Riesgo de cáncer de mama residual tras la cirugía bariátrica

Riesgo de cáncer de mama residual tras la cirugía bariátrica

De vez en cuando comentamos lo que se va publicando en relación a la cirugía bariátrica o metabólica (CB) habida cuenta su eficaz propiedad en la pérdida ponderal (25- 30%) lo que la hace efectiva en multitud de problemas de salud y también, que es de lo que hablaremos, en la reducción del cáncer relacionado con la obesidad.

Vimos no hace mucho (08-2022) como el estudio SPLENDID (Surgical Procedures and Long-term Effectiveness in Neoplastic Disease Incidence and Death) en  30.318 adultos con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 35 Kg/m2 con CB entre 2004 y 2017 y una pérdida ponderal media a los 10 años de 24,8 kg  demostró una reducción significativa en la incidencia acumulada de cáncer asociado a la obesidad en el grupo de CB 2,9% (IC 95% 2,2%-3,6%) en comparación con el grupo de control 4,9% (IC 95% 4,5%-5,3%), o un Hazard ratio (HR) 0,68 (IC 95% 0,53-0,87, p = 0,002), y una reducción de la mortalidad relacionada con el cáncer a los 10 años con un HR 0,52 (IC 95% 0,31-0,889, p 0,01).

Lo que demostraba que la CB era capaz de prevenir los procesos cancerosos relacionados con la obesidad.
En este caso hablaremos de cáncer de mama (CM). Un cáncer relacionado con la obesidad por el hecho de alterar la biodinámica de la insulina (INS) y los niveles hormonales de las mujeres que lo sufren. Sobre la CB y el CM existen evidencias positivas al respecto, pero no si el hecho de haber presentado una obesidad genera un riesgo residual al CM en comparación con aquellas mujeres sin obesidad previa.

Así el objetivo de este estudio fue evaluar si la pérdida de peso quirúrgica en mujeres con obesidad se asoció con mayor riesgo residual de CM que aquellas otras mujeres sin obesidad y determinar, además si la fuerza de la asociación varía según el IMC.

Para ello se utilizó una cohorte de 69.260 mujeres con obesidad que recurrieron a la CB y otra de mujeres sin historia de CB según edad y situación de cribado de CM formada a partir de una base de datos médico-administrativa de Ontario (Canadá) la Ontario Bariatric Network a partir de médicos de atención primaria (AP) durante 5 años, entre el 2010-16. Las mujeres se distribuyeron en cuatro IMC (entre 35 y 40) de inferior a 25, 25-29, 30-34, a ≥35, siendo el objetivo primario la incidencia de CM tras un año transcurrido de la fecha índice. 

Las 69.260 mujeres, de edad media de 45,1 (±10,9) años, se distribuyeron en 13.852 cada una de las 5 cohortes formadas. Entre la cohorte postquirúrgica y la no quirúrgica (55.408) el incremento del CM incidente tras un año de lavado fue de  HR 1,40 (IC 95% 1,18-1,67), a los dos años HR 1,31 (IC 95% 1,12-1,53) y a los cinco años  HR 1,38 (IC 95% 1,21-1,58).
Sin embargo, cuando la cohorte postquirúrgica se comparaba con la no quirúrgica pero con un IMC de menos de 25 Kg/m2 no hubo diferencias significativas en la incidencia de CM independientemente  del período de lavado, aunque si hubo una reducción de la incidencia de CM entre las mujeres postquirúrgicas  frente a los no quirúrgicas con aquellas con un IMC superiores al 25 Kg/m2.

Concluyen que la CB estaría asociada con una reducción del riesgo de desarrollar CM en mujeres con obesidad previa equivalente a una mujer con un IMC inferior al 25 Kg/m2 y un riesgo menor cuando se compara con los grupos de mujeres con un IMC  igual o mayor de 25 Kg/m2.

Todo ello sugiere que existe una asociación entre la pérdida de peso y el riesgo de CM que se mantiene con el riesgo residual de obesidad en las mujeres. 

Aristithes G. Doumouras; Olivia Lovrics; J. Michael Paterson; Rinku Sutradhar; Lawrence Paszat; Branavan Sivapathasundaram; Jean-Eric Tarride; Mehran Anvari, MD. Residual Risk of Breast Cancer After Bariatric Surgery. JAMA Surg . 2023 Apr 12;e230530. doi: 10.1001/jamasurg.2023.0530. Online ahead of print. PMID: 37043196 PMCID: PMC10099105 (available on 2024-04-12) DOI: 10.1001/jamasurg.2023.0530

Aminian A, Wilson R, Al-Kurd A, Tu C, Milinovich A, Kroh M, Rosenthal RJ, Brethauer SA, Schauer PR, Kattan MW, Brown JC, Berger NA, Abraham J, Nissen SE. Association of Bariatric Surgery With Cancer Risk and Mortality in Adults With Obesity. JAMA. 2022 Jun 28;327(24):2423-2433. doi: 10.1001/jama.2022.9009. PMID: 35657620; PMCID: PMC9166218. 

Tratamiento individualizado en la intolerancia a las estatinas. La clave del éxito.

Tratamiento individualizado en la intolerancia a las estatinas. La clave del éxito.

Fátima Victoria Villafañe Sanz @FatimaVillaf

Las estatinas, a pesar de ser un grupo de fármacos fácilmente disponibles, baratos, seguros y efectivos utilizados para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) en prevención primaria y secundaria y para disminuir el riesgo residual, están infrautilizadas, situación que los autores del artículo consideran una pena. La mala adherencia a estos medicamentos puede alcanzar, a los 2 años de iniciar el tratamiento, el 60% y su retirada se ha visto asociada a un aumento significativo de ECV. Entre las causas del cese de uso de estatinas destaca la mala prensa de estos fármacos entre los documentos científicos y las redes sociales, fomentando la percepción de que sus EA son limitantes.

Teniendo en cuenta lo comentado, actualmente se aconseja un manejo individualizado centrado especialmente, en el control de las lipoproteínas unidas al colesterol de baja densidad (LDL-c).
Se buscará alcanzar la cifra más baja propuesta en el menor tiempo posible utilizando el fármaco más apropiado, en definitiva, se apuesta por conseguir un LDL-c “cuanto más bajo mejor, cuanto antes mejor y durante el mayor tiempo posible”. Para lograr estos objetivos existe un considerable número de hipolipemiantes entre los que se encuentran las estatinas, pero no debemos mantener el foco solo en este grupo, pues disponemos de otros (fibratos, ácido bempedoico, inhibidores del Proprotein Convertasa Subtilisin Kexin 9 -PCSK9-, inclisirán, productos con enzima Q-10, fitoesteroles, ácidos grasos omega-3, etc...) también eficaces y seguros.
De cualquier manera ,no debemos olvidar de que para alcanzar el éxito será inexcusable que el sujeto cumpla adecuadamente el tratamiento; es decir, que la adherencia terapéutica sea la deseada. De hecho, aunque el fármaco prescrito sea el mejor del mercado y, en definitiva, el que más baja las cifras de la lipoproteína mencionada, si la persona no lo toma, el riesgo cardio-vascular (RCV) persistirá. Por tanto, no debemos centrar nuestra atención en un único hipolipemiante e independientemente del prescrito, aseguraremos la adherencia terapéutica.

En esta línea, hablando del hipolipemiante más conocido, las estatinas, nos encontraremos con cuatro situaciones en función de los EA que puedan relacionarse con estos fármacos en los sujetos que la utilizan. En primer lugar, puede que el EA no guarde ninguna relación con el fármaco. Por ejemplo, la persona sufre una lesión musculoesquelética como una fractura o un traumatismo y asocia las algias al fármaco. Otra posibilidad es que el fármaco no esté generando ninguna causa orgánica pero que los síntomas se deban exclusivamente a las expectativas preconcebidas de la persona a que va a ocurrir. Es lo que se conoce como efecto nocebo.
La segunda posibilidad es que el EA se asocie a una situación reversible. Un ejemplo, una comorbilidad o interacción medicamentosa.
En tercer lugar hacemos referencia a lo que se conoce como intolerancia parcial a estatinas. Lo que ocurre en este caso es que el individuo desarrolla EA a ciertas estatinas o a dosis elevadas de las mismas.
Finalmente, la cuarta situación es la intolerancia completa a estatinas. En este caso, el paciente no tolera ninguna de estas moléculas independientemente de la dosis. Se incluiría también, en este grupo, a aquellas personas que aun no habiendo desarrollado EAs con estatinas, las rechazan.

Las posibles soluciones que podemos poner en marcha son: en los escenarios 1 y 2 son abordar las causas reversibles del EA. En el tercer escenario se podría poner en marcha un tratamiento combinado utilizando la dosis máxima tolerada de la estatina en cuestión asociada a un fármaco hipolipemiante con diferente mecanismo de acción. Un ejemplo, para alcanzar reducciones de LDL-c del 50-60% podremos utilizar o bien a) atorvastatina 40-80mg en monoterapia, o b) una combinación de atorvastatina 10-20mg con ezetimiba de 10mg. Si se precisaran reducciones mayores (entre un 60-80%), se podría potenciar el tratamiento asociando ácido bempedoico 180mg diarios. Finalmente, en el escenario 4, la solución sería poner en marcha un esquema terapéutico sin estatinas.
La combinación de ácido bempedoico 180mg y ezetimiba 10mg (disponible en un solo comprimido), podría alcanzar una reducción de LDL-c de un 40%.
Otras opciones poco disponibles en Atención Primaria (AP) pero al alcance de otros médicos que realizan la atención en centros hospitalarios son los PCSK9 entre los que destacan alirocumab y evolocumab, y el ácido ribonucleico (ARN) de interferencia anti-PCSK9 como inclisirán, los cuales, por sí solos permitirían reducciones de un 50-60% de LDL-c.

Para que el todo el proceso terapéutico sea individualizado, las recomendaciones del Panel Internacional de Expertos en Lípidos (ILEP) exponen que es esencial establecer un enfoque centrado en el paciente, asegurar buena relación con él, escucharle, poner en práctica actividades educativas haciendo del mismo modo énfasis en las medidas no farmacológicas como cambios en la dieta, realización de ejercicio físico y otros estilos de vida como abandono del hábito tabáquico. Aconsejan abordar las causas reversibles de la intolerancia a estatinas para evitar que el sujeto conjeture sobre sus síntomas y el tratamiento farmacológico.

En definitiva, se considera que la atención individualizada y centrada en el paciente es esencial para asegurar que el abordaje del RCV sea lo más adecuado posible. Tras explicar al paciente la necesidad de realizar un tratamiento farmacológico para disminuir el riesgo de enfermedad CV establecida mediante la optimización de las cifras de LDLc es imprescindible acordar el manejo, el objetivo que se desea alcanzar y seleccionar, entre las dos partes, el fármaco a utilizar. Si lo hacemos así es muy posible que alcancemos el éxito y que la mayoría de las personas se mantengan dentro de los objetivos previstos.

Maciej Banach, Christopher P Cannon, Francesco Paneni, Peter E Penson; endorsed by the International Lipid Expert Panel (ILEP).  Individualized therapy in statin intolerance: the key to success. Eur Heart J . 2023 Feb 14;44(7):544-546. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac556

Las propiedades condroprotectoras de la metformina

Las propiedades condroprotectoras de la metformina

La artrosis es la patología más frecuente a partir de una cierta edad; una edad que muchas veces coincide con la de mayor prevalencia de la diabetes (DM); de ahí que sea interesante evaluar que posible influencia pudiera existir entre ésta y aquella. Lógicamente el sobrepeso, la obesidad y la falta de ejercicio físico serían factores comunes que influirían en la evolución de ambas, pero hace falta conocer si los fármacos que utilizamos para el tratamiento de la DM pudiera influir para bien o para mal en la evolución de la artrosis. Su prevención o su enlentecimiento, retrasando con ello el recambio articular. De esto va este post y de nuestro antidiabético oral (ADNI) estrella la metformina (MET).
Un fármaco cuya acción se basa en inhibir la gluconeogénesis hepática y en incrementar la sensibilidad a la insulina a nivel periférico. Y un fármaco, como hemos visto en otros post, que podría tener propiedades anticancerígenas, y se ha postulado antiinflamatorias e inmunomoduladoras. 

Su relación con la prevención y tratamiento de la artrosis ha sido evaluada en diversos estudios en modelos animales y en humanos (ej Wang Y et al, 2029) aunque, tal vez  su escasa repercusión en los medios sea la razón que  no ha sido reflejada en la misma medida en este blog. Unos estudios que se diseñaron en individuos con artrosis preexistente (no incidente) y sin una medicación control con la que compararse, al contrario del estudio que comentamos.

Así se diseñó este estudio sobre una amplia cohorte poblacional americana, la Optum Clinformatics Data Mart Database (OCDM) con individuos mayores de 40 años con un año de DM tipo 2 (DM2) en emparejamiento por propensión (“propensity score matching”), entre el 2003 y el 2029, y  que estudiara el riesgo de desarrollar artrosis y la necesidad de recambio articular en individuos con DM tratados con MET frente a otro tratamiento con sulfonilureas (SU). Un estudio que siguió las directrices de la Guía de Práctica Clínica (GPC) Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) para estudio de cohortes.
Tras el emparejamiento por propensión de la MET con el grupo control cada grupo incluyó a 20.937 individuos (edad media 62 ±11,5 años, siendo 58,2% mujeres).

Tras un análisis ajustado se demostró como el riesgo de padecer artrosis se redujo en un 24%  en los individuos en tratamiento con MET frente a los tratados con SU, hazard ratio ajustado –aHR- 0,76 ( IC 95% 0,68-0,85; p inferior a 0,001) aunque no hubo diferencias significativas en el recambio articular aHR 0,80 (IC 95% 0,50-1,27; p 0,34).
Según el análisis de sensibilidad el riesgo de presentar artrosis fue inferior en individuos tratados con MET que con SU aHR 0,77 (IC 95% 0,65-0,90; p inferior a 0;001) y el riesgo de recambio articular  no llegó a la significación estadística aHR 1,04 (IC 95% 0,60-1,82; p  0,89).

La posible explicación la atribuyen a que la MET podría activar la señalización de la proteín-quinasa del AMP cíclico, reduciendo el nivel de la matriz metaloproteinasa incrementando con ello la autofagia  y reduciendo la apoptosis de los condrocitos, teniendo con ello propiedades condroprotectoras y antiinflamatorias de las células madre mesenquimales.

De ahí que el estudio de Wang Y et al (2019) que referenciamos, en obesos y artrosis de rodilla que encontrara que el consumo de MET frente a aquellos sin este ADNI, tuvieran una menor reducción de la tasa del volumen del cartílago media (menisco interno).

Con esto se demuestra que en individuos con DM2, la MET además de las otras propiedades sería eficaz en la prevención de la artrosis, propiedades condroprotectoras en estos pacientes en comparación con otro ADNI como la SU.

Hay que tener en cuenta sin embargo que este estudio es retrospectivo aún realizándose con emparejamiento de propensión; que no se determinó el índice de masa corporal (IMC) ni el nivel de actividad física o traumatismo previo, ni tampoco la adherencia al tratamiento.

Con todo, buenos resultados. Unos datos más a tener en cuenta  a la hora de recetar este fármaco en un momento que empieza a sustituirle en el primer escalón del tratamiento de la DM2.

Matthew C. Baker; Khushboo Sheth; Yuhan Liu; Di Lu; Rong Lu; William H. Robinson. Development of Osteoarthritis in Adults With Type 2 Diabetes Treated With Metformin vs a Sulfonylurea. JAMA Netw Open . 2023 Mar 1;6(3):e233646. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.3646. PMID: 36939700 PMCID: PMC10028483 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.3646

Wang Y, Hussain SM, Wluka AE, et al. Association between metformin use and disease progression in obese people with knee osteoarthritis: data from the Osteoarthritis Initiative-a prospective cohort study. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):127. doi:10.1186/s13075-019-1915-x

Mortalidad por todas las causas y cardio-renal en Real World Data en adultos con y sin diabetes tipo 2.

Mortalidad por todas las causas y cardio-renal en Real World Data en adultos con y sin diabetes tipo 2.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Cada vez es más habitual los estudios de la población atendida en condiciones de práctica clínica habitual, estamos hablando de Real World Data (Datos de la Vida Real-RWD). Hoy analizamos otra publicación con la base de datos del Sistema de información para el desarrollo de la Investigación en Atención Primaria (SIDIAP) de uso habitual en investigaciones epidemiológicas y se ha establecido como una base de datos bien validada para la diabetes (DM). 

Las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tienen un mayor riesgo de muerte prematura, predominantemente a un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares (CV). Las dos últimas décadas somos testigos de reducciones en las tasas de mortalidad independientemente del estado de la DM y confirman la presencia de un exceso de riesgo de mortalidad en sujetos con DM (es decir, "brecha de DM") también durante los años más recientes.

Interesa comprender los patrones geográficos y temporales en la brecha de la DM, y aclarar en qué medida la diversificación en las causas de muerte está contribuyendo a la DM. En este estudio, se obtuvieron datos de salud en registros electrónicos en tres países (Canadá, España y el Reino Unido) siguiendo una armonización de códigos clínicos para investigar las tendencias en las tasas de mortalidad cardio-renal y por todas las causas (MCC) en sujetos con y sin DM en los dos últimas décadas. 

Analizamos un estudio de cohortes poblacional de sujetos con DM2 (mayores de 35 años) entre 1998 y 2018, emparejados con hasta cinco sujetos sin DM. Registro de bases de datos de salud en Ontario, Canadá; del SIDIAP en Cataluña, España (2006 a 2018); y la Investigación de Práctica Clínica Datalink (CPRD) GOLD en Reino Unido (RU). 

Se incluyeron más de 6 millones de personas en el análisis: 828.113 casos incidentes de DM2 en Ontario, 217.650 en Cataluña y 102.023 en RU; y 3.499.128, 965.351 y 465.774, sujetos emparejados sin DM, respectivamente. Las características basales en los tres países: un 47,2%, 50,2% y 45,4% eran mujeres, respectivamente; en los sujetos sin DM fueron un 50%, 49,9% y 45,9%, respectivamente.

En Ontario: un seguimiento de 7.309.544 y 31.488.102 personas-año con y sin DM2, MCC 108.932 (13,2%) y 343.665 (9,8%), y muertes cardio-renales 24.361 (2,9%) en DM2 y 73.026 (2,1%) sin DM, respectivamente.En Cataluña 1.516.692 y 6.375.516 personas-año de seguimiento, 11,7 % y 10,7 % de MCC y muerte cardio-renal 2,1% en DM2 y 1,9% sin DM, respectivamente. En RU: 940.761 y 4.317.366 personas-año de seguimiento, MCC 23,2% y 19,1% y muerte cardio-renal 5,7% y 4,4%, respectivamente.

En las personas con DM2, las tendencias en las tasas de MCC  varían según la edad, el sexo y los países: en Ontario, las tasas de MCC  disminuyeron constantemente en los hombres, mientras que se estabilizaron después de 2010 en las mujeres. En Cataluña se observó una clara reducción en ambos sexos a edades más avanzadas (mayores a 70 años), pero con tendencias crecientes en mujeres más jóvenes; en RU, eran bastante estables en ambos sexos en todas las edades. Por el contrario, la tasas de MCC  en ambos sexos sin DM disminuyeron en todas las edades en los tres países, y las tasas absolutas fueron más altas en hombres que en mujeres.

Las proporciones de la tasa de mortalidad,  aumentaron tanto en Ontario como en RU, y era mayor en las edades más jóvenes en ambos países. En Cataluña, también se observó este incremento, excepto en varones de 80 años donde hubo una reducción progresiva, de 1,38 (1,18-1,63) en 2006 a 0,81 (0,66-1,00) en 2018. El riesgo de muerte en sujetos con DM2 no siempre fue mayor que aquellos sin diabetes durante el período de estudio.

Las brechas de DM en MCC  y cardio-renal (en menor grado) fueron muy similares, en Ontario y RU en ambos sexos. En 2018, estimamos 1,3 (IC 95%: 0,8 - 1,8) y 0,8 (IC 95%: 0,2 - 1,5) más muertes por 1.000 personas-año en hombres de 50 años con DM respectivamente, y 8,9 (6,1, 11,7) y 12,1 (9,1, 15,1) en hombres de 80 años. 

En Cataluña se observan menores (brechas de DM) tasas de MCC y cardio-renal en hombres con DM2 a partir de los 60 años; en 2018 fueron 1,53 a los 50 años, 0,88 a los 60 años, 0,74  a los 70 años y 0,81 a los 80 años. 

En conclusión este estudio muestra similitudes y diferencias geográficas en la brecha de DM: un riesgo excesivo de MCC  y cardio-renal en sujetos con DM2 en Ontario e Inglaterra, particularmente en sujetos de edad avanzada. Por el contrario, hubo brechas muy pequeñas en hombres jóvenes con DM2 o tasas de mortalidad incluso más bajas en sujetos mayores con DM2 en Cataluña.

Estudio muy laborioso que hace falta leer con mucho detalle. Aprovecho para felicitar a los “autores” habituales en estudios internacionales de RWD. 

Ling S, Zaccardi F, Vlacho B, Li P, Real Gatius J, Mata-Cases M, Franch-Nadal J, Kosiborod MN, Gillies C, Fenici P, Mauricio D, Shah BR, Khunti K. All-cause and cardiorenal mortality in 6 million adults with and without type 2 diabetes: A comparative, trend analysis in Canada, Spain, and the UK. Diabetes Obes Metab. 2023 Jan;25(1):132-143. doi: 10.1111/dom.14856. Epub 2022 Sep 26. PMID: 36056765.

Los efectos de los iSGLT2 según el control metabólico

Los efectos de los  iSGLT2 según el control metabólico

Sobre los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2) hemos hablado con profusión pues son quizás el más importante y costeefectivo avance en el campo de la diabetología que se ha producido en más de 20 años. Avance en prevención de las complicaciones de esta enfermedad, en la seguridad de los fármacos antidiabéticos y algo menos en potencia metabólica. Su acción específica en el riñón reduciendo o inhibiendo la SGLT2 en el túbulo contorneado proximal y con ello aumentando la excreción urinaria de glucosa y electrolitos supuso un mecanismo novedoso que ha cosechado gran cantidad de propiedades terapéuticas en diversos lugares de nuestra economía. Una reducción de la glucemia que es independiente de los niveles de insulina (INS) siempre y cuando el filtrado glomerular estimado (FGe) fuera suficiente. Un FGe necesario  para el control glucémico pero no para su acción cardio-renal lo que hizo que se los recomendaran para la prevención secundaria cardiovascular  (CV) en pacientes con eventos CV (EvCV- MACE) previos, en  la enfermedad renal crónica (ERC)  y en la insuficiencia cardíaca (IC) e independientemente de existir  diabetes mellitus tipo 2 (DM2) previa.
En general los iSGLT2 no tiene efectos secundarios graves (ocasionalmente cetoacidosis –CAD, 0,1-0,2% - y amputaciones de extremidades inferiores –EEII- pero solo en la canagliflozina -CANA), y la depleción de volumen; siendo el efecto secundario más corriente  las infecciones micóticas genitales (alrededor del 11%).

Queda sin embargo por dilucidar si las acciones beneficiosas de esta familia en el eje cardiorenal pudieran estar influidas o no por los niveles de glucemia, pues los estudios pivótales de no inferioridad cardio-vascular (CVOT) no llegan a despejarlo al perder la potencia en el análisis de los subgrupos (el mal control metabólico está frecuentemente infrarrepresentado).

En este sentido traemos aquí un estudio comparativo sobre la efectividad de los iSGLT2 a nivel CV y seguridad de los mismos desde el inicio del tratamiento en comparación con un grupo control conocido, los inhibidores de dipeptidyl peptidasa 4 (iDPP4) que no tienen acción glucosúrica ni natriurética; realizado en la población general y en diversos subgrupos con diversos grados de control glucémico al inicio del estudio.

Se extrajeron los datos de la base médica americana de la US health insurance data set (deidentified Optum Clinformatics Data Mart Database) que incluye los planes de la  Medicare Advantage.
En total se analizaron a 144.614 adultos con DM2 que iniciaron tratamiento con una u otra familia y una determinación de HbA1c previa al inicio del tratamiento.

Los objetivos primarios fueron el infarto agudo de miocardio (IAM), el accidente vásculocerebral (AVC), MACE, muerte por cualquier causa (MCC) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC). Y sobre seguridad la hipovolemia, las fracturas, caídas, infecciones genitales, CAD, insuficiencia renal aguda (IRA) y amputación de EEII.
Se introdujeron a 144.614 adultos (edad media de 62 ±12,4 años, 54% mujeres) entre los que 60.523 iniciaron un tratamiento con iSGLT2 y 84.091 con iDPP4.  En éstos 44.099 su HbA1c fue menor de 7,5%, 52.986 entre 7,5-9% y 47.529 mayor de 9%.

Al final los 87.274 fueron aparejados por propensión 1:1 en 24.052 con HbA1c menos de 7,5%, 32.290 entre 7,5 y 9%  y 30.032 con una HbA1c mayor de 9%.
Al final el inicio del tratamiento con iSGLT2 se asoció con una reducción del riesgo de MACE 17,13 frente a 20/1000 personas años respectivamente, o un hazard ratio (HR) de 0,85 (IC 95% 0,75-0,95); en la HIC de 3,68 frente a 8,08/1000 personas años respectivamente HR 0,46 (IC 95% 0,35 a 0,57) sobre un seguimiento de 8 meses si existir evidencias de heterogeneidad de los efectos según los niveles de HbA1c.

Si se demostró un aumento del riesgo de infecciones genitales y de CAD y en la reducción de la IRC en comparación con los iDPP4.
Los resultados fueron consistentes con los niveles de HbA1c con la excepción de las infecciones genitales en aquellos con iSGLT2  con niveles de HbA1c  entre 7,5 y 9%.

Según este análisis en el mundo real los iSGLT2 frente a un antidiabético neutro en acciones extraglucémicas como son los iDPP4 son capaces de reducir los MACE (un 15% menos de IAM, AVC o MCV), la MCC (3 menos casos por 1000 personas año),  la HIC (54% menor riesgo) y el riesgo de IRA independientemente de los niveles de HbA1c iniciales. Como efecto conocido aumentaron el riesgo de infecciones genitales y DAC. Las fracturas, caídas, amputaciones y casos de hipovolemia fueron similares en ambos grupos.

Estos resultados respaldan los aportados por los CVOT y los estudios de cohortes comparando las dos clases de antidiabéticos hasta el momento y avala la utilización de estos fármacos en paciente con mal control metabólico y en un amplio espectro de RCV pues sus efectos beneficiosos se mantienen; o sea que pueden prescribirse urbi et orbi en la población con DM2.

Elvira D'Andrea, Deborah J Wexler, Seoyoung C Kim, Julie M Paik, Ethan Alt, Elisabetta Patorno. Comparing Effectiveness and Safety of SGLT2 Inhibitors vs DPP-4 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes and Varying Baseline HbA1c Levels. JAMA Intern Med . 2023 Mar 1;183(3):242-254. doi: 10.1001/jamainternmed.2022.6664. PMID: 36745425

Marc Evans . Angharad R. Morgan . Stephen C. Bain .Sarah Davies . Umesh Dashora . Smeeta Sinha . Samuel Seidu . Dipesh C. Patel . Hannah Beba . W. David Strain. Defining the Role of SGLT2 Inhibitors in Primary Care: Time to Think Differently. Diabetes Ther. 2022 May;13(5):889-911. https://doi.org/10.1007/s13300-022-01242-y

Seidu S, Kunutsor SK, Topsever P, Khunti K. Benefits and harms of sodium–glucose co-transporter-2 inhibitors (SGLT2-I) and renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors (RAAS-I) versus SGLT2-Is alone in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrinol Diabetes Metab. 2021;5(1): e00303.

¿Se relacionan los componentes de fragilidad con la mortalidad en personas con DM2?

¿Se relacionan los componentes de fragilidad con la mortalidad en personas con DM2?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Podemos definir el término fragilidad como un síndrome geriátrico complejo caracterizado por la disminución de la reserva fisiológica global de un paciente. Sin duda, se trata de una definición algo laxa, y necesita de unos criterios unificados que permitan su diagnóstico. Sin embargo, pese a no existir esta unificación de criterios, una de las propuestas más aceptadas es la basada en el fenotipo de fragilidad física de Fried, quien propone 5 condicionantes físicos en su enunciación. Estos condicionantes son: la marcha enlentecida, bajos niveles de actividad física, escasa fuerza de agarre (debilidad muscular), la pérdida de peso no intencionada y el agotamiento (baja resistencia física). 

Por otro lado, la fragilidad es un condicionante clínico muy prevalente en personas con diabetes tipo 2 (DM2), estando presente en el 13-48% de ellas frente al 5-10% de las personas sin DM2. La investigación en este aspecto, permitirá ayudar a los clínicos a la hora de tomar decisiones terapéuticas, y podrá revelar la importancia de la prevención de fragilidad física en personas con DM2. 

El artículo que hoy comentamos en el blog estudia la asociación entre cada uno de los 5 condicionantes físicos propuestos por Fried la mortalidad en personas con y sin DM2. Para ello, los autores han llevado a cabo un estudio observacional sobre 502.536 pacientes del National Health Service (NHS) con reclutamiento en 22 centros de Inglaterra, Gales y Escocia, entre los años 2006 y 2010, y con un periodo de seguimiento mediano de 12,5 años. 

La fragilidad fue valorada a partir de los 5 condicionantes de Fried y su medida fue adaptada a una valoración concreta. La fuerza de agarre fue medida con un dinamómetro hidráulico de mano, la actividad física mediante el cálculo de equivalentes metabólicos semanales, y el resto de limitaciones a través de cuestionarios preexistentes. Los pacientes que no presentaban ningún condicionante fueron considerados robustos, si presentaban uno o dos, prefrágiles y si presentaban más, frágiles. El 3,2% de la muestra fue clasificada como frágil y el 42,4% como prefrágil. 

La prevalencia de fragilidad encontrada en la muestra fue de 12,4% para el grupo con DM2 y de 2,7% en el grupo sin ella, con un odds ratio (OR) de 5,23 (IC 95% 4,98-5,07). Igualmente, cada uno de los 5 condicionantes fue más frecuentemente encontrado en el grupo con DM2, pero destaca la marcha lenta y la debilidad de agarre, que fueron 3 y 4 veces más frecuentes en esta cohorte. El grupo de personas con DM2 presentó una mortalidad por cualquier causa (MCC) de 14,0% y una mortalidad cardiovascular (MCV) del 3,8%. En la otra cohorte la MCC y MCV fueron del 5,2% y del 0,9% respectivamente.

En ambas poblaciones la mayor asociación con la MCC fue registrada en personas con marcha enlentecida, observando un Hazard Ratio (HR) 2,25 (IC 95% 2,12-2,38) en personas sin DM2 y un HR 1,95 (IC 95% 1,67-2,28) en personas con DM2. El resto de componentes presentaron una asociación similar con la MCC en ambas cohortes.
Resultados similares fueron encontrados al analizar la MCV, donde la presencia de DM2 y/o de marcha enlentecida fueron los mayores predictores de mortalidad. 

La combinación de DM2 y fragilidad presentó un gran aumento de MCC en comparación con las personas robustas sin DM2- como cabría esperar-. El mayor riesgo de MCC se observó en personas con DM2 que presentaban una marcha enlentecida, obteniendo ratios de MCC 3 veces superiores al grupo robusto, HR 3,19 (IC 95% 2,91-3,50).

Como debilidad del estudio cabe destacar que los pacientes incluidos presentaron edades comprendidas entre los 37 y 70 años y por tanto se excluyeron pacientes frágiles de más de 70 años, siendo la edad avanzada y la fragilidad una dupla ampliamente prevalente. Es por esto que la prevalencia de DM2 encontrada no corresponde con la valorada en otros estudios. 

Por último, los autores teorizan sobre la posibilidad de reducir a un único componente (marcha lenta) la definición de fragilidad fenotípica, pudiendo así reducir las barreras en cuanto a su medición en la asistencia clínica rutinaria. Concluyen apoyando la idea de realizar estudios más amplios donde se valore esta posibilidad.

Aunque la fragilidad es un tema ampliamente estudiado en las personas con DM2, este estudio es el primero en tratar la relación entre los componentes físicos individuales de fragilidad y la mortalidad. Y es que, pese a ser un estudio observacional y por tanto, no poder arrojar afirmaciones de causalidad, este artículo sugiere que no todos los componentes de fragilidad contribuyen de igual forma al pronóstico, y que el enlentecimiento de la marcha trae consigo la mayor asociación con mortalidad tanto en personas con DM2 como sin DM2. 

Cuídense. 

Mickute M, Zaccardi F, Razieh C, Sargeant J, Smith AC, Wilkinson TJ, et al. Individual frailty phenotype components and mortality in adults with type 2 diabetes: A UK Biobank study. Diabetes Res Clin Pract. 2023 Jan;195:110155. doi: 10.1016/j.diabres.2022.110155.

Sulfonilureas y arritmias ventriculares

Sulfonilureas y arritmias ventriculares

Sobre las sulfonilureas (SU) hablamos ocasionalmente dado que son moléculas que están quedando relegadas al segundo escalón en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) o en el primero cuando la metformina (MET) se intolera, algo por otra parte frecuente (apuntan entre un 21,4% a un 73%). Su prescripción a pesar de ser baratas, efectivas y con gran experiencia se ha reducido con la aparición de nuevos fármacos como los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDDP4) de potencia semejante y con una mejor seguridad.

En el Reino Unido (UK) comenta el artículo que solo el 15% de las nuevas prescripciones en pacientes con DM2 lo hicieron con SU.

Una de las principales preocupaciones de las SU son su mayor riesgo cardiovascular (RCV) en comparación con otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) sean los iDPP4, inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) o análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) Vimos como los eventos cardiovasculares (EvCV o MACEs) son la mayor causa de mortalidad y morbilidad en la DM2 y en la que los ADNI mostrarían sus diferencias.

Una diferencia de este grupo de moléculas es que tendrían mayor riesgo de hipoglucemias (Varvaki Rados D et al, 2016) lo que explica la diferencia en la mortalidad por cualquier causa (MCC) y de causa cardiovascular (MCV) entre las distintas SU, y entre estas y otros ADNI, en el conocido como “paro cardíaco súbito” (Sudden Cardiac Arrest -SCA) a consecuencia de arritmias ventriculares (AV); sin embargo, en otros post (Meng-Ting Wang et al, 2022) hemos comentado como existen otras causas como el el bloqueo del potasio sensible al trifosfato de adenosina (mitoKATP) en las membranas celulares diferente según las SU que podrían generar diferencias en los MACE y  la mortalidad, aunque es un tema no del todo resuelto.

Así, este aumento se destacó en las SU de primera generación como la  tolbutamina, y posteriormente otras. Este hecho diferenció entre las SU de primera o segunda generación en su acción sobre el miocardio, las SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida)  frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride).
Se postuló que la causa subyacente estaría relacionada con una inestabilidad eléctrica del miocardio que le haría proclive a AV fatales (sea taquicardia o fibrilación ventricular).  

Así en un post anterior sobre un trabajo de He W et al sobre una cohorte china del Hospital de Tongji de 21.451, donde 638 pacientes estaban bajo tratamiento con glimepirida en los que se compararon los resultados de glimepirida altas dosis (2-4 mg diarios) y bajas dosis (1mg diario) frente a controles durante de 10 años, se objetivó una mejora de la MCC siendo el Hazard ratio (HR) de 0,47 (IC 95% 0,35-0,63) y de la MCV HR 0,34 (IC 95% 0,24- 0,48).

El objetivo de este estudio que comentamos fue el determinar el efecto de las SU en las AV y sobre un comparador conocido la MET, ambos en monoterapia, pues ambos se utilizan en la primera línea del tratamiento de esta patología.

Se trata de un estudio sobre una cohorte poblacional retrospectiva extraída de la base de datos medica del UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD) una base de datos que posee información demográfica, de estilos de vida (alcohol, tabaco), de diagnósticos, prescripciones, valores de laboratorio (HbA1c)  de más de 40 millones de individuos de 1.491 consultas de atención primaria (AP) de UK. Unos datos que se relacionaron con información de ingresos hospitalarios, diagnósticos de AP, hospital.. en el registro de Hospital Episodes Statistics (HES). Se identificaron pacientes mayores de 18 años que utilizaban SU o  MET en monoterapia entre abril del 1998 y diciembre del 2019 y se compararon siguiendo una metodología de emparejamiento por peso de características propensity score.
En total se incluyeron a 92.638 pacientes que utilizaban SU y a 506.882 con MET de inicio. En dicho tiempo se computaron  279 AV entre los que utilizaban SU o 25,5 por 10.000 persona años (IC 95% 22,7 a 28,7); y 1.537 AV entre aquellos que utilizaban MET, o 18,5 por 10.000 persona años (IC 95% 17,6 a 19,5). 

Así se comprobó que las SU frente a la MET se asociaba con un incremento del riesgo de presentar AV, siendo el hazard ratio (HR) de 1.42 (IC 95% 1,18 a 1,69).

Concluyen que las SU se asociarían con un incremento de las AV (hasta en un 42%) cuando se utilizan de primera intención (primer escalón) frente a la MET en el tratamiento de la DM2 y mayor en los primeros 6 meses de su prescripción. Mayor riesgo en menores de 65 años, mujeres o con antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV).

Algo que apuntan se debería tener en cuenta a la hora de prescribir las SU de primera intención.

Nehal Islam, Pauline Reynier, Antonios Douros , Oriana H Y Yu , Kristian B Filion. Sulphonylureas versus metformin and the risk of ventricular arrhythmias among people with type 2 diabetes: A population-based cohort study. Diabetes Obes Metab . 2023 Feb 1. doi: 10.1111/dom.15000. Online ahead of print. PMID: 36722703 DOI: 10.1111/dom.15000

He W, Yuan G, Han Y, Yan Y, Li G, Zhao C, et al. Glimepiride Use is Associated with Reduced Cardiovascular Mortality in Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Heart Failure: A Prospective Cohort Study. Eur J Prev Cardiol. 2022 Dec 27:zwac312. DOI: 10.1093/eurjpc/zwac312

Meng-Ting Wang; Hsueh-Yi Pan; Ya-Ling Huang; et alLi-Wei Wu; Pin-Chun Wang; Yu-Juei Hsu; et al .Comparison of Mitochondrial Adenosine Triphosphate–Sensitive Potassium Channel High- vs Low-Affinity Sulfonylureas and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin. JAMA Netw Open. 2022;5(12):e2245854. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.45854

Manejo de individuos con diabetes con alto riesgo de Hipoglucemia: Guía de práctica clínica de la Endocrine Society

Manejo de individuos con diabetes con alto riesgo de Hipoglucemia: Guía de práctica clínica de la Endocrine Society

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La hipoglucemia en personas con diabetes mellitus (DM) es frecuente, especialmente en aquellas que toman fármacos antidiabéticos susceptibles de provocar  hipoglucemias.

Con el objetivo de reducir y prevenir los riesgos de sufrir una hipoglucemia y ayudar en su abordaje en los pacientes con DM de los datos extraídos de la Evaluación y tratamiento de los trastornos hipoglucémicos realizada en 2009 la Sociedad Americana de Endocrinología elaboró una actualización de la Guía de Práctica Clínica (GPC). El documento se realizó por un panel multidisciplinar de expertos clínicos, con representantes de los pacientes, y expertos metodólogos. Se utilizó la metodología GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) para evaluar la certeza de las pruebas y formular recomendaciones. Se acordaron 10 preguntas específicas sobre el riesgo de hipoglucemia y su prevención en personas con DM, para las que se formularon 10 recomendaciones.

A continuación vamos a enumerar y comentar la lista de recomendaciones:

Recomendación 1. Se recomienda la monitorización continua de la glucosa (MCG)  en lugar de la automonitorización de la glucemia (ACG)   mediante punción digital para los pacientes con DM tipo 1 (DM1) que reciben múltiples inyecciones diarias.

Recomendación 2: Se sugiere utilizar la monitorización continua de la glucosa en tiempo real (MCG-tr) y las bombas de insulina (INS) controladas por algoritmos en lugar de las inyecciones diarias múltiples (IDM) con ACG   tres o más veces al día para adultos y niños con diabetes tipo 1.

Recomendación 3. Se sugiere que se utilice la MCG-tr en lugar de la no MCG para los pacientes ambulatorios con DM2 en tratamiento con insulina y/o sulfonilureas (SU) y presentan riesgo de hipoglucemia.

Recomendación 4. Se sugiere el inicio de la MCG en el ámbito hospitalario para determinados pacientes hospitalizados con alto riesgo de hipoglucemia.

Recomendación 5. Se sugiere la continuación de la MCG en el ámbito hospitalario con o sin tratamiento con bomba de INS dirigida por algoritmo (BID) en lugar de su interrupción de la MCG en personas con alto riesgo de hipoglucemia que ya la están utilizando.

Recomendación 6. Se recomienda que los datos de la historia clínica electrónica (HCE) se utilicen para pacientes hospitalizados con riesgo de hipoglucemia.

Recomendación 7. Se sugiere que se utilicen análogos de INS de acción prolongada en lugar de INS humana de protamina neutra Hagedorn (NPH) para pacientes ambulatorios adultos y pediátricos en tratamiento con INS basal que presenten un alto riesgo de hipoglucemia.

Recomendación 8. Se sugiere que se utilicen análogos de INS de acción rápida en lugar de INS humanas regulares (de acción corta) para pacientes adultos y pediátricos en tratamiento con INS basal-bolo que presenten un alto riesgo de hipoglucemia.

Recomendación 9. Se recomienda que se utilice un programa estructurado de educación del paciente frente a consejos no estructurados para pacientes ambulatorios adultos y pediátricos con DM1 o DM2 que reciben tratamiento con INS.

Recomendación 10. Se recomienda que en pacientes ambulatorios con hipoglucemia grave se utilicen preparados de glucagón que no tengan que reconstituirse frente a preparados de glucagón que sí tengan que reconstituirse (es decir, disponibles en polvo y diluyente).

En resumen, la guía recomienda el uso de la MCG-tr y las BID en personas con DM1, el uso de MCG para pacientes con DM2 con alto riesgo de hipoglucemia, el uso de análogos de INS de acción prolongada y rápida, y el uso de MCG en pacientes con alto riesgo de hipoglucemia.

 También se recomiendan programas educativos en pacientes con alto riesgo de hipoglucemia, el uso de preparados de glucagón que no requieren reconstitución frente a los que sí la requieren, el uso de MCG-tr para personas con DM1 que reciben múltiples inyecciones diarias, y el uso de los datos de la HCE para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Muchas de estas recomendaciones, realizadas por una sociedad científicas americana, ya son factibles actualmente en nuestro medio. Disponemos de MCG, análogos de INS de acción prolongada y rápida, glucagón reconstituido y datos de HCE muy fiables. 

En nuestro país tenemos a nuestro alcance las herramientas y somos perfectamente capaces de mejorarla atención de las personas con  DM en el sistema sanitario público. Todo es hacerlo.

McCall AL, Lieb DC, Gianchandani R, MacMaster H, Maynard GA, Murad MH, Seaquist E, Wolfsdorf JI, Wright RF, Wiercioch W. Management of Individuals With Diabetes at High Risk for Hypoglycemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J ClinEndocrinol Metab. 2023 Feb 15;108(3):529-562. doi: 10.1210/clinem/dgac596. Erratum in: J ClinEndocrinolMetab. 2022 Dec 22;: PMID: 36477488. 

Los aGLP1 hacen cambiar las recomendaciones del uso de la insulina

Los aGLP1 hacen cambiar las recomendaciones del uso de la insulina

Sobre los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) hemos hablado en profusión y sobre el nuevo fármaco con acciones de aGLP1 y del polipéptido inhibidor gástrico (GIP) (aGLP1/GIP) recientemente autorizado en EEUU e inminente en Europa, la Tirzepatida (TZP), también. 

Se ha valorado sus ventajas cardiovasculares (CV), en el descenso de la HbA1c y en el peso y sus inconvenientes relacionados con el coste, la tolerabilidad, la necesidad de dosificación creciente, y la adherencia al tratamiento.