Los efectos de los iSGLT2 según el control metabólico

Los efectos de los  iSGLT2 según el control metabólico

Sobre los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2) hemos hablado con profusión pues son quizás el más importante y costeefectivo avance en el campo de la diabetología que se ha producido en más de 20 años. Avance en prevención de las complicaciones de esta enfermedad, en la seguridad de los fármacos antidiabéticos y algo menos en potencia metabólica. Su acción específica en el riñón reduciendo o inhibiendo la SGLT2 en el túbulo contorneado proximal y con ello aumentando la excreción urinaria de glucosa y electrolitos supuso un mecanismo novedoso que ha cosechado gran cantidad de propiedades terapéuticas en diversos lugares de nuestra economía. Una reducción de la glucemia que es independiente de los niveles de insulina (INS) siempre y cuando el filtrado glomerular estimado (FGe) fuera suficiente. Un FGe necesario  para el control glucémico pero no para su acción cardio-renal lo que hizo que se los recomendaran para la prevención secundaria cardiovascular  (CV) en pacientes con eventos CV (EvCV- MACE) previos, en  la enfermedad renal crónica (ERC)  y en la insuficiencia cardíaca (IC) e independientemente de existir  diabetes mellitus tipo 2 (DM2) previa.
En general los iSGLT2 no tiene efectos secundarios graves (ocasionalmente cetoacidosis –CAD, 0,1-0,2% - y amputaciones de extremidades inferiores –EEII- pero solo en la canagliflozina -CANA), y la depleción de volumen; siendo el efecto secundario más corriente  las infecciones micóticas genitales (alrededor del 11%).

Queda sin embargo por dilucidar si las acciones beneficiosas de esta familia en el eje cardiorenal pudieran estar influidas o no por los niveles de glucemia, pues los estudios pivótales de no inferioridad cardio-vascular (CVOT) no llegan a despejarlo al perder la potencia en el análisis de los subgrupos (el mal control metabólico está frecuentemente infrarrepresentado).

En este sentido traemos aquí un estudio comparativo sobre la efectividad de los iSGLT2 a nivel CV y seguridad de los mismos desde el inicio del tratamiento en comparación con un grupo control conocido, los inhibidores de dipeptidyl peptidasa 4 (iDPP4) que no tienen acción glucosúrica ni natriurética; realizado en la población general y en diversos subgrupos con diversos grados de control glucémico al inicio del estudio.

Se extrajeron los datos de la base médica americana de la US health insurance data set (deidentified Optum Clinformatics Data Mart Database) que incluye los planes de la  Medicare Advantage.
En total se analizaron a 144.614 adultos con DM2 que iniciaron tratamiento con una u otra familia y una determinación de HbA1c previa al inicio del tratamiento.

Los objetivos primarios fueron el infarto agudo de miocardio (IAM), el accidente vásculocerebral (AVC), MACE, muerte por cualquier causa (MCC) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC). Y sobre seguridad la hipovolemia, las fracturas, caídas, infecciones genitales, CAD, insuficiencia renal aguda (IRA) y amputación de EEII.
Se introdujeron a 144.614 adultos (edad media de 62 ±12,4 años, 54% mujeres) entre los que 60.523 iniciaron un tratamiento con iSGLT2 y 84.091 con iDPP4.  En éstos 44.099 su HbA1c fue menor de 7,5%, 52.986 entre 7,5-9% y 47.529 mayor de 9%.

Al final los 87.274 fueron aparejados por propensión 1:1 en 24.052 con HbA1c menos de 7,5%, 32.290 entre 7,5 y 9%  y 30.032 con una HbA1c mayor de 9%.
Al final el inicio del tratamiento con iSGLT2 se asoció con una reducción del riesgo de MACE 17,13 frente a 20/1000 personas años respectivamente, o un hazard ratio (HR) de 0,85 (IC 95% 0,75-0,95); en la HIC de 3,68 frente a 8,08/1000 personas años respectivamente HR 0,46 (IC 95% 0,35 a 0,57) sobre un seguimiento de 8 meses si existir evidencias de heterogeneidad de los efectos según los niveles de HbA1c.

Si se demostró un aumento del riesgo de infecciones genitales y de CAD y en la reducción de la IRC en comparación con los iDPP4.
Los resultados fueron consistentes con los niveles de HbA1c con la excepción de las infecciones genitales en aquellos con iSGLT2  con niveles de HbA1c  entre 7,5 y 9%.

Según este análisis en el mundo real los iSGLT2 frente a un antidiabético neutro en acciones extraglucémicas como son los iDPP4 son capaces de reducir los MACE (un 15% menos de IAM, AVC o MCV), la MCC (3 menos casos por 1000 personas año),  la HIC (54% menor riesgo) y el riesgo de IRA independientemente de los niveles de HbA1c iniciales. Como efecto conocido aumentaron el riesgo de infecciones genitales y DAC. Las fracturas, caídas, amputaciones y casos de hipovolemia fueron similares en ambos grupos.

Estos resultados respaldan los aportados por los CVOT y los estudios de cohortes comparando las dos clases de antidiabéticos hasta el momento y avala la utilización de estos fármacos en paciente con mal control metabólico y en un amplio espectro de RCV pues sus efectos beneficiosos se mantienen; o sea que pueden prescribirse urbi et orbi en la población con DM2.

Elvira D'Andrea, Deborah J Wexler, Seoyoung C Kim, Julie M Paik, Ethan Alt, Elisabetta Patorno. Comparing Effectiveness and Safety of SGLT2 Inhibitors vs DPP-4 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes and Varying Baseline HbA1c Levels. JAMA Intern Med . 2023 Mar 1;183(3):242-254. doi: 10.1001/jamainternmed.2022.6664. PMID: 36745425

Marc Evans . Angharad R. Morgan . Stephen C. Bain .Sarah Davies . Umesh Dashora . Smeeta Sinha . Samuel Seidu . Dipesh C. Patel . Hannah Beba . W. David Strain. Defining the Role of SGLT2 Inhibitors in Primary Care: Time to Think Differently. Diabetes Ther. 2022 May;13(5):889-911. https://doi.org/10.1007/s13300-022-01242-y

Seidu S, Kunutsor SK, Topsever P, Khunti K. Benefits and harms of sodium–glucose co-transporter-2 inhibitors (SGLT2-I) and renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors (RAAS-I) versus SGLT2-Is alone in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrinol Diabetes Metab. 2021;5(1): e00303.