquellos con obesidad o con factores de riesgo cardiovascular (FRCV) o enfermedad cardiovascular establecida (ECV) incluso con enzimas hepáticas normales. También en DM1 con obesidad y/o FRCV.

Una puntuación de 1,3 0 mayor significa un alto riesgo de fibrosis hepática y cuando es superior a 2,6 de muy alto riesgo. 

La determinación del FIB-4 debería ser una herramienta habitual en nuestras historias clínicas electrónicas que tendría que calcularse automáticamente en éstas o a partir de los laboratorios igual que el filtrado glomerular estimado (FGe) y resaltarse en las mismas si es superior a 1,3.
Como todo índice tiene falsos positivos y falsos negativos, de ahí que no deba utilizarse en menores de 30 años y ajustarse en mayores de 65 años.

En cuanto al tratamiento en los SMC -2023  comentamos como está en discusión el manejo de la persona con DM2 y NAFLD. Se recomiendan modificaciones en los estilos de vida (MEV) cuyo objetivo sea reducir el peso, fármacos en este sentido como los análogos del glucagon-likepeptide 1 (aGLP-1), y la pioglitazona (PIO) en la esteato hepatitis no alcohólica  (NASH -Non-Alcoholic SteatoHepatitis)  así como la cirugía bariátrica (CB). (2023)

En la modificación introducida a partir del ADA 2023- San Diego la MEV se recomienda en todos los adultos con DM  o PRED, especialmente en aquellos con sobrepeso u obesidad y en estos además  la utilización de los aGLP-1 con beneficios en  la NAFLD.
En aquellos con NASH por biopsia o fibrosis detectada por pruebas no invasivas los aGLP1 o la PIO serían los tratamientos indicados. Con todo, la PIO debería ser el primer tratamiento dado su precio y beneficios comprobados, comentan.
Con todo en la hiperglucemia en cirrosis descompensada en pacientes con DM2 la insulina (INS) sigue siendo el tratamiento de elección. 

En cuanto a las estatinas en la DM2 y cirrosis descompensada los datos para su utilización son limitados

Update to ADA's Standards of Care. Published June 24, 2023 and presented at the ADA Scientific Sessions.

http://redgedaps.blogspot.com/2022/12/los-standards-of-medical-care-in.html

Miriam E. Tucker. ADA: Screen All With Type 2 Diabetes for Fatty Liver Disease. News-Medscape Medical News-Conference News -ADA 2023. June 26, 2023

Liam Davenport. Screen High-Risk Individuals for NAFLD, Urges Guidance. News-Medscape Medical News. February 16, 2023

https://journals.lww.com/hep/Fulltext/2023/05000/AASLD_Practice_Guidance_on_the_clinical_assessment.31.aspx

 

19 de julio de 2023

Medición estandarizada de la presión arterial.

Medición estandarizada de la presión arterial. 

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Existe una relación continua entre el aumento de la presión arterial (PA) y el riesgo de enfermedad cerebrovascular (ACV), enfermedad coronaria (ECC), insuficiencia cardíaca (IC) y progresión de la enfermedad renal crónica (ERC). 

La publicación del artículo que analizamos coincide con la publicación de la nueva guía (GPC) de la Sociedad Europea de Hipertensión (ESH) coincidiendo con el 20º aniversario de las primeras GPC de esta sociedad, que se publicaron por primera vez en 2003. Presentan novedades relevantes que pretenden un mejor control de la hipertensión arterial (HTA) y sus comorbilidades asociadas, para reducir los años de vida perdidos con discapacidad, la morbilidad asociada y la mortalidad cardiovascular (MCV). 

La medición de la PA es uno de los procedimientos más comunes en la práctica médica donde los objetivos son la detección, el diagnóstico y el tratamiento de la HTA. El artículo supone una declaración (consenso de autores) que tiene como objetivo principal enfatizar la importancia e introducir un enfoque pragmático para la medición clínica estandarizada (siguiendo los procedimientos descritos en un protocolo), utilizando dispositivos clínicamente validados para establecer umbrales de PA asociados con problemas CV en la práctica clínica. Estas mediciones apuntan a minimizar los errores sistemáticos y aleatorios en la estimación de las cifras. Se ha estimado que aproximadamente 1 de cada 5 adultos de EE. UU. podría tener un diagnóstico de HTA o un estado de control mal clasificado si la PA se midiera de manera no estandarizada.

El objetivo es garantizar que las organizaciones de atención de la salud, los profesionales de la salud y los pacientes pueden tener mayor confianza en las mediciones de la PA utilizadas para guiar el manejo y mejorar los resultados clínicos. Las recomendaciones en este documento carecen de evidencia clínica. 

La medición clínica estandarizada requiere de la preparación del paciente, así como las especificaciones del entorno, el equipo, el procedimiento de medición y la forma en que se registran las lecturas de PA. 

1. Sólo se deben utilizar dispositivos de manguito automático debidamente validados en www.stridebp.org (listas actualizadas de monitores validados para uso en consulta, casa y ambulatorio en adultos, niños, mujeres embarazadas y personas con una gran circunferencia del brazo (superior a 42 cm)).

2. La elevación de la PA en la consulta (presión arterial sistólica –PAS- 140 mmHg o presión arterial diastólica –PAD-90 mmHg) debe confirmarse en al menos dos o tres visitas, a menos que los valores de PA registrados durante la primera visita sean marcadamente elevados (HTA de grado 3). 

3. La medición de la PA deben ser realizadas por personal médico o profesionales de la salud que estén capacitados en estos procedimientos. Aconsejan una supervisión regulatoria y promoverán la capacitación adecuada de la medición de la PA (sistema de estándares de calidad) .

4. Debe haber un período de descanso de 3 a 5 minutos antes de la medición para minimizar los factores estresantes que pueden aumentar la PA.

5. La PA debe medirse al menos 2 veces y las lecturas deben promediarse, sin especificar si alguna lectura debe descartarse. Se recomienda medir la PA en el brazo desnudo, aunque algunos de los autores consideran que la ropa fina puede ser aceptable. 

6. Muchas guías abogan por un mayor uso de la medición de la PA fuera de la  consulta, la Automedida domiciliaria de la Presión Arterial (AMPA) o de la Monitorización Ambulatoria de la Presión Arterial (MAPA) para confirmar el diagnóstico de HTA y guiar el manejo de la PA.

7. A menudo, no se incluye el tiempo suficiente en el programa de visitas para la preparación del paciente, el entorno adecuado  para las medidas de la PA.

Se ha reconocido la importancia de la medición clínica de la PA durante muchas décadas, pero el cumplimiento de las directrices sobre la medición adecuada y estandarizada de la misma sigue siendo poco común en la práctica clínica. 

Los autores hacen una llamada a la acción: ha llegado el momento de que todas las partes colaboren activamente para hacer de la medición clínica de la PA un procedimiento de rutina para mejorar el control de la PA y la salud pública.

Cheung AK, Whelton PK, Muntner P, Schutte AE, Moran AE, Williams B, Sarafidis P, et al. International Consensus on Standardized Clinic Blood Pressure Measurement - A Call to Action. Am J Med. 2023 May;136(5):438-445.e1. doi: 10.1016/j.amjmed.2022.12.015. 

Mancia Chairperson G, Kreutz Co-Chair R, Brunström M, Burnier M, Grassi G, Januszewicz A, et al. Authors/Task Force Members:. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force fort hemanagement of arterial hypertension of the European Society of Hypertension Endorsed by the European Renal Association (ERA) and the International Society of Hypertension (ISH). J Hypertens. 2023 Jun 21. doi: 10.1097/HJH.0000000000003480. 


16 de julio de 2023

ADA 2023- San Diego- terapia secuencial frente a combinada. Eficacia y costes

ADA 2023- San Diego- terapia secuencial frente a combinada. Eficacia y costes


La eterna discusión que no cesa al inicio del tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2)  es la de optar por un fármaco o por dos o más fármacos. ¿Qué es más efectivo?  ¿Qué es más coste-efectivo? ¿más eficaz?.

Teniendo la base asumida desde el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)  de que la  metformina (MET) es la primera opción de tratamiento, empezar con otro antidiabético no insulínico (ADNI) junto con esta es una alternativa que permite dilatar el estado de buen control en el tiempo según nos han confirmado estudios más recientes. 

En este sentido dentro del último American Diabetes Association (ADA) 83rd Scientific Sessions, concretamente el 1º día (23 de junio) los Drs Ralph A. DeFronzo, Jefe de la división de diabetes de la University of Texas Health de San Antonio y el Dr David M. Nathan, director del Clinical Research Center y del Diabetes Center y Massachusetts General Hospital, Boston, dos grandes figuras de la diabetología mundial,  debatieron este tema, el primero defendiendo el tratamiento combinado, el segundo el secuencial.

La argumentación (DeFronzo)  fue desde utilizar varios fármacos cuanto antes mejor con la que prevenir la claudicación precoz de la célula beta-pancreática, por un lado; y prevenir todas aquellas complicaciones cardiovasculares y renales que se van produciendo en el devenir de esta enfermedad  al tiempo que se hace un buen control metabólico.

Se recordó que con el UKPDS, en los 4.209 pacientes (edad media 53 años) recién diagnosticados aleatorizados a un tratamiento intensivo frente a uno convencional, el primer tratamiento fue la glibenclamida (glyburide) y tras ésta la MET;  la HbA1c se redujo inicialmente pero se elevó a los 3 años, alcanzándose a los 15 años la situación de que un 65% de los pacientes ya tenían prescrita la insulina (INS).

Algo que en el estudio Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness (GRADE) ya más recientemente, y que comentamos, en pacientes con DM2 de corta duración tratados con MET y que no habían alcanzado el control metabólico a los que se les añadió o sulfonilureas (SU) (glimepirida), o inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4- sitagliptina), o agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP-1 -liraglutida) o  insulina basal glargina (INSG), asignados al azar en combinación con la metformina (MET), los niveles de HbA1c a los 4 años fueron del 7,1 % en los grupos de INSG y el liraglutide, de  7,2 % con la sitagliptina y de 7,3 % con la glimepirida. Y con ello se constató que existía un fallo del 2º fármaco con el tiempo por lo que se demostró que la terapia progresiva, escalonada, no acababa de funcionar.

Se comentaron estudios que han demostrado la eficacia de la terapia combinada como el  DURATION-8, donde el aGLP-1 (Exenatide, una vez por semana) junto a un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) (Dapagliflozina), fue superior a cada uno de los fármacos  por separado en la reducción de la HbA1c, y no aumentó el riesgo de hipoglucemia y la mortalidad en los dos años que duró el estudio.

El estudio VERIFY  (Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes), marcó un antes y un después en esta cuestión, y con 2.012 pacientes asignados aleatoriamente a terapia combinada (MET + vildagliptina) precoz o un grupo de monoterapia con MET inicial y la vildagliptina más tarde, la media del tiempo hasta el fracaso en la reducción de la HbA1c del tratamiento en el grupo de monoterapia inicial fue de 36,1 meses, frente 61,9 meses en el combinado.  Sin embargo, apuntan (Nathan) la diferencia (HbA1c inferior a 7%) fue a los 6 meses, no más de un 20%  pero al año se había reducido al 5-6%. ¿?

Algo parecido con el EDICT (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) en el que la pauta de MET+Pioglitazona+Exenatida (triple terapia de inicio) en pacientes con DM2 recién diagnosticados frente a una estrategia secuencial clásica de MET, SU (glipizida), y INSG fue superior a los 6 años. 

O el estudio QATAR con la asociación del la pioglitazona + exenatide en pacientes con DM2 con más de 10 años de enfermedad y mal control (HbA1c mayor de 7,5%) con dosis máximas de MET y SU después de tres años de tratamiento, frente a la pauta de  INSG +INS prandial (aspart) (pauta basal/bolus) con el objetivo de mantener una HbA1c inferior al 7%; observó a los tres años como ambos tratamientos reducen de manera importante la HbA1c, sin embargo, la combinación de ADNI generó un mayor descenso de la HbA1c (6,2 frente a 7,1%), al tiempo que el grupo de INS se documentó mayor peso corporal y episodios de hipoglucemia.

Con todas estas evidencias estuvieron de acuerdo en que la terapia combinada inicial sería superior (básicamente por el EDICT  y el VERIFY) a la clásica secuencial o progresiva. Sin embargo ésta en este momento tendría más evidencias y saldría más barata.

Apuntan (Nathan) que en el algoritmo del ADA 2023 se sigue recomendando la MET sola (más barata) o en combinación (más cara) cuando el objetivo es principalmente el control glucémico, no cuando (diferencia con nuestro algoritmo de la redGDPS  2023) el objetivo es la prevención de la enfermedad cardiovascular (ECV) (eventos CV –EvCV- previos o alto riesgo CV –RCV) o renal dado su eficacia y coste. 

Con todo recuerda que las diferencias se reducen con el tiempo como se vio con el VERIFY. Y que el EDICT fue un  estudio demasiado pequeño (249 pacientes) y con muchos abandonos (solo el 58%  de la rama de triple terapia permaneció en el estudio) siendo las diferencias  a los dos años mínimas pero el coste no, mucho mayor en el combinado (85 frente a 1310$ al mes). Lo que da que pensar y permite seguir la discusión.

ADA Scientific Sessions. Presented June 23, 2023.

Miriam E. Tucker. Debate: Initial Combination Therapy for Type 2 Diabetes?. News -Medscape Medical News -Conference News -ADA 2023. July 13, 2023

GRADE Study Research Group, Nathan DM, Lachin JM, Bebu I, Burch HB, Buse JB, Cherrington AL, Fortmann SP, Green JB, Kahn SE, Kirkman MS, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Phillips LS, Pop-Busui R, Steffes M, Tiktin M, Tripputi M, Wexler DJ, Younes N. GlycemiaReduction in Type 2 Diabetes - Microvascular and Cardiovascular Outcomes. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1075-1088. doi: 10.1056/NEJMoa2200436. PMID: 36129997.

David R Matthews, Päivi M Paldánius, Pieter Proot, YannTong Chiang, Michael Stumvoll, Stefano Del Prato, for the VERIFY study group.  Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial.  Lancet 2019-Published:September 18, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2

Muhammad Abdul-Ghani, Osama Migahid, Ayman Megahed, Ralph A DeFronzo , Ebaa Al-Ozairi , Amin Jayyousi  Combination Therapy with Pioglitazone/Exenatide Improves Beta Cell Function and Produces Superior Glycemic Control Compared to Basal/Bolus Insulin in Poorly Controlled T2DM: 3-Year Follow-up of the Qatar Study. Diabetes Obes Metab . 2020 Jul 30. doi: 10.1111/dom.14153. Online ahead of print.


12 de julio de 2023

¿Aumenta la COVID-19 el riesgo de diabetes tipo 1?

¿Aumenta la COVID-19 el riesgo de diabetes tipo 1?                       Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi


La semana pasada comentábamos en el blog que la infección por SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) aumentaba el riesgo de padecer diabetes tipo 2 (DM2). Este hecho ya se había comentado previamente y se había incluso justificado mediante la existencia de vías fisiopatológicas compartidas entre la COVID-19 y la DM2, como la existencia de receptores comunes o efectos sobre la insulinorresistencia. Sin embargo, la relación con la diabetes tipo 1 (DM1) no parece del todo clara. 


El comentario de hoy versa sobre una research letter publicada en el Journal of the American Medical Association (JAMA) hace menos de dos meses en la que unos investigadores parecen haber encontrado una relación directa entre la infección por SARS-CoV-2 y la incidencia aumentada de DM1. 

 

Los autores han analizado el registro bávaro de pacientes atendidos hasta diciembre de 2021 y han analizado específicamente a los nacidos entre 2010 y 2018. El Bavarian Association of Statutory Health Insurance Physicians (BASHIP) incluye al 85% de la región alemana, por lo que la muestra es desde luego interesante. Se incluyeron para el análisis 1.181.878 jóvenes, de los cuales algo más de un millar tenían DM1. El paciente tipo fue un varón de 4 años y medio de edad sin patologías previas.

 

Durante los dos primeros años de la pandemia (enero 2020- diciembre 2021), el 16,6% de los jóvenes incluidos fueron diagnosticados de COVID-19, siendo un 29,4% de ellos casos confirmados mediante PCR (reacción en cadena de la polimerasa). El dato interesante viene cuando se analiza la incidencia de DM1 que presentó el grupo estudiado en el periodo enero 2020- diciembre 2021 frente al periodo enero 2018-diciembre 2019. La incidencia durante la pandemia fue de 29,9 casos por cada 100.000 pacientes frente a los 19,5 casos por cada 100.000 de los dos años previos, existiendo en este caso una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001). 

 

El riesgo relativo de padecer DM1 tras haber padecido infección por SARS-CoV-2 fue 1,57 (IC 95% 1,32-1,88) frente a las personas que no lo habían padecido. Sin embargo, en los pacientes que específicamente fueron diagnosticados mediante PCR, este HR aumentó hasta 1,69 (IC 95% 1,31- 2,18).

 

Los propios autores destacan que el estudio en sí tiene muchos condicionantes y que los datos son sólo un primer paso para “poder seguir una pista donde buscar”. Hay problemas en la recogida de datos, en saber si el diagnóstico de DM1 fue anterior o no al virus, el análisis es escaso… En fin, un estudio observacional, pero desde luego interesante para proponer un estudio mayor sin disparar un dardo en la oscuridad. 

 

Las relaciones entre enfermedades autoinmunes como la DM1, tras haber pasado infecciones víricas son harto interesantes y suscitan siempre muchas dudas a la hora de su estudio. Parece ser que, al igual que ocurría en la DM2, existen vías fisiopatológicas compartidas entre algunos virus y ciertas enfermedades autoinmunes. Este tema fue tratado hace unos años en este mismo blog, por un artículo que objetivaba que, tras la inclusión de la vacuna del rotavirus en Australia, había disminuido la incidencia de DM1, y teorizando con la posible razón bioquímica para ello. Y es que, aunque a veces no conozcamos la razón fisiológica exacta, hacer análisis estadísticos masivos permite asociar caminos que no pensábamos que podían discurrir paralelos. Sea como fuere, nos harán falta más estudios para ahondar en el asunto.


Cuídense. 

 


Weiss A, Donnachie E, Beyerlein A, Ziegler AG, Bonifacio E. Type 1 Diabetes Incidence and Risk in Children With a Diagnosis of COVID-19. JAMA. 2023 Jun 20;329(23):2089-2091. doi: 10.1001/jama.2023.8674

 

Perrett KP, Jachno K, Nolan TM, Harrison LC. Association of Rotavirus Vaccination With the Incidence of Type 1 Diabetes in Children. JAMA Pediatr. 2019 Jan. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2018.4578

 

 

9 de julio de 2023

Siguen las evidencias, el SARS-CoV-2 produce diabetes

Siguen las evidencias, el SARS-CoV-2  produce diabetes  

Hace tres años (2020), al inicio de la pandemia de la Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) empezamos a abordar el tema de la posible influencia de la infección del virus  SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) en la diabetes tipo 2 (DM2) y lo hicimos a raíz del comentario de una carta de Francesco Rubino, et al del  King's College  de Londres junto con un panel de expertos europeos, australianos y de EEUU  en el N Engl J Med  que con el sugestivo título de “New-Onset Diabetes in Covid-19”, nos  informaban de la creación de un registro global de la DM2 en relación con la infección por COVID-19 en individuos previamente sanos,  el llamado“CoviDiab registry”. 

Comentamos como existían vías fisiopatológicas compartidas entre la enfermedad DM2 y la infección por SARS-CoV-2, que ciertos receptores comunes podrían explicar la mayor contagiosidad de la infección y gravedad de la misma una vez contraída en estos pacientes. También que la infección podría actuar sobre la insulinorresistencia periférica al tiempo que podría hacer un daño directo sobre las células del páncreas que explicarían la respuesta exagerada hiperglucémica durante la infección y que su efecto diabetogénico podría precipitar o generar una DM2 , pues se empezaban a detectar  indicios de que podría precipitar la DM2 en individuos sanos que habían padecido esta afección.  

Desde entonces, y sorprendentemente, dos años después, se han empezado a publicar series de pacientes con DM2 a consecuencia de dicha infección (Xie Y et al, Wander PL et al..) y es que no existían demasiadas publicaciones, y lo que había eran  series pequeñas o con grandes limitaciones.

De ahí la importancia de este estudio de una gran cohorte (la British Columbia COVID-19 Cohort ) con registros conjuntos y definición de DM2 incidente y su asociación con la infección del virus  SARS-CoV-2.
Los objetivos de este análisis fueron determinar la incidencia de la DM2 en relación con la infección del SARS-CoV-2 tras 30 días tras la positividad de la RT-PCR  (reverse transcription-polymerase chain reaction) y  la relación entre la gravedad de ésta infección con la DM2. 

Para ello calcularon la fracción atribuible (PAF) con la que estudiar la carga poblacional de la infección por  SARS-CoV-2 evitando factores confusores. 
Para el análisis se aplicaron los postulados de la Guía de Práctica Clínica (GPC  Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) para este tipo de estudios. 

Esta cohorte se realizó en British Columbia (Canadá) entre enero del 2020 y el 31 de diciembre del 2021. Todos los individuos habían sido expuestos a la infección por SARS-CoV-2 al tiempo que habían sido diagnosticados mediante la RT-PCR.  Aquellos con RT-PCR positivo fueron emparejados por sexo, edad y fecha de realización del RT-PCR con otros negativos con un ratio de 1:4.
El análisis se hizo entre enero del 2022 y enero del 2023.

Entre 629.935 individuos (edad media 32 –rango 25-42-) con 51,2% mujeres, 125 987 habían sido expuestos y 503.948 no. Durante un seguimiento  medio de 257 (102-356) días, se diagnosticaron 608 individuos con DM2 expuestos (0,5%) y 1.864  no expuestos (0,4%).

La tasa de DM2 incidente por 100.000 personas años fue significativamente mayor en los expuestos que en los no expuestos 672,2 DM2 incidentes (IC 95% 618,7- 725,6 ) frente a  508,7 (IC 95% 485,6-531,8  p inferior a 0,001).
De modo que el riesgo de DM2 incidente fue mayor en el grupo expuesto, tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR) de 1,17 (IC 95% 1,06-1,28) y mayor entre los varones HR, 1,22 (IC 95% 1,06-1,40).

El riesgo fue mayor entre la gente con formas más graves de enfermedad frente aquellos sin infección por COVID-19; fueran ingresadas en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) HR 3,29 (IC 95% 1,98-5,48) o en el hospital HR 2,42 (IC 95% 1,87-3,15).
La PAF de DM2 incidente atribuibles a la infección por SARS-CoV-2 fue de 3,41% (IC 95%  1,20-5,61%) y de  4,75% (IC 95% 1,30-8,20%) entre varones.

Concluyen que en esta cohorte la infección por SARS-CoV-2 se asoció con un mayor riesgo de DM2, mayor cuanto mayor fue la infección, y más en los varones,  lo que podría haber contribuido del 3 al 5% del exceso en la carga de DM2 incidente en la población en dicho momento. 

Unos datos consistentes con otros estudios; aunque ligeramente inferiores al análisis de Xie et al (HR 1,40 IC 95% 1,36-1,44) o de Wander et al en veteranos americanos (solo varones) odds ratio, 1,95 (IC 95%  1,80-2,12).

Zaeema Naveed, PhD; Héctor A. Velásquez García, PhD; Stanley Wong; James Wilton; Geoffrey McKee; Bushra Mahmood  et al. Association of COVID-19 Infection With Incident Diabetes JAMA Netw Open . 2023 Apr 3;6(4):e238866. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.8866.

Francesco Rubino, et al. New-Onset Diabetes in Covid-19. N Engl J Med. Published online June 12, 2020. Letter

Xie Y, Al-Aly Z. Risks and burdens of incident diabetes in long COVID: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(5):311-321. doi:10.1016/S2213-8587(22)00044-4

Wander PL, Lowy E, Beste LA, et al. The incidence of diabetes among 2,777,768 veterans with and without recent SARS-CoV-2 infection. Diabetes Care. 2022;45(4):782-788. doi:10.2337/dc21-1686

6 de julio de 2023

¿Cuáles son los efectos de las estatinas en la mortalidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2?

¿Cuáles son los efectos de las estatinas en la mortalidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los pacientes con diabetes mellitus (DM) presentan tasas de mortalidad mayores al resto de la población. Por ello cualquier aspecto que ayude a reducir los riesgos de mortalidad siempre es bienvenido. Está demostrado que las estatinas juegan un papel fundamental en la prevención de la mortalidad. Por este motivo, en este blog dedicado a la DM, con frecuencia hablamos sobre las estatinas.

En el estudio que hoy comentamos  se buscó examinar el impacto de las estatinas en la reducción de la mortalidad por cualquier causa(MCC) en individuos con DM2. 

Esta investigación exploró las posibles correlaciones entre la dosis, el tipo de estatina y la intensidad de uso con los resultados de MCC observados. 

El uso de estatinas se determinó como un uso frecuente durante un mínimo de un mes tras el diagnóstico de DM2 definido como dosis diarias por año (DD-año).

Durante el periodo de estudio, que abarca de 2008 a 2020, un total de 849 787 pacientes fueron diagnosticados de DM2. La edad media en el momento del diagnóstico fue de 56,92 años para los usuarios de estatinas y de 56,85 años para los no usuarios de estatinas. 

La atorvastatina fue la estatina prescrita con más frecuencia (35,88%), seguida de la simvastatina (19,89%) y la rosuvastatina (19,55%). 

Un total de 118.765 (27,79%) individuos que no utilizaban estatinas y 50.804 (12,03%) que si las usaban murieron durante el periodo de estudio.
El Hazard Ratio ajustado (HRa) para la MCC fue de 0,32 (IC 95%: 0,31-0,33), lo que indica que los usuarios de estatinas tenían tasas de mortalidad más bajas que los no usuarios. Respecto a los diferentes tipos de estatinas, todas demostraron una reducción significativa de MCC.
El efecto protector fue mayor con  pitavastatina, seguida de rosuvastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina y, por último, lovastatina, con un HR (IC 95%) de 0,06 (0,04-0,09), 0,28 (0,27-0,29), 0,29 (0,28-0,31), 0,31 (0,30-0,32), 0,31 (0,30-0,32), 0,36 (0,35-0,38) y 0,48 (0,47-0,50), respectivamente. 

En cuanto a la intensidad de uso de estatinas, la dosis óptima de estatinas fue de 0,86 DD-año.
 Los efectos protectores sobre la mortalidad y las relaciones dosis-respuesta mostraron relaciones dosis-respuesta en forma de U, lo que significa que una mayor DD-año no siempre se asocia  a un menor riesgo de mortalidad.

En conclusión: en pacientes diagnosticados de DM2, la utilización constante de estatinas (28 dosis diarias acumuladas al año) demostró tener un efecto beneficioso sobre la MCC. 

Además, el riesgo de MCC disminuía a medida que aumentaba la dosis diaria acumulativa por año de estatina.

Este es el primer estudio que aporta pruebas realizadas en vida real de que el uso persistente de estatinas, en particular dosis acumuladas por año, se asocia a una reducción de la MCC en pacientes con DM2. 

Varios grupos de fármacos antidiabéticos han demostrado reducciones de mortalidad en el paciente con DM2, pero no podemos olvidar que también estamos obligados a abordar el exceso de mortalidad que otros factores de riesgo aportan a estos pacientes. Debemos tratar la dislipemia en la DM2, y tenemos herramientas para ello.

Yu JM, Chen WM, Chen M, Shia BC, Wu SY. Effects of Statin Dose, Class, and Use Intensity on All-Cause Mortality in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Mar 29;16(4):507. doi: 10.3390/ph16040507. PMID: 37111264; PMCID: PMC10144141. 


 

4 de julio de 2023

Algoritmo de tratamiento de la DM2. RedGDPS 2023

Algoritmo de tratamiento de la DM2. RedGDPS 2023

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El objetivo de todos nuestros algoritmos es el de ayudar a los profesionales sanitarios, a elegir de una manera rápida y sencilla el tratamiento, atendiendo a la evidencia actual disponible, para las personas con diabetes. 

Sobre nuestro diseño clásico, presentamos las novedades y las nuevas evidencias o indicaciones que han justificado los cambios en esta nueva edición del algoritmo. 

1. Inclusión de alto riesgo cardiovascular (RCV) como condicionante clínico. 

En ausencia de enfermedad cardiovascular (ECV) establecida, los médicos tendrían que estratificar por RCV a los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Se considera de alto RCV si presenta 3 o más factores de RCV (FRCV): obesidad, hipertensión (HTA), hipercolesterolemia, tabaquismo, albuminuria, filtrado glomerular estimado (FGe) < 60 ml/min/1,73 m2 o antecedentes familiares de ECV precoz. Hay que tener en cuenta que el aumento del RCV irá a favor de la instauración del tratamiento y también podrían inclinar su balanza otros factores añadidos como el sexo (hombre), la hemoglobina glicosilada (HbA1c) no controlada, el colesterol de alta densidad (HDL-c) reducido y los años de duración de la DM2.

2. Recomendación de Pioglitazona y arGLP1 en la prevención secundaria del ICTUS. 

Hasta hace poco las diferentes sociedades científicas sólo posicionaban la Pioglitazona por sus evidencias del estudio PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events (PROactive).  

En cuanto a los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagóna (aGLP1), un  meta análisis en pacientes con ECV o ictus previo en los estudios de seguridad cardiovascular (CV), observaron una reducción significativa de ictus fatal o no fatal del 14%. 

En el análisis post-hoc de los estudios Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabete (REWIND) y el Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) para los subgrupos de pacientes con Accidente Cerebro Vascular (ACV) e infarto de miocardio (IAM)  previo, podría  considerarse la indicación de la dulaglutida o la semaglutida en pacientes con ACV previo. 

3. Modificación del manejo de la DM2 en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC).

Basándose en los resultados de las últimas evidencias, la redGDPS, en la reciente actualización ha considerado unificar el condicionante clínico de ERC con una perspectiva de proceso continuo.

4. Modificación del condicionante clínico de fragilidad en DM2.

La fragilidad, más que la edad, determina el pronóstico para los adultos mayores con diabetes (DM), y por lo tanto debe ser un determinante clave de establecimiento de objetivos y opciones de tratamiento a la hora de individualizar la atención.  

Modificaciones a la espera de la presentación del nuevo algoritmo de la fragilidad en el paciente con DM2, que presentaremos en nuestro segundo congreso de la redGDPS en noviembre, Madrid. 

5. Utilidad de los análogos duales de GIP/GLP1 en pacientes con obesidad.

Los análogos duales del receptor del polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y del receptor GLP1 (arGIP/GLP1) son una nueva clase terapéutica de fármacos indicados para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). 

La Tirzepatida incrementa la primera y segunda fase de la secreción de insulina (INS) y reduce la secreción de glucagón de forma glucosa dependiente, provocando una reducción de la glucemia postprandial y basal, aumentando la sensación de saciedad, retrasan el vaciado gástrico y reduciendo el peso corporal.  

6. Tratamiento de la DM2 en pacientes con esteatosis hepática no alcohólica.

Entre los pacientes con DM2 es muy frecuente la esteatosis hepática no alcohólica (NASH), especialmente relacionada con la obesidad. 

En la actualidad, mientras no finalice la investigación sobre nuevos fármacos, la evidencia disponible recomienda tratar a los pacientes con DM2 y NASH con pioglitazona, aGLP1 o los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2). 

7. Recomendación de los aGLP1 orales en pacientes con mal control glucémico. 

Teniendo en cuenta su elevada potencia en bajada de HbA1c y de peso, juntamente con la ventaja de su administración por vía oral, nos hace considerar que es una buena alternativa a utilizar en el segundo escalón del tratamiento farmacológico de pacientes con DM2 con un control glucémico insuficiente. 

Felicitar a todo el grupo de trabajo en coordinación con la mayoría de los compañeros de la redGDPS.    

Algoritmo de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. RedGDPS 2023  Diabetes práctica 2023: 14(02):37-75. doi: 10.52102/diabet.pract.2023.2.art2

2 de julio de 2023

ADA 2023- San Diego-Llega el primer triagonista(aGLP1/GIP/glucagón), llega Retatrutide.

ADA 2023- San Diego-Llega el primer triagonista(aGLP1/GIP/glucagón), llega Retatrutide.

Comentario de Carlos Hernández Teixidó @carlos_teixi

El pasado día 26 de junio, se presentaron a primera hora de la mañana los resultados del ensayo clínico (ECA) en fase 2 de retatrutide (RETA), en el 83º Congreso de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) que se ha celebrado San Diego, Estados Unidos.
La sesión “Retatrutide, a Novel GIP/GLP-1/Glucagon Receptor Triagonist—Obesity, NAFLD, and T2D Phase 2 Trial Results” fue dirigida por el Dr. Lee Kaplan y el Dr. Matthias Tschöp. Los datos que hoy comentamos en el blog, corresponden a los ofrecidos en la ponencia y los expuestos en el artículo publicado simultáneamente en el New EnglandJournalof Medicine (NEJM) sobre los datos de obesidad con RETA.

En la primera parte de la sesión, “Why 3?”se hizo alusión a la parte fisiológica del uso de 3 agonistas para la mejora de la glucemia, del peso o del hígado graso no alcohólico (NAFLD). Sin entrar en grandes detalles, dada la complejidad de esta parte, el uso de una triple terapia con análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), del polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y del glucagón (aGLP1/GIP/glucagón) permite alcanzar mecanismos complementarios en la pérdida de peso, obteniendo además mejoras en la glucemia y teniendo objetivos plausibles con grandes implicaciones en el metabolismo hepático.

El plato fuerte de la sesión vino de la mano de la Dra. Jastreboof, de la Universidad de Yale, quien presentó los datos sobre obesidad del estudio mencionado.
Se trata de un ECA, doble ciego y en fase 2, que compara el uso de RETA inyectable (aGLP1/GIP/glucagón) en dosis de 1, 4, 8 y 12mg semanales con placebo en personas con obesidad o con un índice de masa corporal (IMC) mayor de 27 Kg/m2 que presentaran además hipertensión (HTA), dislipemia (DLP) o enfermedades cardiovasculares (ECV). Se excluyeron a las personas con Diabetes (DM), con planes de cirugía metabólica (CM) o que estuvieran usando otros fármacos para perder peso. Se incluyó un total de 338 pacientes, siendo el paciente tipo, un hombre blanco de 48 años, con una HbA1c de 5,5%, un peso de 107,7Kg y un IMC de 37,3Kg/m2.

El objetivo principal del estudio fue la valoración del porcentaje de peso perdido en la semana 24, valorando también de forma secundaria los resultados de la semana 48, así como la consecución de pérdidas superiores al 5%, al 10% y al 15% en la semana 24 y 48. 

En la semana 24 de seguimiento, el grupo de personas con dosis de 8 y 12mg semanales, obtuvieron disminuciones en el peso del 17,5 y del 17,9%. Estas pérdidas siguieron aumentando al menos hasta la semana 48, donde la pérdida fue del 23,9 y 24,2% respectivamente. Esto supuso una pérdida de 26Kg de media (recordemos que comenzaban en 107,7Kg) para la dosis de 12mg semanales.

Para la dosis de 12mg, el 100% de los usuarios perdieron más del 5% de peso, el 93% perdieron más de un 10% y el 83% perdieron más de un 15%. Pero al analizar los datos más allá de los objetivos, un 63% perdió más del 20% de peso, casi la mitad (48%) perdió un 25% y un 26% perdió más de un 30% del peso inicial. -Resultados realmente increíbles para un fármaco, que compiten con los obtenidos por CM.- Esta pérdida fue mayor cuanto mayor era el peso inicial, obteniendo una pérdida media a las 48 semanas del 26,5% de peso en personas con un IMC mayor de 35 Kg/m2. 

Los efectos adversos más frecuentes fueron los gastrointestinales, llegando a alcanzar el 45% de frecuencia de náuseas para las dosis más altas. Esto hizo que entre un 6-16% de los participantes suspendieran RETA durante el estudio. 

Finalizaba esta parte de la ponencia la autora con una frase que merece la pena. “Podemos transformar la vida y salud de nuestros pacientes tratando una enfermedad, en un paciente, y a la vez”.

Continuaba la sesión el Dr. Sanyal, de la Universidad de Virginia, sobre el impacto de RETA en las personas con NAFLD. Los datos fueron obtenidos del subanálisis del estudio anterior para personas con NAFLD.
El objetivo primario fue la evaluación de la esteatosis hepática relativa en la semana 24. El subgrupo estudiado fue de 98 pacientes, con un porcentaje de grasa hepática superior al 10% y que en algunos casos superaba el 20%.
En la semana 24, se obtuvieron reducciones del 57, de 81,4 y del 82,4% de la grasa hepática relativa para las dosis de 4, de 8 y de 12 mg respectivamente. En la semana 48, las reducciones fueron del 59, del 81,7 y del 86%. Es reseñable, que el 100% de los participantes obtuvo reducciones relativas de más del 50% para dosis de 12mg.

En la semana 24, el 86% de los pacientes con dosis de 12mg alcanzaron un porcentaje de grasa inferior al 5%. Este porcentaje aumentó al 93% en la semana 48 del estudio. Igualmente se obtuvieron disminuciones en los marcadores biológicos como aspartate aminotransferase (AST) y alanin aminotransferasa (ALT), así como en biomarcadores de apoptosis hepática como K-18 y Pro-C3.

La última parte, la que versaba sobre los resultados glucémicos, por razones que este redactor desconoce, no ha sido emitida en la sesión en streaming. De hecho, el vídeo subido al congreso virtual se reanuda cuando el Dr. Rosenstock, que se encargaba de ello, se sienta de nuevo en la mesa con el resto de sus compañeros. Esperemos que podamos disponer pronto de los datos de glucemia relativos a RETA en algún artículo venidero.

En conclusión, RETA es un triple agonista (aGLP1/GIP/glucagón) con grandes resultados en el tratamiento de la obesidad y el tratamiento de la NAFLD. La consecución de pérdidas superiores al 15% estuvo presente en el 83% para la dosis de 12mg, pero casi la mitad de los participantes de esa manga obtuvo pérdidas superiores al 25% a las 48 semanas de seguimiento.

Estaremos deseando traer al blog los futuros resultados de este nuevo fármaco. Sin duda alguna, serán interesantes. 

Cuídense.

Kapla L, Tschöp M. Retatrutide (LY3437943), a Novel GIP/GLP-1/Glucagon Receptor Triagonist—Obesity, NAFLD, and T2D Phase 2 Trial Results (Includes Livestream). ADA 2023. San Diego.

Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Du Y, Gurbuz S, Coskun T, Haupt A, Milicevic Z, Hartman ML; Retatrutide Phase 2 Obesity Trial Investigators. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023 Jun 26. doi: 10.1056/NEJMoa2301972.

1 de julio de 2023

ADA 2023-San Diego-Avances en terapias incretínicas

ADA 2023-San Diego-Avances en terapias incretínicas.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La diabetes (DM) y la obesidad están aumentando a nivel mundial y nuevas terapias para la obesidad se nos presentan en la mesa del congreso.
Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) están en el candelero para el tratamiento de la DM y conducen a una pérdida de peso sustancial, lo que fomenta el “júbilo” a nivel mundial. 

-A Phase 2, Randomized, Doubled-Blind Placebo-Controlled, Dose–Finding Study of Survodutide in People with Overweigt/obesity. 

El agonista del receptor de glucagón (GCGR) aumenta el gasto de energía y el aGLP-1 reduce la ingesta; por lo tanto, los agonistas duales subcutáneos de GCGR/aGLP-1, pueden ser más efectivos para tratar la obesidad que los mono agonistas aGLP-1. Un fármaco en desarrollo por Boehringer Ingelheim.

Los participantes con índice de masa corporal (IMC) superior o igual a 27 Kg/m2, recibieron dosis escalonadas de Survodutida durante  46 semanas. Redujo el peso corporal hasta un 18,7%. Un 50% de los participantes redujeron el peso en más de un 15%, y más del 40% más del 20%, sin efecto meseta. Presentan los efectos secundarios clásicos gastrointestinales (GI). La discontinuidad del tratamiento ocurrió en los pacientes con una escalada rápida de la dosis. 

-Eficacy and Safety or Co-Administered sc Semaglutide and s.c. Cagrilintide in Type 2 Diabetes.

La Cagrilintide es un análogo de amilina.
Reducción significativa en la HbA1c para CagriSema frente Cagrilintide (-1,3% , p inferior a 0,0001), pero no frente a Semaglutide (SEMA). Un 89,3% de los participantes con una HbA1c inferior a 7% con CagriSema y un 75% con HbA1c inferior a 6,5%. Una reducción significativa de peso corporal con CagriSema frente ambos, con un 71% de participantes consigue una reducción superior al 10%. Mejoras clínicamente relevantes en la presión arterial (PA), perfil lipídico con CagriSema después de 32 semanas de tratamiento. La seguridad es consistente con los aGLP1 y los análogos de amilina. 

-Eficacy and Safety or Co-Administered s.c. Semaglutide and s.c. Cagrilintide on Glycemic levels measured by CGM.

El estudio demostró una reducción significativa de la glucemia media con la monitorización continua de la glucosa (MCG) con CagriSema frente a Cagrilintide y SEMA. A las 32 semanas, el tiempo en rango (TIR) fue un 89% con CagriSema frente al 76% y 72% con SEMA y Cagrilintide, respectivamente. Con un número equivalente de tiempo por encima de rango (TAR) de 10%, 24% y 28 %.
-A Long-Acting Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor Agonist Shows Weight Loss without Nausea or Vomiting.

El LY3537021, un agonista selectivo del receptor del péptido inotrópico glucosa-dependiente (GIP) de acción prolongada, se probó en dosis únicas y múltiples ascendentes una vez al día durante 4 semanas para evaluar la seguridad y la tolerabilidad en pacientes con DM2 y/o obesidad. 

El fármaco indujo la pérdida de peso sin demora en el vaciamiento gástrico ni náuseas ni vómitos. 

-A Novel Ultralong-Acting DPP-4 Inhibitor, as Monotherapy in Patients With Type 2 Diabetes: a Randomized, Double-Blind, placebo Controlled Phase III Tirial. 

HSK7653 es un nuevo inhibidor de DPP-4 de acción ultra larga que mantiene la inhibición promedio del DPP-4 en plasma por encima del 80 % durante 14 días después de una dosis de 10 mg o 25 mg. 

Este ensayo aleatorizado (ECA), doble ciego, analizó la eficacia y la seguridad del HSK7653 cada dos semanas como monoterapia durante 52 semanas en pacientes con DM2 (n 475) sin tratamiento previo con un control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio.

El tratamiento con 10 mg y 25 mg de HSK7653 dio lugar a cambios significativos en la HbA1c, frente a placebo, de -0,63 % (IC 95 %:, p inferior a <0,0001) y -0,59 % (IC 95 %, p inferior a <0,0001), respectivamente. El porcentaje de pacientes que lograron HbA1c inferior a 7 % fue del 44,2 % en el grupo de 10 mg y del 44,4 % en el de 25 mg (p inferior a 0,0001en ambos) frente a placebo. No se observaron cambios significativos en el peso corporal en todos los grupos de tratamiento. Mejora la satisfacción del paciente y el cumplimiento del tratamiento. 

Recordarles que a pesar de las novedades presentadas,  los cambios en el estilo de vida (MEV), como el aumento de ejercicio o las modificaciones en la dieta, son el pilar del tratamiento en nuestros pacientes. Dicho eso, creo que deberíamos recordarlo.


OR:Clinical Therapeutics-incretin-based therapies. June 23 2023


ADA 2023-San Diego-CagriSema

ADA 2023-San Diego-CagriSema: Resumen de datos primarios, Eficacia y seguridad de cagrilintida s.c. y semaglutida s.c. coadministradas en diabetes tipo 2.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los objetivos glucémicos, la reducción del riesgo cardiorrenal y la pérdida de peso deben tenerse en cuenta en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). La combinación del análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), semaglutida (SEMA)  y cagrilintida (análogo de la amilina de acción prolongada) puede mejorar tanto el control del peso como el de la glucemia en la DM2.

En este simposio se compara el efecto de la administración conjunta de SEMA y cagrilintida (CagriSema) frente a SEMA en participantes con DM2 inadecuadamente controlada con metformina (MET) con o sin inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2).

El objetivo primario fue el cambio en la hemoglobina glicada (HbA1c) desde el inicio hasta la semana 32.  Objetivos secundarios fueron: el cambio en el mismo periodo de tiempo en el peso corporal, la seguridad, la glucosa plasmática en ayunas (GB) y la monitorización continua de la glucosa (MCG). Los análisis post-hoc incluyeron HbA1c inferior a 7,0% y ≤6,5%, y reducción del peso corporal ≥10% y ≥15% en la semana 32

La metodología del estudio fue multicéntrica, aleatorizada, doble ciego, de grupos paralelos, controlada activamente, que incluye participantes con DM2, índice de masa corporal (IMC) ≥27,0 kg/m2 y HbA1c 7,5-10,0%, en tratamiento con MET con o sin un iSGLT-2. Los tratamientos se administraron conjuntamente una vez a la semana en inyecciones subcutáneas separadas durante 32 semanas. En total, se aleatorizó a 92 participantes y una elevada proporción de ellos completó el tratamiento y finalizó el ensayo

Los porcentajes de participantes que alcanzaron los objetivos de HbA1c inferior a 7,0% y ≤6,5% fueron 89%  y 75% (CagriSema), 69% y 48% (SEMA), y 33% y 17% (cagrilintida).
Los porcentajes de participantes que alcanzaron reducciones de peso corporal ≥10% y ≥15% fueron 71% y 54% (CagriSema), 14% y 0% (SEMA), y 23% y 7% (cagrilintida).

En cuanto a la seguridad y tolerabilidad: Los acontecimientos adversos gastrointestinales (GI) fueron los más frecuentes (CagriSema 58,1%, SEMA 32,3%, cagrilintida 33,3%); todos los acontecimientos fueron leves/moderados y la mayoría se produjeron durante el aumento de la dosis. No se notificaron episodios de hipoglucemia clínicamente significativos.
El cambio medio en la presión arterial sistólica (PAS) (mmHg) desde el inicio hasta la semana 32 fue de -13, 1 y -3 para CagriSema, SEMA y cagrilintida, respectivamente. La variación media de la frecuencia del pulso (latidos/min) desde el inicio hasta la semana 32 fue de 3, 7 y -1 para CagriSema, SEMA y cagrilintida, respectivamente.

Los resultados más relevantes fueron: Se alcanzó una reducción significativamente mayor de la HbA1 con CagriSema frente a cagrilintida, pero no frente a SEMA, con un 89% de participantes que alcanzaron una HbA1c inferior a 7% con CagriSema.
 La reducción de la HbA1 con CagriSema frente a SEMA no fue significativa, probablemente debido a la escasa potencia del ensayo. Se detectaron reducciones significativamente mayores del peso corporal con CagriSema frente a SEMA y cagrilintida, con un 71% que logró una reducción ≥10%. Se observaron mejoras clínicamente relevantes en la presión arterial (PA), los lípidos y la frecuencia de pulso cardiaco con el tratamiento con CagriSema después de 32 semanas.
 El perfil de seguridad de CagriSema fue en general coherente con el de los aGLP-1 y los análogos de la amilina. Estos datos apoyan la investigación adicional de CagriSema en personas con DM2 en estudios de fase 3 más largos y amplios.

Como conclusión: en personas con DM2, el tratamiento con CagriSema produjo mejoras clínicamente relevantes en el control glucémico y una pérdida de peso significativamente mayor frente a SEMA y cagrilintida, y fue bien tolerado.

CagriSema Primary data abstract, Efficacy and safety of co-administered s.c.cagrilintide and s.c.semaglutide in type 2 diabetes (Frias et al). Oral; Fri 23rd Jun, 2:00 – 3:30 pm PT (53-OR).

ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, Bannuru RR, on behalf of the American Diabetes Association. 8. Obesity and Weight Management for the Prevention and Treatment of Type 2 Diabetes: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care. 2023 Jan 1;46(Suppl 1):S128-S139. doi: 10.2337/dc23-S008. PMID: 36507637; PMCID: PMC9810466.

Davies MJ, Aroda VR, Collins BS. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2022 Dec;65(12):1925-1966. doi: 10.1007/s00125-022-05787-2. Epub 2022 Sep 24. PMID: 36151309; PMCID: PMC9510507.