Existe una asociación inversa entre el consumo de alcohol y a diabetes tipo 2

Existe una asociación inversa entre el consumo de alcohol y a diabetes tipo 2

Sobre los efectos del alcohol en la génesis de la diabetes tipo 2(DM2) los hemos observado en diversos estudios e incluso en nuestra cohorte del estudio PREDiabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS), comentado en el último post.
Vimos como una consumición de vino al día podría llegar a ser beneficioso en el debut y en el control  del paciente con diabetes tipo 2 (DM2).
Sin embargo a nivel cardiovascular (CV) es conocida la curva en “U” o en “J” del consumo de alcohol en mortalidad por esta causa (MCV), pudiendo ser beneficiosos consumos moderados en la cardiopatía coronaria (CC), dado que el alcohol podría tener una relación con la ateromatosis, al afectar a la inflamación sistémica, a la dislipemia, a la insulinorresistencia y con todo ello a la prevalencia del síndrome metabólico.
Hace algún tiempo comentamos el estudio CASCADE (CArdiovaSCulAr Diabetes & Ethanol), un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de dos años de duración  sobre pacientes con DM2 bien controlados y abstemios. Estos fueron aleatorizados  a ingerir o 150 ml de agua (83), vino blanco (68) o vino tinto (73) con la cena durante 2 años. Se determinaron como objetivos primarios los perfiles glucémicos y lipídicos. A su vez se hicieron evaluaciones genéticas (cuestionario) sobre la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH), sobre la presión arterial (PA), biomarcadores hepáticos, utilización de medicación, sintomatología y calidad de vida.  Se hizo un seguimiento del comportamiento de la arteriosclerosis y de la grasa mediante ecografía y resonancia magnética nuclear (RMN). En éste se mostró como frente  al  grupo del agua, el grupo de vino tinto incrementó significativamente el colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) en un 2,0 mg/dl (IC 95%, 1,6 a 2,2 mg/dl, p inferior a 0,001) y la apoproteina A  en  0,03 g/L (IC 95% 0,01 a 0,06 g/l; p 0,05) y disminuyó el ratio colesterol total / HDL-c en 0,27 (IC 95% 0,52 a −0,01; p  0,039). A su vez ambos grupos de ingesta de vino frente al grupo del agua disminuyeron los niveles de glucosa, y ambos mejoraron los niveles de triglicéridos.  Se demostró que frente al agua el grupo del vino tinto es el que reduce, en general, más los componentes relacionados con el síndrome metabólico en un  0,34 (IC 95%  −0,68 a −0,001; p  0,049).
Con todo, no son muchos los estudios que evalúan los cambios en el consumo de alcohol y el riesgo de debut de DM2 en el futuro en la población general, de ahí que traigamos hoy aquí un estudio prospectivo realizado en pacientes de EEUU en la comunidad a partir de una cohorte conocida, la Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). En ésta se evalúa el consumo de alcohol con el riesgo de DM2 según el sexo y el índice de masa corporal (IMC).
En total se siguieron a 12.042 individuos sin DM2 (55% mujeres, 78% blancos con edad media de 54 años)  captados en su consumo de alcohol entre el 1987 y el 1989 (primera visita) y la última (cuarta visita) entre el 1996-1998. Para el análisis se utilizó un modelo estadístico tipo Cox con los que estimar las tasas de riesgo aleatorias (hazard ratio -HR) para el riesgo de debutar con DM2 según diversas categorías en el consumo de alcohol estratificado por sexo y situación de IMC.
Durante un seguimiento medio de 21 años se contabilizaron 3.795 casos de DM2.
Entre las mujeres un consumo de  entre 8-14 consumiciones de alcohol por semana se asoció con un menor riesgo de DM2 HR 0,75 (IC 95% 0,58-0,96) cuando se los comparaba con aquellos con menos de una consumición por semana (abstemios).
Entre los hombres un consumo entre 8-14 consumiciones de alcohol por semana se asoció con un menor riesgo en el límite (borderline) de DM2 HR 0,84 (IC 95% 0,70-1,00), sin embargo un consumo superior a 14 consumiciones por semana se asoció con un riesgo significativamente menor de DM2 HR 0,81 (IC 95% 0,67-0,97) (p por interacción  inferior a 0,01 por sexo). 
Entre los consumidores habituales la tendencia fue a tener menor riesgo de DM2 a medida que el consumo de alcohol aumentaba. Esta asociación se modificó con el IMC, de modo que la p por interacción para las mujeres fue de 0,042 y para los varones inferior a 0,001. Así, en las mujeres esta asociación inversa solo se observó en mujeres con sobrepeso u obesas.  En varones, de la misma forma la asociación fue mayor en los individuos obesos.
En los varones con una ingesta superior a 7 consumiciones semana al inicio la reducción en este hábito se asoció con mayor riesgo de DM2 HR por reducción en la ingesta de alcohol diaria de 1,12 (IC 95% 1,02-1,23).
Concluyen que en en un entorno poblacional habitual se encontró una asociación inversa entre el consumo de alcohol y el riesgo de debutar con DM2. Que la cantidad de alcohol asociada con este efecto fue distinta entre mujeres y en hombres y fue más pronunciada en aquellos con mayor IMC.
La fortaleza de este estudio se encuentra en el hecho de tratarse de una bases poblacional comunitaria y de que el tiempo analizado es el mayor hasta el momento,  pues destacan que en la misma cohorte con menor seguimiento dio conclusiones distintas. No se extrajeron conclusiones sobre el gran bebedor ocasional (binge drinking ) dado la escasa prevalencia de este hábito en la cohorte estudiada.

He X, Rebholz CM, Daya N, Lazo M, Selvin E.Alcohol consumption and incident diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Diabetologia. 2019 May;62(5):770-778. doi: 10.1007/s00125-019-4833-1. Epub 2019 Feb 28.

Gepner Y, Golan R, Harman-Boehm I, Henkin Y, Schwarzfuchs D, Shelef I, et al. Effects of Initiating Moderate Alcohol Intake on Cardiometabolic Risk in Adults With Type 2 Diabetes: A 2-Year Randomized, Controlled Trial. Ann Intern Med. 2015 Oct 20;163(8):569-79. doi: 10.7326/M14-1650. Epub 2015 Oct 13.

Blomster JI1, Zoungas S, Chalmers J, Li Q, Chow CK, Woodward M, Mancia G, Poulter N, Williams B, Harrap S, Neal B, Patel A, Hillis GS. The relationship between alcohol consumption and vascular complications and mortality in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014 May;37(5):1353-9. doi: 10.2337/dc13-2727. Epub 2014 Feb 27.

Los factores debidos a los estilos de vida parecen no explicar la progresión a la diabetes tipo 2 en los pacientes con prediabetes.

Los factores debidos a los estilos de vida parecen no explicar la progresión a la diabetes tipo 2 en los pacientes con prediabetes.

En memoria de Dr  Javier Sangrós, autor de este estudio y recientemente fallecido

La incidencia y prevalencia de la diabetes tipo 2 (DM2) va aumentando en los países occidentales. Muchos de estos pacientes ya tienen complicaciones en el momento de su diagnóstico lo que fundamenta su diagnóstico precoz y las actividades de prevención en aquellos con alto riesgo de debutar con esta enfermedad.
De ahí que la American Diabetes Association (ADA) recomiende cribar las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado (HC) en los adultos  mayores de 45años con al menos un factor de riesgo como índice de masa corporal (IMC) mayor de 25 kg/m², antecedente de hipertensión arterial (HTA), y niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL-c), historia de diabetes gestacional (DG)...y otros factores tradicionales relacionados con la DM2. Y detectar y controlar los estados del metabolismo HC que sin llegar a ser una DM2 están alterados (prediabetes, PRED), habida cuenta que entre el 5-10% de los pacientes con PRED desarrollan la DM2 cada año.
A todo ello existen diferente definiciones de la PRED que dificulta el estudio de su transcendencia.
Así, mientras el ADA considera a la glucosa basal alterada (GBA) como una glucosa basal en ayunas (GB) entre 100 y 125 mg/dl, la Organización Mundial de la Salud (OMS)  y la Diabetes Canada (DC) son más restrictivos encontrándose la GB entre 110 y 125 mg/dl. En la intolerancia a la glucosa (ITG) tanto la OMS como la DC y el ADA consideran un nivel de entre 140-199 mg/dl tras las dos horas de una prueba de sobrecarga oral a la glucosa (SOG). En cambio en el intervalo de HbA1c en la PRED la  OMS como la DC consideran un nivel de 6,0–6,4%, el ADA, por su parte entre 5,7-6,4%.  De ahí que la sensibilidad y especificidad de estos niveles se relacione con prevalencias distintas, de tal modo que entre uno u otro criterio (ADA vs OMS) se pudieran sobrestimar los casos de PRED entre 2-5 veces.
El presentar una GBA tiene menos posibilidades que la ITG o tener ambas situaciones a la vez de debutar con DM2. De la misma forma, tener una HbA1c entre 6-6,4% tiene la misma posibilidad de desarrollo de la DM2 que la GBA.
El estudio que comentamos intenta evaluar el impacto de los estilos de vida como predictores del debut con DM2 en personas con PRED.
Se trata de un análisis a partir de la cohorte del Primary Health Care on the Evolution of
Patients with Prediabetes (PREDAPS), un estudio realizado en España por nuestro grupo por 125 médicos del primer nivel (AP) en sus consultas. El PREDAPS  se inició en el 2012 con el objetivo de determinar la incidencia de DM2 en individuos con PRED y de identificar aquellos factores asociados al desarrollo de la enfermedad y de sus complicaciones en este grupo de individuos. La cohorte inicial fue de  2022 individuos (48,6 % varones, de 30-74 años al inicio), 1184 con PRED (tres grupos, según las distintas definiciones y combinaciones de éstas)  y una cohorte control de 838 personas sin alteraciones del metabolismo glucémico (un solo grupo).
De cada una de las personas estudiadas se analizaron variables socio-demográficas, educacionales, familiares, antecedentes de DM2,  antropométricas, y analíticas. Además se determinaron los  tratamientos farmacológicos, los hábitos dietéticos, la actividad física, los hábitos tóxicos,…
En este análisis se incluyeron una cohorte de 1184 individuos PRED (según criterios del ADA) y 838 individuos sin alteraciones del metabolismo de los HC. El período analizado fue entre 2012 y la tercer visita de seguimiento (2015). Las relaciones entre los estilos de vida y el inicio de la DM2 a partir de la PRED se analizó mediante tasas de riesgo aleatorios (hazard ratio -HR) según tres modelos secuenciales.
Según éste, la tasa de incidencia global de DM2 al final del 3 año fue de  4,26 casos (IC 95% 3,61–5,01) por 100 personas y año. Sin embargo, la tasa de incidencia de DM2 en el grupo 1 (GBA) fue de 2,27 casos por 1000 personas y año (IC 95% 1,4-3,6), de 1,18 (IC 95%, 0,65-2,13) grupo dos (HbA1c) y de 6,68 (IC 95% 5,71-8,23) para el grupo 3 (ambos). 
El factor de riesgo más importante fue la obesidad abdominal con un HR 2.29 (IC 95% 1,49–3,52) y  la HTA HR 2,16 (IC 95% 1,41–3,30). 
Utilizando al grupo 2 como referencia los HR para el grupo 3 fue de  5,82 (IC 95% 3,13– 10,82) y para el grupo 1 de 1,83 (IC 95% 0,85–3,93), siendo estas estimaciones constante una vez ajustadas por los estilos de vida y los factores metabólicos.   De modo que los parámetros de PRED,  GBA y de HbA1c tienen una alta probabilidad de desarrollo de DM2, 6 de cada 100 en estas categorías debutaran con DM2 cada año.
Concluyen que dada las pequeñas reducción en los riesgos entre los modelos estadísticos 3 y el modelo 2 los estilos de vida y el metabolismo parecen no explicar las diferencias en el inicio de la DM2 en los pacientes con PRED.


Ezquerra-Lázaro, Cea-Soriano L, Giraldez-García C, Ruiz A, Franch-Nadal J, Diez-Espino J, Nogales P, Carramiñana F, Javier Sangros F, Regidor E1; PREDAPS Study Group. Lifestyle factors do not explain the difference on diabetes progression according to type of prediabetes: Results from a Spanish prospective cohort of prediabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2019 May 29. pii: S0168-8227(19)30092-0. doi: 10.1016/j.diabres.2019.05.033. [Epub ahead of print]

Tratamiento combinado con metformina y sulfonilurea de segunda o tercera generación para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2

Tratamiento combinado con metformina y sulfonilurea de segunda o tercera generación para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Actualmente en todas las guías de práctica clínica (GPC), la metformina (MET) es el fármaco hipoglucemiante de primera línea en pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2) debido a sus beneficios postulados, incluida la ausencia de aumento de peso o incluso la pérdida de peso y la ausencia de hipoglucemia.  Las GPC indican flexibilidad en la elección del próximo fármaco después del fracaso de la monoterapia con MET. Por lo tanto, aún debe aclararse qué clase de fármaco es la segunda línea más apropiada debido a que la mayoría de los pacientes con DM2 necesitará un tratamiento combinado con el transcurso del tiempo para lograr las metas glucémicas. 
Varios estudios observacionales han investigado la asociación entre la combinación de MET y las sulfonilureas (SU) y el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y la mortalidad. En términos generales, estos estudios revelan resultados contradictorios.  A pesar de que existen algunas dudas sobre la seguridad  cardiovascular (CV) de las SU siguen siendo uno de los grupos terapéuticos más utilizados en combinación o como sustitutos de la MET.
Aunque puedan tener una relación coste/efectivo excelente, es innegable que las SU son fármacos en caída y parecen sobrevivir a las adversidades, favorecida por las “súplicas” de  las  autoridades sanitarias locales.
Si la combinación de ambos (MET + SU) muestra mejores o peores efectos en comparación con otras intervenciones antidiabéticas en pacientes con DM2 todavía es polémico. Los grupos comparadores además de la MET son  las glinidas , las glitazonas (GTZ), los inhibidores de dipeptidilpeptidasa tipo 4 (iDPP-4) , los inhibidores del cotransportador de sodio‐glucosa tipo 2 (iSGLT-2) y  los análogos del péptido similar al glucagón 1 (aGLP-1). Se calcularon los cocientes de riesgos (CR) para los resultados dicotómicos y las diferencias de medias para los resultados continuos, mediante intervalos de confianza (IC) del 95% para los cálculos del efecto. La certeza de la evidencia se evaluó mediante los criterios GRADE.
Se incluyeron 32 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que asignaron al azar a 28.746 pacientes a la combinación (MET+SU). La duración del tratamiento osciló entre uno y cuatro años. Se excluyeron las combinaciones de más de dos agentes hipoglucemiantes y a las mujeres con diabetes gestacional. Los eventos fueron la mortalidad por todas las causas (MCC) y mortalidad cardiovascular (MCV);  los eventos adversos graves (EAG), el accidente cerebrovascular no mortal (AVC), el infarto de miocardio (IAM) no mortal y las complicaciones microvasculares. 

Cinco ECA (n= 1.675) compararon la combinación con MET + aGLP1: la MCC fue de 11/1057 (1%) vs 11/1537 (0,7%) respectivamente, CR 1,15 (IC del 95%: 0,49 a 2,67); la MCVde 1/307 (0,3%) vs 1/302 (0,3%) ; los EAG de 128/1057 (12,1%) vs 194/1537 (12,6%), CR 0,90 (IC del 95%: 0,73 a 1,11); el IAM no mortal de 2/549 (0,4%) vs 6/1026 (0,6%), CR 0,57 (IC del 95%: 0,12 a 2,82).
Nueve ECA (n= 5.414) con MET + iDPP4 (n 6.346): la MCC fue de  CR 1,32 (IC del 95%: 0,76 a 2,28); la MCV de CR 1,54 (IC del 95%: 0,63 a 3,79); los EAG de CR 1,07 (IC del 95%: 0,97 a 1,18); el AVC de CR 2,21 (IC del 95%: 0,74 a 6,58); el IAM no mortal de CR 1,45 (IC del 95%: 0,69 a 3,07).
Once ECA (n= 3626) con MET + GTZ (n 3685): la MCC un  CR 1,09 (IC del 95%: 0,85 a 1,40); la MCV de CR 0,78 (IC del 95%: 0,36 a 1,67); los EAG CR 1,01 (IC del 95%: 0,93 a 1,11); el AVC de CR 1,29 (IC del 95%: 0,67 a 2,47); el IAM no mortal de CR 1,21 (IC del 95%: 0,68 a 2,14).
Tres ECA (n= 462) con MET +glinida (n 476): un paciente murió en cada grupo de intervención, ninguna MCV; EAG , CR 1,68 (IC del 95%: 0,54 - 5,21), ningún AVC; IAM no mortal 2/215 (0,9%).
Cuatro ECA (n= 2109) con MET + iSGLT2 (n 3032): la MCC fue CR 0,96 (IC del 95%: 0,44 a 2,09); la MCV de CR 1,22 (IC del 95%: 0,33 a 4,41); los EAG de CR 1,02 (IC del 95%: 0,76 a 1,37); el AVC de CR 0,87 (IC del 95%: 0,22 a 3,34); el IAM no mortal de CR 1,43 (IC del 95%: 0,49 a 4,18); dos ECA); la amputación de la extremidad inferior de 1/437 (0,2%) vs 1/888 (0,1%); evidencia de certeza muy baja.
Los ECA con más episodios hipoglucémicos corresponde a la combinación como era de esperar. No hubo ningún ECA que comparara metformina más insulina. 
No existe evidencia sólida que la combinación de MET + SU en comparación con MET más otro agente hipoglucemiante aumenta los efectos beneficiosos o perjudiciales para los resultados más importantes para los pacientes (MCC, EAG, complicaciones macrovasculares y complicaciones microvasculares [amputación de la extremidad inferior, ceguera o pérdida de visión grave, nefropatía terminal]).Ningún ECA informó sobre la calidad de vida relacionada con la salud.

Madsen KS, Kähler P, Kähler LKA, Madsbad S, Gnesin F, Metzendorf MI, Richter B, Hemmingsen B. Metformin and second- or third generation   sulphonylurea combination  therapy for adults with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database  Syst Rev. 2019 Apr 18;4:CD012368. doi: 10.1002/14651858.CD012368.pub2.

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials.PLoSMed. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

O'Brien MJ, Karam SL, Wallia A, Kang RH, Cooper AJ, Lancki N, Moran MR, Liss DT, Prospect TA, Ackermann RT. Association of Second-line Antidiabetic Medications With Cardiovascular Events Among Insured  Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2018 Dec 7;1(8):e186125. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.6125.

Dietas bajas en hidratos de carbono y su relación con mortalidad por cualquier causa: estudio de cohortes y análisis de estudios prospectivos.

Dietas bajas en hidratos de carbono y su relación con mortalidad por cualquier causa: estudio de cohortes y análisis de estudios prospectivos.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Cada vez tenemos más clara la necesidad de obtener un normopeso en todos nuestros pacientes. Entendemos que un índice de masa corporal (IMC) elevado conlleva un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), diabetes tipo 2 (DM2), hipertensión arterial (HTA), diferentes tipos de cáncer, etc. Desde nuestra consulta, debemos recomendar siempre el control del peso, pero no todos los tipos de dietas obtienen esa mejoría en las comorbilidades asociadas a la obesidad.
Las dietas bajas en hidratos de carbono (Low carbohydrate diet-LCD-) llevadas durante un periodo corto de tiempo pueden ser utilizadas para bajar de peso,  mejorar la tensión arterial (PA), modificar los parámetros glucémicos y lipídicos y mejorar la esteatosis hepática; por lo que consecuentemente son recomendadas por numerosos profesionales de la salud. Sin embargo, su seguridad a largo plazo no está aún bien definida. El estudio que hoy revisamos, repasa la relación que existe entre las LCD y la mortalidad.
Se trata de un estudio de cohortes en el que incluyeron a 24.825 pacientes, y una segunda parte en la que se analizan 9 estudios prospectivos similares en otras regiones del mundo, alcanzando un análisis sobre 462.934 pacientes, reafirmando los resultados obtenidos en su cohorte. Los datos de los 24.825 pacientes fueron obtenidos de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) entre los años 1999 y 2010 con un seguimiento  medio de 6,4 años. Categorizaron a los pacientes de acuerdo al percentil que obtuvieron en el "Método de los residuos de Willett". Este “score” proporciona una puntuación con respecto a una alta o baja ingesta de hidratos de carbono (HC), proteínas y lípidos, siendo 10 puntos la ingesta máxima en HC y 10 puntos la baja ingesta de lípidos y proteínas. De 0 a 30, aproxima dietas con un alto contenido en proteínas y lípidos y bajo contenido en HC simultáneamente.
Analizaron la relación entre un bajo contenido de HC (cuartil 4 -Q4- de Willett) con respecto a la mortalidad por cualquier causa (MCC), mortalidad de causa cardiovascular (MCV), mortalidad de origen cerebrovascular y mortalidad por cáncer; todo ello ajustando el modelo al IMC, perímetro abdominal y presencia de HTA, DM2 y niveles de colesterol. Se objetivó un aumento de la MCC en las LCD, siendo mayor en el Q4 en un 32%. [HRQ 2 1,09 (IC 95% 1,02-1,64), HRQ3 1,19 (IC 95% 1,09-1,82), HR Q4 1,32 (IC 95%  1,14-2,01)].
El resultado fue similar para la relación con MCV, con un 44% más de riesgo en el Q4. (HR Q4 1,44 (IC 95%  1,02-2,09). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas para los Q2 y Q3 [HRQ2 1,14 (IC 95%  0,97–1,22), HRQ3 1,22 (IC 95% 0,94-1,36)]. Con respecto a la mortalidad cerebrovascular, el riesgo en el Q4 era un 41% mayor con respecto al Q1. [HRQ2 1,18 (IC 95% 0,99-1,42), HRQ3 1,25 (IC 95% 1,00-1,51), HR Q4 1,41 (IC 95% 1,09-1,72)]. El Q4 presentaba igualmente un riesgo aumentado de mortalidad por cáncer. [HRQ2 1,11 (IC 95% 0,98-1,22), HRQ3 1,19 (IC 95% 0,99-1,33), HR Q4 1,22 (IC 95% 1,02-1,48)].
El análisis posterior de 9 estudios prospectivos de diferentes partes del mundo arrojaba datos similares con una heterogeneidad mínima entre estudios. Con respecto a la MCC el riesgo (HR) fue 1,22 (IC 95% 1,06-1,39). Atendiendo a la MCV el HR obtenido fue 1,13 (IC 95% 1,02-1,24). Y similar en cuanto a la mortalidad por cáncer RR 1,08 (IC 95% 1,01-1,14).
En conjunto, este análisis demuestra que las LCD traen consigo una mayor mortalidad. Esto es esperable si pensamos que un bajo contenido de HC en la dieta conlleva casi siempre un aumento en la ingesta de proteínas y lípidos. Si lo comparáramos con el estudio PREvención con DIeta MEDiterránea (PREDIMED)  nos podría generar duda, pues este ensayo objetivaba una mejora de eventos cardiovasculares (EvCV) en los pacientes que tomaban una dieta rica en aceite de oliva y frutos secos frente a una dieta baja en grasas. Sin embargo, la realidad es que las personas que tienen una LCD no apoyan su ingesta con grasas monoinsaturadas como el aceite de oliva (poco asequible en la mayor parte del mundo) y frutos secos, sino que lo hacen con un aporte de grasas poliinsaturadas y un exceso de proteínas de origen animal. 
Sería interesante para este estudio valorar las potenciales diferencias entre las dietas con un aporte de azúcares refinados frente a harinas de grano entero. Como ya se ha comentado en este blog con anterioridad, el estudio PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology) analizaba las diferentes dietas en distintas situaciones clínicas. Se objetivó que las dietas ricas en HC refinados (más del 60% de la ingesta) conllevaban una MCV y una tasa de EvCV mayor. Del mismo modo que en el estudio anterior, se encontró una relación inversa entre la mortalidad y la ingesta de ácido grasos monoinsaturados. 
En definitiva, las LCD pueden ser útiles y aconsejables para una pérdida puntual de peso, pero no deben ser tomadas como dieta habitual en nuestros pacientes.

Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Sattar N, Banach M. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019 Apr 19. pii: ehz174. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz174


Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pintó X, Basora J, Muñoz MA, Sorlí JV, Martínez JA, Fitó M, Gea A, Hernán MA, Martínez-González MA; PREDIMED Study Investigators.Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018 Jun 21;378(25):e34. DOI: 10.1056/NEJMoa1800389.


Dehghan M, Mente A, Zhang X, Swaminathan S, Li W, Mohan V, et al ; Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2017 Nov ;390(10107):2050-2062. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32252-3. 

ADA 2019. San Francisco. Buenos resultados del Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study a los 30 años de seguimiento

ADA 2019. San Francisco. Buenos resultados del  Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study a los 30 años de seguimiento

Sobre estudio Da Qing Diabetes Prevention Study (CDQDPS) hemos hablado en diversas ocasiones;  ahora lo hacemos a raíz de una comunicación realizada el día 10 (abstract 1468-P) en el ADA 2019 Scientific Sessions de San Francisco. 
Hace 9 años ya comentamos en este blog los resultados del  CDQDPS sobre las  la incidencia de las complicaciones a largo plazo en los pacientes con prediabetes (PRED).
El  CDQDPS es un ensayo clínico no aleatorizado en 577 adultos con intolerancia a la glucosa (ITG) en forma de pequeñas agrupaciones (clusters). Empezó en el 1986 en 33 clínicas de  Da Qing (China) aleatorizadas al azar en tres intervenciones (dieta, ejercicio  o dieta y ejercicio), 438 participantes en el grupo de intervención y 138 en el grupo control,  durante inicialmente  6 años. 
Al finalizar este tiempo 540 permanecían en el estudio y de éstos 47% (252) habían debutado con DM2.
Se  evaluó la incidencia de DM2 en dicho espacio temporal encontrando una reducción de la diabetes del 33%  en el grupo de la dieta únicamente, de  47% en la del ejercicio físico y de  38% en el grupo que hicieron dieta junto con el ejercicio físico en comparación con el grupo control. Con ello se aseguró que no existían diferencias claras entre los tres grupos en la prevención de la DM2 pero siempre eran superiores al grupo control. A los 20 años de seguimiento (2006) se encontró una  reducción global en el grupo de intervención combinada de un 43% en la incidencia de DM2.
Sin embargo, el problema no era tanto la prevención de la DM2 como de las complicaciones a partir del diagnóstico de esta alteración glucémica. En este sentido se encontraron tasas de riesgo en forma de hazard  ratios (HR) no significativos de 0,98, (IC 95% 0,71–1,37) en eventos cardiovasculares (EvCV) y de  HR 0,83, (IC 95% 0,48–1,40) en mortalidad cardiovascular (MCV).
A su vez a los 20 años se evaluó el fondo de ojo (FO) y se observo que un 14,7% de los pacientes con ITG ya tenían retinopatía no proliferativa. Pero en aquellos que debutaron con DM2 la  retinopatía fue 47% más baja en el grupo de intervención que en el grupo control HR 0,53, (IC 95% 0,29–0,99, p=0,048). Pero sin diferencias en la nefropatía (HR 1,05) y en la neuropatía.
La comunicación en el  ADA 2019 Scientific Sessions de San Francisco y su publicación en el  Lancet Diabetes Endocrinol tiene que ver con los resultados a los 30 años de seguimiento, sobre la incidencia de DM2, los EvCV, las complicaciones microvasculares, la MCV, la mortalidad por cualquier causa (MCC) y la esperanza de vida. 
A los 30 años de seguimiento, se evaluaron resultados a 540 (94%) de los 576 participantes (135 del grupo control y 405 del grupo de intervención).
En este espacio de tiempo el grupo de intervención (tratamiento combinado) generó un retraso en el debut de la DM2 de 3,96 años (IC 95% 1,25 a 6,67; p=0,0042). En este sentido, en comparación con los participantes que desarrollaron su DM2 dentro de los 6 años del inicio del estudio, aquellos que no lo hicieron tuvieron un 30% menor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV), definida como infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (AVC) y insuficiencia cardiaca (IC) y un 58% menor riesgo de desarrollar complicaciones microvasculares (neuropatía, nefropatía o retinopatía grave) durante los siguientes 24 años.
En general los pacientes del grupo de intervención sobre los estilos de vida (IEV) tuvieron menos EvCV  HR 0,74 (IC 95% 0,59–0,92; p=0,0060),  menos incidencia de complicaciones microvasculares HR 0,65 (IC 95% 0,45–0,95; p=0,025),  y menor MCV HR 0,67 (IC 95% 0,48–0,94; p=0,022), o MCC HR 0,74 (IC 95%  0,61–0,89; p=0,0015), y todo ello con un incremento medio en la esperanza de vida de 1,44 años (IC 95% 0,20–2,68; p=0,023).
Concluyen, que la IEV en personas con ITG tras 30 de seguimiento retarda el inicio de la DM2 y reduce la incidencia de EvCV en un 26%, las complicaciones microvasculares en un 35%, así como y la MCV y MCC incrementando la esperanza de vida.
A su vez se destaca que un 32% (174) de los pacientes revertieron su ITG a normoglucemia en el tiempo estudiado.
Estos datos a largo plazo justifican las intervenciones sobre los IEV que podemos hacer los sanitarios del primer nivel en la prevención de la DM2 y de todas sus complicaciones.

Gong Q, Zhang P, Wang J, Ma J, An Y, Chen Y, Zhang B, et al; Da Qing Diabetes Prevention Study Group. Morbidity and mortality after lifestyle intervention for people with impaired glucose tolerance: 30-year results of the Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jun;7(6):452-461. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30093-2. Epub 2019 Apr 26.


Gong Q, Gregg EW, Wang J, An Y, Zhang P, Yang W, et al. Long-term effects of a randomised trial of a 6-year lifestyle intervention in impaired glucose tolerance on diabetes-related microvascular complications: the China Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study. Diabetologia. 2010 Nov 3. [Epub ahead of print]

Marlene Busko. 'Remarkable' Findings From Da Qing Diabetes Prevention Trial. Medscape 
June 10, 2019

ADA 2019 Scientific Sessions. Presented June 8 (abstract 1468-P) and June 10 (abstract 153-OR).

ADA 2019. San Francisco: Longitudinal Outcomes in Youth With Type 2 Diabetes (TODAY-2) study

ADA 2019. San Francisco: Longitudinal Outcomes in Youth With Type 2 Diabetes (TODAY-2) study

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El estudio TODAY es un ensayo clínico (ECA) multiétnico, aleatorizado, financiado por el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). 
Se compararon la eficacia de tres regímenes de tratamiento para lograr un control glucémico duradero en niños y adolescentes (11 a 17 años) con diabetes tipo 2 (DM2) de reciente aparición. Los tres regímenes son: metformina (MET) sola, MET más rosiglitazona (ROSG)  y metformina más un programa de intervención en estilos de vida(IEV) que se centra en la pérdida de peso a través de conductas de alimentación y actividad física. 
El estudio empezó en el 2004 con 699 pacientes. El objetivo primario fue el tiempo hasta el fallo glucémico, definido como HbA1c ≥ 8% durante 6 meses o descompensación metabólica que requiere tratamiento con insulina que no pudo suspenderse durante 3 meses.
La MET+ROSG  se asoció con una disminución del 25,3% en la aparición del resultado primario en comparación con la MET sola (P = 0,006); el resultado con MET más IEV fue intermedio, pero no difirió significativamente del resultado con MET sola o con MET+ROSG.
Al final del estudio en 2011 todos los participantes del estudio se les invitó a permanecer en el TODAY-2, un estudio de seguimiento observacional (n 517)que marcará lo que ha sucedido en relación a complicaciones y la progresión de la enfermedad en este grupo de pacientes. Ahora, en el 2019 los participantes tienen una edad media de 25 años y una duración media de la enfermedad de 7,5 años, y en algunos casos, hasta 12 años.
En promedio, al inicio del estudio TODAY, los participantes tenían un índice de masa corporal (IMC) de 34,9 kg / m2 y una HbA1c de 6%. Al inicio del TODAY-2, tenían un IMC de 36,3 kg / m2 y una HbA1c de 9,3%. Durante los 12 años de seguimiento, la incidencia de colesterol LDL elevado aumentó del 3% al 26% y la incidencia de hipertensión arterial (HTA) aumentó del 20% al 55%. Los participantes fueron étnicamente diversos (hispanos -40%-, negros -33%-, blancos -21%-, u otra raza / etnia -7%-) y dos tercios eran mujeres.
Durante el seguimiento hubo 38 eventos cardiovasculares (EvCV) (arritmias, infartos de miocardio –IAM-, insuficiencia cardíaca –IC-, disfunción ventricular izquierda, insuficiencia vascular, accidentes cerebrovasculares –AVC- o ataques isquémicos transitorios- AIT) con una tasa de 6,2 EvCV / 1000 pacientes / año.
La prevalencia de la excreción anormal de albúmina aumentó del 8% al inicio al 42%. Hubo cuatro eventos renales: dos pacientes tenían enfermedad renal crónica (ERC) y enfermedad renal en etapa terminal, equivalente a 0,7 eventos de enfermedad renal / 1000 pacientes / año.
Y entre los 370 participantes con retinografías en 2011 y 2018, hubo una progresión "sustancial" de la retinopatía diabética (RD). La RD no proliferativa (RDNP) leve aumentó del 14% al inicio al 22% en TODAY-2 . Ninguno de los pacientes en TODAY tenía edema macular, pero el 4% de los pacientes en TODAY-2 lo desarrollaron. Hubo 142 eventos oculares: RDNP, RD proliferativa, edema macular, cataratas y glaucoma, equivalente a 15,5 eventos de enfermedad ocular / 1000 pacientes / año.

Entre 2005 y 2019 hubo 236 embarazos entre aproximadamente 350 mujeres jóvenes. De estos embarazos el 11,9% terminó en un aborto espontáneo (en comparación con una tasa nacional del 10% al 15%), el 3,8% de los recién nacidos nacieron muertos (en comparación con el 0,4%) y el 23,7% fueron prematuros (en comparación con el 6,9% - 9,9%). Un 15,9% de los recién nacidos tiene un peso muy bajo al nacer (comparado con 8,3%) y, a la inversa, el 18,9% tuvo macrosomía en comparación con el 8,2% en la población general. Y el 28,7% de los recién nacidos tuvieron hipoglucemia neonatal (en comparación con el 2,1%), el 8,5% tenía una anomalía cardíaca en comparación del 1% en la población general. Además, el 35,6% de las madres fueron hospitalizadas por complicaciones maternas en comparación con el 14% en la población general: el 18,1% desarrolló preeclampsia y el 37,5% tenía HTA  materna. Las tasas muy altas de complicaciones maternas y de embarazos son preocupantes.
Los jóvenes que fueron diagnosticados con DM2 en sus primeros años de adolescencia tuvieron una tasa "alarmante" complicaciones asociadas con la DM y DM más agresivas que en adultos. 
La población más joven tienen una enfermedad más agresiva y van a vivir con la carga de la enfermedad cardiovascular durante 50 años, por lo que no debemos dudar en tratar a estos niños de manera agresiva, comenta el autor de la publicación.
Todos estos resultados tan preocupantes merecen un análisis más calmado de lo que este formato de resumen permite. A la espera de la publicación de los resultados .

Zeitler P, Hirst K, Pyle L, Linder B, Copeland K, Arslanian S, Cuttler L, Nathan DM, Tollefsen S, Wilfley D, Kaufman F. TODAY Study group.  A clinical trial to maintain glycemic control in youth with type 2 diabetes.N Engl J Med. 2012 Jun 14;366(24):2247-56. doi: 10.1056/NEJMoa1109333. Epub 2012 Apr 29.


Marlene Busko, Terrifying Complications in 20 Year Olds With Type 2 Diabetes. Medscape. June 09, 2019

ADA 2019. San Francisco: :Inmunomodulación con teplizumab: la primera estrategia para frenar la diabetes tipo 1.

ADA 2019. San Francisco: :Inmunomodulación con teplizumab: la primera estrategia para frenar la diabetes tipo 1.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La diabetes tipo 1 (DM1) es una enfermedad autoinmune crónica que conduce a la destrucción de las células beta productoras de insulina y a la dependencia de la insulina exógena. Determinadas pruebas inmunológicas y metabólicas pueden identificar a las personas con alto riesgo de padecer DM1.
En personas genéticamente susceptibles, la DM1 progresa a través de etapas asintomáticas antes del desarrollo de la hiperglucemia. Estas etapas se caracterizan por la aparición de autoanticuerpos (estadio 1), luego disglicemia (etapa 2) y finalmente cuando se manifiesta el déficit de insulina y la hiperglucemia (estadio 3).
En pacientes con DM1 de reciente comienzo intervenciones inmunológicas con anticuerpos monoclonales CD3, como teplizumab, han demostrado retrasar la disminución de las células beta y en consecuencia la pérdida de producción de insulina a través de la modificación de la respuesta de los linfocitos T CD8+.
Se realizó un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de fase 2 para evaluar si el tratamiento con teplizumab prevendría o retrasaría la aparición de DM1 en personas de alto riesgo que incluía a familiares de pacientes con DM1 que no tenían diabetes, mayores de 8 años y con al menos 2 autoanticuerpos relacionados con la diabetes positivos y alguna forma de alteración del metabolismo glucémico en el rango de prediabetes.
Los participantes fueron identificados a través de TrialNet Natural History Study. El ensayo se llevó a cabo de julio de 2011 a noviembre de 2018 en Estados Unidos, Canadá, Australia y Alemania.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1, recibieron tratamiento endovenoso diario durante 14 días: suero salino en el grupo placebo o una dosis de teplizumab. El seguimiento de la progresión a la DM1 se realizó con el resultado del test de tolerancia a la glucosa cada 6 meses durante al menos 3 años. Un total de 76 participantes se sometieron a la asignación al azar: 44 al grupo de teplizumab y 32 al grupo de placebo. Completaron el tratamiento el 93% del grupo teplizumab y 88% del grupo placebo.
La variable principal fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el diagnóstico de DM,
el tiempo medio hasta el diagnóstico de DM1 fue de 48,4 meses en el grupo teplizumab y 24,4 meses en el grupo placebo (HR: 0,41; IC del 95%: 0,22-0,78; p = 0,006). El tratamiento con una sola dosis ralentiza el diagnostico de DM1 19 (43%) de los 44 participantes que recibieron teplizumab y 23 (72%) de los 32 participantes que recibieron placebo tenían DM1.
Hubo un claro descenso de la incidencia de DM del 72 al 43% lo que supone una reducción del riesgo relativo del 41% y del absoluto del 29%. La media del retraso en el diagnóstico de DM fue de 2 años, el porcentaje de personas sin DM en el grupo de teplizumab (57%) fue el doble que en el grupo del placebo (28%). 
El mayor efecto protector del tratamiento con teplizumab se detectó en el primer año: se diagnosticó DM en sólo 3 de 44 participantes (7%) en el teplizumab grupo, en contraste con 14 de 32 participantes (44%) en el grupo de placebo (HR: 0,13; IC del 95%: 0,05 a 0,34).
En este ensayo de fase 2, un solo ciclo de teplizumab retrasó el diagnóstico de DM1 en pacientes de alto riesgo con familiares DM1, al menos dos autoanticuerpos y metabolismo glucémico alterado. Estos hallazgos respaldan la teoría de que la DM1 es una enfermedad crónica mediada por células T y sugieren que la  inmunomodulación puede ser útil antes de la aparición clínica de la enfermedad.
A pesar de las limitaciones del estudio: muestra muy pequeña y como todos los participantes  presentan antecedentes familiares no sabemos si estas conclusiones son extrapolables a la población  general. Quizás estemos iniciando el camino correcto: identificar a las personas con alto riesgo de progresión a DM1 que en un futuro se beneficien  de terapias  inmunomoduladoras que puedan retardar la aparición de la enfermedad y la exposición a las complicaciones diabéticas.


Herold KC, Bundy BN, Long SA, Bluestone JA. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jun 9. doi: 10.1056/NEJMoa1902226.

ADA 2019. San Francisco: Efectos de dapagliflozina en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal en pacientes con Diabetes tipo 2. Análisis del ensayo DECLARE-TIMI 58

ADA 2019. San Francisco: Efectos de dapagliflozina en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal en pacientes con Diabetes tipo 2. Análisis del ensayo DECLARE-TIMI 58.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REGOUT COME) (empagliflozina) y el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) (canagliflozina) demostraron que los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) ralentizaban la progresión de nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, la mayor parte de los pacientes analizados tenían una enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECA) establecida o una enfermedad renal crónica (ERC) leve o moderada. Es decir, fueron analizados en prevención secundaria. Con la llegada del estudio  Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) (dapagliflozina) se objetivó,  igualmente, una mejora de los objetivos cardiovasculares (CV) y renales, pero esta vez en pacientes en prevención primaria y secundaria. 
Es interesante recordar que un paciente con DM2 tiene el doble de posibilidades de padecer una ERC y entre 6 y 12 veces más de sufrir una enfermedad renal terminal.  Por ello, la seguridad renal en los pacientes con DM2 es uno de los factores a tener en cuenta a la hora de tratar y debería estar presente siempre en la elección de antidiabéticos.
El estudio que hoy trabajamos, es una comunicación oral presentada estos días en el congreso de la  American Diabetes Association (ADA) de 2019 en San Francisco. Se trata de un análisis en profundidad de la progresión y desarrollo de enfermedad renal en los pacientes incluidos en el estudio DECLARE-TIMI 58. Este ECA, ya comentado previamente en el blog, comparó dapagliflozina con placebo en pacientes con DM2 en prevención primaria y secundaria. En esta ocasión analiza los objetivos secundarios de seguridad renal y cardiorrenal, y la posible reducción en la disminución sostenida del filtrado glomerular.
De los 17.160 pacientes analizados, 8.162 (47,6%) presentaba un filtrado glomerular estimado (eFG) superior a  90 mL/min/1.73 m2, 7.732 (45,1%) un eFG entre 60 y 90 mL/min/1.73 m2, y 1265 pacientes (7,4%) un eFG menor de 60 mL/min/1.73 m2. Los pacientes del grupo de dapagliflozina presentaron una reducción del 46% en el objetivo secundario renal (reducción de más del 40% del eFG y menos de 60 ml/min/1,73 m2) frente a placebo [HR 0,54 (IC 95%; 0,43-0,67)]. Del mismo modo, la enfermedad renal terminal (ERT) fue menos frecuente en los pacientes tratados con dapagliflozina [HR 0,41 (IC 95%; 0,20-0,82)].
Con respecto al objetivo cardiorrenal, conformado por una disminución del 40% del eFG, ERT  o muerte CV (MCV) o renal; el grupo de dapagliflozina presentó una disminución estadísticamente significativa frente a placebo. [HR 0,76 (IC 95%; 0,67-0,87)]. Si analizamos el objetivo renal específico, excluyendo las causas de MCV  del objetivo anterior, los resultados arrojan igualmente una mejora significativa [HR 0,53 (IC 95%; 0,43-0,66)].
Tal y como ha sido comentado en anteriores ocasiones en este blog, el estudio Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) es el primer ECA diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2. Esto, junto con los resultados encontrados en EMPA-REG OUTCOME, CANVAS y DECLARE-TIMI 58, nos demuestran que este grupo farmacológico, no solo aporta seguridad CV y renal, sino que mejora este tipo de eventos en los pacientes con DM2. 
Es interesante investigar los efectos de los iSGLT2 en pacientes con un eFG muy bajo y en pacientes con alto riesgo de enfermedad renal aguda para garantizar su seguridad. Para ello, actualmente están en marcha los estudio Dapa-CKD y EMPA-KIDNEY que evaluarán los efectos de dapagliflozina y empagliflozina en pacientes con afectación renal respectivamente. Los primeros resultados se esperan para noviembre de 2020 (Dapa-CKD) y junio 2022 (EMPA-KIDNEY). Estaremos ahí para comentarlos.
En conclusión, queda patente que los iSGLT2 ofrecen a los pacientes con DM2 una seguridad y progresión a nivel renal, mejorando la mortalidad por causas cardiorrenales, causas específicamente renales y enlenteciendo la progresión de la ERC ya establecida. 


Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, Rozenberg A, Yanuv I Goodrich EL, et al. Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes- an analysis from the DECLARE–TIMI 58 randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019 Jun 9; DOI: 10.1016/ S2213-8587(19)30180-9


Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. DOI: 10.1056/NEJMoa1811744.

ADA 2019. San Francisco: El estudio CAROLINA (CARdiovascular Outcomestudy of LINAgliptin versus glimepiride in patientswithtype 2 diabetes).

ADA 2019. San Francisco: El estudio CAROLINA (CARdiovascular Outcomestudy of LINAgliptin versus glimepiride in patientswithtype 2 diabetes).

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Hasta ahora queda clara la seguridad cardiovascular (CV) de los inhibidores de la dipeptidil-peptidada-4 (iDPP-4) a excepción de la mayor hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) de saxagliptina y también la seguridad de linagliptina (LINA) tras la publicación de los resultados del estudio CARMELINA hace pocos meses. El interés del estudio radica en que es el primer ensayo de seguridad CV con un comparador activo como glimepirida. Además, los resultados del estudio contribuirán a poner en claro la información tan controvertida sobre el perfil de seguridad CV de las sulfonilureas (SU). En febrero de este año Boehringer Ingelheim and Eli Lilly anunciaron que LINA cumplió el objetivo principal de no inferioridad versus glimepirida.
El ensayo CAROLINA (NCT01243424) es un estudio aleatorizado, doble ciego en el que se enfrenta la rama de LINA 5 mg con un comparador activo, en este caso glimepirida 1-4 mg/día. La selección de pacientes son SU-naïve con una HbA1c 6,5% –8,5% o previamente expuestos a SU (en monoterapia o en una régimen de combinación  inferior a 5 años) con HbA1c 6,5 –7,5%. El objetivo primario definido como no inferioridad para LINA versus glimepirida (SU) en el tiempo hasta el primer evento de muerte cardiovascular (MCV) , infarto de miocardio (IAM) no fatal o accidente cerebrovascular (AVC) no mortal (Major Adverse Cardiovascular Events -MACE-3).  El objetivo secundario, el MACE-4 (más hospitalización por angina inestable) y variables de control metabólico. 
Un total de 6.041 pacientes fueron tratados con una duración media de la diabetes tipo 2  (DM2) de 6,3 años, un 40% mujeres, un 83% en tratamiento con metformina (MET) y ninguno con insulina (INS), 42% con eventos CV (EvCV) previos, 37% con al menos un factor de riesgo CV (FRCV) clásico. En este tiempo hubo un 35-40% de pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente en ambas ramas.
No se ha objetivado ninguna diferencia en la incidencia de MACE-3 con un 11,8% (n 356 ) para la rama de Lina comparado al 12% (n 362) en el grupo de SU con un HR 0,98 (IC 95% 0,84-1,14) siendo las curvas llamativamente superponibles. En el objetivo secundario de MACE-4, un 13,2% para Lina versus 13,3% para SU, un HR 0,99 (IC 95% 0,86-1,14). Tampoco hay diferencias aparentes en ninguno de sus componentes; mortalidad de todas las causas (MCC) HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06), MCV ,HR 1,00( IC 95% 0,81-1,24) y mortalidad no CV, HR 0,82 ( IC 95% 0,66-1,03). 
Y en cuanto a los efectos metabólicos, nada sorprendente. Mismo grado de control glucémico, 1,5Kg menos en el brazo de lina y una reducción en la proporción de pacientes de sufrían hipoglucemias del 37,7% al 10,6%. Esta reducción del riesgo fue consistente en todas las categorías de hipoglucemia, incluida la hipoglucemia grave que requiere hospitalización. Siendo la frecuencia detectada de 11 eventos /100 pacientes-año en el brazo de glimepirida.
Los datos de seguridad fueron consistentes a los datos previos publicados.
En el estudio de Simpson et al en Lancet Diabetes Endocrino 2015  sólo la gliclazida salía airosa de la seguridad CV de las diferentes SU, la glimepirida presentaba un RR 0,79 (0,57-1,11) en mortalidad CV. La seguridad CV no podemos extenderla a toda la familia de las SU por la clara heterogeneidad de ésta, con el estudio la glimepirida parece aclarar las dudas acerca de la su seguridad CV además de la gliclazida (estudio ADVANCE). 
La individualización del tratamiento en nuestros pacientes es un arte, debemos priorizar el control metabólico, la seguridad CV y como no el coste entre otros.
A diferencia de otros estudios durante este congreso, el CAROLINA no ha contado con la publicación simultánea a una revista de impacto lo que disculpa algún error de síntesis.

Marx N, Rosenstock J, Kahn EK, Zinman B, Kastelein J, Lachin JM et al. Design and baseline characteristics of the CARdiovascularOutcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA).Diabetes & Vascular DiseaseResearch 2015, Vol. 12(3) 164–174.

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.

ADA 2019. San Francisco: Los resultados cardiovasculares y renales del estudio REWIND

ADA 2019. San Francisco: Los resultados cardiovasculares y renales del estudio REWIND

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Estamos viviendo la revolución de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con fármacos antidiabéticos utilizados en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).  Es difícil estar al día y apenas da tiempo a asentar las novedades que cada ECA aporta.
Hasta la fecha son seis los ECA sobre seguridad cardiovascular realizados con agonistas de los receptores del péptido-1 similares al glucagón (aGLP-1): ELIXA (Lixisenatida), Harmony Outcomes (albiglutida), LEADER (liraglutida), SUSTAIN-6 (semaglutida), EXSCEL (exenatida) y REWIND (dulaglutida). No todos presentan las mismas características respecto a no inferioridad o superioridad frente a placebo, tamaño muestral, prevención primaria o secundaria, seguimiento medio del estudio o hemoglobina glucosilada de inicio (HbA1c).
En personas DM2 con alto riesgo cardiovascular (RCV) y HbA1c elevadas los estudios ELIXA y  EXSCEL mostraron efectos cardiovasculares (CV) neutros. Mientras el objetivo compuesto primario sea infarto de miocardio (IAM),  accidente cerebrovascular(ACV) o muerte cardiovascular(MCV) los estudios LEADER mostraron un hazard ratio (HR) 0,87 (IC 95%  0,78-0,97),  SUSTAIN-6 HR 0,74 (IC 95% 0,58-0,95) y Harmony Outcomes HR 0,78 (IC 95% 0,68–0,90)  demostraron beneficios CV. 
El estudio REWIND es un ECA multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo que se realizó con pacientes DM2 para evaluar superioridad CV en prevención primaria (68,5%, hecho diferencial importante) y secundaria (31,5%). Fueron 9.901 los pacientes aleatorizados (proporción de mujeres del 46,3%), con una duración media de DM2 de 10 años, una HbA1c media inferior a los ECA previos de 7,3%, un seguimiento medio superior a 5 años (el mayor tiempo registrado en ECA con aGLP-1) y una alta retención de participantes a lo largo del estudio.
Hoy comentamos dos artículos que hacen referencia a un mismo estudio, el ECA REWIND realizado con dulaglutida. Uno de los artículos se centra en el beneficio CV  y el otro artículo enfoca la protección renal.
El objetivo primario estuvo compuesto por IAM, AVC no fatal y MCV. Los objetivos secundarios fueron cada uno de los componentes del objetivo primario y los resultados de complicaciones microvasculares; el resultado renal compuesto definido como: el desarrollo de macroalbuminuria, reducción de un 30% del filtrado glomerular estimado (FGe) o necesidad de tratamiento renal sustitutivo.
El resultado compuesto primario ocurrió en 594 (12,0%) participantes en el grupo de dulaglutida y en 663 (13,4%) participantes en el grupo de placebo HR 0,88 (IC 95% 0,79-0,99; p=0,026). La mortalidad por cualquier causa (MCC) no difirió entre los grupos 536(10,8%) en el grupo de dulaglutida vs 592(12,0%) en el grupo de placebo HR 0.90 (IC 95% 0,80-1,01; p=0,067).
Si desgranamos los datos según los objetivos secundarios: el IAM   HR 0,96 (IC 95% 0,79-1,16 p=0,65), respecto a ACV HR 0,76 (IC 95% 0,61-0,95, p=0,17) y respecto a MCV HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06 p= 0,21). El análisis por subgrupos sugiere que no hay diferencias entre ellos como indica la ausencia de significación estadística para la interacción.
El tratamiento con Dulaglutida redujo la HbA1c un 0,61% (IC 95% 0,58-0,65, p inferior a 0,01), redujo peso 1,5 kg (IC 95% -1,5-1,3) p inferior a 0,01 y disminuyo la tensión arterial sistólica (PAS)  en  1,7 mm Hg (IC 95% -2,1 a 1,3) p inferior a 0,01.
Presentaron evento adverso gastrointestinal 2347 (47,4%) participantes con dulaglutida  en comparación con 1687 (34,1%) con placebo (p inferior a 0,0001).
Estos resultados nos recuerdan mucho al metaanálisis de Zelniker  en prevención primaria el compuesto primario presentó HR 0,87 (IC 95% 0,82-0,92; p inferior a 0,001) y en prevención secundaria HR 1,03 (IC 95% 0,87-1,23; p=0,71).
En el segundo artículo trata sobre los resultados renales del REWIND, investigó el resultado renal compuesto: desarrollo de macroalbuminuria, reducción de un 30% del FGe o necesidad de tratamiento renal sustitutivo. Las características renales iniciales de la muestra eran: macroalbuminuria en 791 pacientes (7,9%) y la media de FGe fue de 76,9 mL/min por 1,73 m2.
El resultado renal compuesto se desarrolló en 848 (17,1%) participantes con una tasa de incidencia de 3,5 por 100 años-persona en el grupo de dulaglutida y en 970 (19,6%) participantes con una tasa de incidencia de 4,1 por 100 años-persona en el grupo de placebo HR 0,85 (IC 95% 0,77-0,93; p=0,0004). El efecto más claro fue para la macroalbuminuria HR 0,77 (IC 95% 0,68-0,87; p inferior 0,0001), con HR 0,89 (IC 95% 0,78-1,01; p=0,066) para una disminución sostenida del FGe del 30%, HR 0,75 (IC 95% 0,39-1,44; p=0,39) para la terapia sustitutiva renal. Estos hallazgos positivos sobre la función renal son consistentes con los detectados en ECA realizados previamente con aGLP-1.
Al final cada uno podrá hacer su personal interpretación de los resultados de REWIND y del resto de los ECA realizados con moléculas de este grupo. Pero pretender realizar comparaciones entre los diferentes ECA realizados con aGLP-1 es muy atrevido dado que las características de la población de las muestras seleccionadas no son las mismas e incluso los objetivos no siempre son los mismos. Ya se nos presentaba una tesitura similar en los tres ECA realizados con iSGLT-2, pero es que en este grupo ya son seis los ECA realizados con aGLP-1.
Nos queda valorar lo que REWIND nos aporta: Una reducción temprana del riesgo relativo 12% en el compuesto CV  primario; este beneficio CV se detecta por igual en prevención primaria (casi un 70%) y prevención secundaria. Individualmente se alcanzan reducciones no significativas para IAM ni MCV pero sí para ACV. Partiendo de HbA1c muy bajas consigue reducciones de HbA1c, peso y TAS consistentes y mantenidas en el tiempo y se añade el beneficio renal (sobre todo albuminuria).

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled tria Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3 1

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 393: 31-39

Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019; 139: 2022–31.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]


Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]

Adrian F Hernandez, Jennifer B Green, Salim Janmohamed, Ralph B D’Agostino Sr, Christopher B Granger, Nigel P Jones, Lawrence A Leiter, Anne E Rosenberg, Kristina N Sigmon, Matthew C Somerville, Karl M Thorpe, John J V McMurray, Stefano Del Prato, for the Harmony Outcomes committees and investigators* . Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. ww.thelancet.com   Published online October 2, 2018   http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32261-X

ADA 2019. San Francisco. Estudio PIONEER 4. Semaglutide oral frente a liraglutide subcutáneo y placebo en pacientes con diabetes tipo 2.

ADA 2019. San Francisco.  Estudio PIONEER 4. Semaglutide oral frente a liraglutide subcutáneo y placebo en pacientes con diabetes tipo 2.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Interesantes resultados para semaglutide en su presentación oral.

Desde el estudio Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN) conocemos que semaglutide es un agonista del receptor glucagon-like péptido 1 (aGLP1) con beneficios cardiovasculares (CV) claros. En concreto reduce los accidentes cerebrovasculares (ACV) un 39% y los infartos agudos de miocardio (IAM) un 26%. Tal y como se ha comentado en anteriores ocasiones en el blog, estos datos posicionaban a semaglutide con un perfil de seguridad CV similar al del resto de aGLP1.
Hasta la fecha, uno de los inconvenientes que podíamos encontrar en este grupo farmacológico era la vía de administración. Ya sea a diario o de manera semanal, los aGLP1 se debían administrar por vía subcutánea, dificultando su uso en cierto tipo de pacientes o incluso, en ocasiones, desde un ámbito hospitalario donde no todos los servicios cuentan con personal entrenado para la formación de los pacientes.
Hoy traemos una de las comunicaciones presentadas en el congreso de la American Diabetes Association (ADA) 2019 que se está celebrando en San Francisco, el estudio PIONEER 4. Este estudio compara semaglutide oral frente a liraglutide subcutáneo y frente a placebo.
Se trata de un ensayo aleatorizado doble ciego (ECA), que se encuentra actualmente en fase 3a, donde se han incluido a 711 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con metformina (MET) y/o algún inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2), a los que de forma aleatoria les han administrado semaglutide 14 mg oral (n=285), liraglutide 1,8 mg subcutáneo (n=284) o placebo (n=142). Se analizaron los datos a las 26 y 52 semanas. Las dosis de los fármacos fueron escalonadas hasta conseguir la dosis de mantenimiento dentro de los dos primeros meses. Los objetivos primarios del estudio fueron modificar la hemoglobina glucada (HbA1c) y el peso corporal en la semana 26 y 52.  Además se incluyó un objetivo de seguridad donde se analizaban el número de eventos adversos sintomáticos.
Los resultados presentados muestran que la medida de mejora de línea base de HbA1c en la semana 26 con semaglutide oral es -1,2% (Desviación Estandar -DE-= 0,1), con liraglutide subcutánea es -1,1% (DE= 0,1) y -0,2% (DE= 0,1) para placebo. Además, semaglutide oral se mostró no inferior a liraglutide subcutáneo en la mejora de HbA1c con una diferencia estimada entre tratamientos -0,1% (IC 95%; -0,3-0,0); y fue superior a placebo en -1,1% (IC 95%; -1,2  a -0,9). Igualmente, semaglutide oral demostró un mejora estadísticamente significativa en HbA1c frente a liraglutide subcutáneo -0,2% (IC 95%; -0,3 a -0,1) y a placebo -1,2% (IC 95%; -1,4   a  -1,0). Semaglutide oral arrojó también datos de superioridad en la pérdida de peso 4,4 Kg (DE= 0,2) comparado con liraglutide -1,2Kg (IC 95%; -1,9  a -0,6)  y con placebo -0,5 Kg (IC 95%; -4,7  a  -3,0).
En cuanto al apartado de seguridad, semaglutide oral y liraglutide subcutáneo presentaron más eventos adversos [ 229 (80%) y 211 (74%) respectivamente] que el placebo, tal y como era de esperar. Los evento adversos más comúnmente encontrados con semaglutide oral fueron náuseas y diarrea.
La robustez del diseño del ensayo, la comparativa con un aGLP1 altamente usado en la práctica clínica diaria y la alta tasa de finalización del estudio, hace que el PIONEER 4 sea un ECA con una importante relevancia clínica. 
En conclusión, semaglutide oral ha arrojado unos datos de no inferioridad frente a liraglutide subcutáneo diario y superiores frente a placebo en la mejora de la HbA1c; y resultados superiores frente a ambos en la pérdida de peso en la semana 26. Con esta nueva forma de administración, los aGLP1 podrían acabar convirtiéndose en una opción temprana de tratamiento eficaz.

Pratley R, Amod A, Tetens Hoff S,  Kadowaki T, et al, for the PIONEER 4 investigators. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet. 2019 Jun 8. [Epub ahead of print]

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. DOI: 10.1056/NEJMoa1607141

ADA 2019. San Francisco: Implementar las Pautas de Diabetes de la ACP podría ser rentable.

ADA 2019. San Francisco: Implementar las Pautas de Diabetes de la ACP podría ser rentable.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Hacemos hincapié en el comentario publicado en nuestro blog el jueves 15 de marzo de 2018 sobre las Recomendaciones arriesgadas del American College of Physicians(ACP) sobre los objetivos glucémicos a alcanzar en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2).
En el Congreso ENDO2019 en New Orleans el 23-26 marzo de 2019 una de las ponencias con mayor afluencia e interés fue la defensa por los distintos autores de los posicionamientos tan controvertidos.
 Recordamos los puntos clave de los ACP :
Declaración 1: Los médicos o personal sanitario deben personalizar los objetivos de control glucémico de los pacientes con DM2 basándose en la discusión de los posibles daños y beneficios de los fármacos antidiabéticos, las preferencias del paciente, de su estado físico y su esperanza de vida, la carga farmacológica y los costes del tratamiento.
Declaración 2: Los médicos o el personal sanitario deberían tratar de alcanzar unos niveles de HbA1c entre el 7-8% en la mayoría de pacientes con DM2. Recomendación que equilibra mejor los beneficios a largo plazo con daños como la hipoglucemia, la carga de medicamentos y los costos.
Declaración 3: Los médicos o  el personal sanitario deberían considerar desintensificar el tratamiento farmacológico en pacientes con DM2 que alcancen niveles de HbA1c inferiores al 6,5%.

El viernes pasado Shao presentó un estudio que mostró que la implementación de las recomendaciones de la ACP sería rentable entre la población adulta de EE. UU. En los pacientes con DM2 si  tenemos presente los costes de la atención médica, una combinación de desintensificación del tratamiento entre algunos pacientes y la intensificación del tratamiento entre otros puede ser una estrategia eficiente para lograr mejores resultados de salud a nivel nacional.
Los modelos de análisis que Shao y sus colegas se ajustaron en tres grupos diferentes que se verían afectados por las directrices de la ACP: Individuos con HbA1c inferior a 6,5% tratados con hipoglucemiantes distintos a la metformina (MET), para quienes la ACP recomienda la desintensificación del tratamiento. Individuos con HbA1c entre 6,5% y 8% y una esperanza de vida menor a 10 años para quienes la ACP también recomienda la desintensificación. Personas con HbA1c mayor de 8 % y una esperanza de vida mayor a 10 años para quienes la ACP recomienda la intensificación del tratamiento.
Usando la ecuación de Shao determinaron que la desintensificación en el grupo 1 daría lugar a una pérdida incremental de 0,4 millones de años de vida ajustados por la calidad (AVAC), pero también comportaría un ahorro de por vida de 45,7 mil millones de dólares. De manera similar, en el grupo 2, la desintensificación llevaría a una pérdida de AVAC de 0,2 millones, pero también ahorraría 24,7 millones de euros. En el grupo 3, la intensificación resultaría en 2 millones de AVAC ganados a un coste de  88,3 mil millones de dólares. En general, las recomendaciones de la ACP resultarían en una ganancia de 1,4 millones de AVAC, a un coste de 17,9 mil millones de dólares. Esto cae dentro del umbral generalmente aceptado de coste-efectividad de un inferior a  50.000 por QALY ganado, dijo Shao.
La implementación de la nueva guía daría como resultado 243.524 eventos cardiovasculares (EvCV) menos, 1,38 millones de AVAC obtenidos y un aumento de  3,6 mil millones de dólares en gastos de atención médica en todo el país. Unos datos económicos y de salud muy importantes a tener en consideración. La batalla continua .

Qaseem A, Wilt TJ, Kansagara D, Horwitch C, Barry MJ, Forciea MA; ClinicalGuidelinesCommittee of the American College of Physicians. Hemoglobin A1c Targets for Glycemic Control With Pharmacologic  Therapy for Nonpregnant Adults With Type 2  Diabetes Mellitus: A Guidance Statement Update From  the American College of Physicians. Ann InternMed. 2018 Mar 6. doi: 10.7326/M17-0939. [Epubahead of print] 

Hui Shao, Shuang Yang, Vivian Fonseca, Charles Stoecker, Lizheng Shi. Estimating Quality of Life Decrements Due to Diabetes Complications in the United States: The Health Utility Index (HUI) Diabetes Complication Equation. Pharmaco Economics (2019) 37: 921. https://doi.org/10.1007/s40273-019-00775-8

ADA 2019. San Francisco. Se mantienen los buenos resultados del DiRECT en remisión de la diabetes tipo 2 a los dos años

ADA 2019. San Francisco. Se mantienen los buenos resultados del DiRECT en remisión de la diabetes tipo 2 a los dos años

Hace algo más de un año hablamos del estudio Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT), estudio realizado desde la Atención Primaria (AP) que investigo la posibilidad de llegar a la remisión de la diabetes tipo 2 (DM2) a partir de la pérdida de peso. 
Un estudio que se hizo a un  año y que ahora en el ADA Scientific Sessions se ha presentado como comunicación (7 de junio, Abstract 66-OR) al tiempo que se publicaban sus resultados en el  Lancet Diabetes Endocrinol.
Se trató de un  estudio aleatorizado, pero no ciego, en  abierto, dada las características y  en forma de agregados (clusters) en 49 centros de AP en Escocia y el condado de Tyneside.
Los participantes al inicio tenían entre 20-65 años con DM2 diagnosticada en los últimos 6 años y un índice de masa corporal (IMC) entre  27–45 kg/m². El tratamiento no debía incluir  insulina.
Inicialmente las consultas se aleatorizaron de forma 1/1 según el programa de intervención o el grupo control, consejos de buenas prácticas.
A los participantes del grupo de intervención se les retiraron los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), y se introdujo un cambio importante de la dieta (825–853 kcal/día. Una dieta específica durante 3–5 meses al tiempo que una reintroducción escalonada de la alimentación (2-8 semanas). Todo ello estuvo respaldado por  un sistema estructurado de apoyo con el que mantener la pérdida de  peso durante el tiempo estudiado.
Los objetivos primarios al inicio  fueron alcanzar una pérdida de peso de 15 kg o más y la remisión de la DM2. La remisión de la DM2 consistió en alcanzar y mantener una HbA1c de menos de 6,5% (menos de 48 mmol/mol) tras 2 meses de la retirada total de la medicación antidiabética que tomaba inicialmente al menos 12 meses. 
Entre el  2014 y 2017 se introdujeron a 306 participantes de 49 consultas de AP, 23 para el grupo de intervención y 26 para el de control. A los 12 meses del seguimiento en 36 individuos  (24%) del grupo de intervención  y ninguno en el grupo control (p inferior a 0,0001) alcanzaron los 15 kg o más de pérdida ponderal. Al mismo tiempo en 68 (46%) del grupo de intervención y en 6 (4%) del grupo control se alcanzó la remisión de la DM2 siendo el odds ratio (OR) de 19,7 (IC 95% 7,8–49,8; p inferior a 0,0001). Según el primer año de evaluación una cuarta parte de los individuos del grupo de intervención alcanzaron los 15 kg de pérdida de peso, y la mitad del mismo más de 10 Kg de pérdida de peso y  con ello alrededor de la mitad (46%) de los individuos participantes del grupo de intervención llegaron a la remisión de la DM2. La importancia del estudio, único en su género, es que una intervención sobre los estilos de vida (IEV) durante 12 meses en pacientes con DM2 y desde la AP es capaz de conseguir pérdidas de peso tan sensibles que reviertan la DM2.
A los dos años de seguimiento, que es lo comunicado en el ADA, y publicado en Lancet Diabetes Endocrinol, tiene el valor de la durabilidad de la intervención desde AP, algo siempre puesto en duda. En esta entrega los objetivos fueron los mismos y la definición de “remisión de la DM2” se mantuvo.
En un seguimiento con “intención de tratar” de 149 participantes por grupo a los 24 meses 17 (11%) del grupo de intervención y 3 (2%) del de control tuvieron una pérdida ponderal de al menos 15 kg, siendo el OR  de 7,49 (IC 95% 2,05-27,32; p=0,0023). En cuanto a la remisión de la DM2 53 (36%) del grupo de intervención y 5 (3%) del control tenían su DM2 en remision, OR 25,82( IC 95% 8,25 – 80,84; p inferior a 0,0001). 
Las conclusiones del estudio es que a los 24 meses más de un tercio de los pacientes del grupo de intervención (36%, 53/149) mantenían la remisión de su DM2, una remisión que estaba directamente relacionada con su pérdida ponderal (64% de los individuos con pérdidas de más de 10 Kg).

Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, et al Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May;7(5):344-355. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30068-3. Epub 2019 Mar 6. 

Christine Wiebe. Endocrinologists Need to Listen to DiRECT Trial Message. Medscape. June 08, 2019 

ADA Scientific Sessions. Presented June 7, 2019. Abstract 66-OR
https://www.directclinicaltrial.org.uk/

Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, Peters C, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2017 Dec 4. pii: S0140-6736(17)33102-1. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33102-1. [Epub ahead of print]

ADA 2019. San Francisco. El suplemento de vitamina D no reduce el riesgo de diabetes en pacientes sin deficiencia

ADA 2019. San Francisco. El suplemento de vitamina D no reduce el riesgo de diabetes en pacientes sin deficiencia

En diversas ocasiones hemos hablado de la vitamina D y de su relación con la diabetes (DM) (podeis consultarlas medianteel término “vitamina D3”).
Sabemos de la importancia de la vitamina D3 en la prevención de fracturas; aunque solo en caso de déficit  ( US Preventive Services Task Force), y no, si no existe, no hay osteoporosis o fractura previa. La Guía de Práctica Clínica (GPC) de Osteoporosis de Canada recomienda suplementar vitamina D 10–25 μg (400–1000 IU) en adultos de bajo riesgo menores de 50 años con lo que alcanzar niveles de vitamina D superiores a 75 nmol/l. En pacientes ancianos de alto riesgo se recomienda ingestas de 20–50 μg (800–2000 IU).
También, la vitamina D tiene otros efectos extra óseos como influye en el riesgo de caídas, tanto por déficit como por exceso de aporte… o  en el metabolismo del paciente con diabetes tipo 2 (DM2). En este blog hemos hablado de sobre la relación entre los niveles de vitamina D (25(OH)D) y la incidencia de DM2(Robinson JG et al), habida cuenta que en el páncreas existen receptores de ésta. Sin embargo, aún hoy no existe una evidencia concluyente de que el suplemento con vitamina D mejore la función pancreática en pacientes sin déficit o en aquellos con niveles de vitamina D sérica normal.
En estudios anteriores, hechos en Noruega (Tromsø Vitamin D and T2DM)  y Japón (Diabetes Prevention with Active Vitamin D study) se encontraron diferencias sin llegar ambos a la significación estadística.
Hoy traemos aquí una comunicación al último encuentro de la American Diabetes Association (ADA) 2019  que se está realizando en San Francisco, y con la ventaja de haberse publicado al mismo tiempo en N Engl J Med. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) el Vitamin D and Type 2Diabetes (D2d) que intenta evaluar si suplementar con vitamina D reduce el riesgo de presentar DM2 en individuos adultos de alto riesgo de padecerlo (prediabete- PRED). Se trata del ECA con mayor cantidad de participantes hasta ahora que estudia este tema.
Para ello se aleatorizaron a 2423 pacientes adultos con dos o tres criterios del diagnóstico de PRED (según los criterios del ADA) pero no de DM a recibir en 1211 del primer grupo  4000 UI diarios de vitamina D3 y a los 1212 de segundo placebo independientemente de los niveles de 25-hidroxivitamina D sérico. El objetivo primario fue determinar los nuevos casos de DM.
Después de un seguimiento medio de 2,5 años el objetivo primario se manifestó en 293 participantes del grupo de la vitamina D (9,39 por 1000 personas/año) y en 323 (10,66 por 1000 personas año) del grupo placebo, lo que supuso una tasa aleatoria de riesgo (hazard ratio –HR) de 0,88 (IC 95% 0,75-1,04, p 0,12) lo que no demostró que la vitamina D en estos participantes disminuyera el riesgo de DM2. La incidencia de eventos adversos entre los grupos no varió.
Suplementar con vitamina D3 a personas con alto riesgo de presentar DM2 pero sin deficiencia a la esta vitamina no reduce el riesgo de presentar DM2, pues en un análisis posterior y solo en aquellos con deficiencia si tuvo beneficios.

Pittas AG, Dawson-Hughes B, Sheehan P,Ware JH, Knowler WC, Aroda VR, et al; D2d Research Group. Vitamin DSupplementation and Prevention of Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jun 7.doi: 10.1056/NEJMoa1900906. [Epub ahead of print]

NEJM. Published online June 7, 2019. Presented at American Diabetes Association 2019 Scientific Sessions, June 7, 2019: Abstract.

Becky McCall. D2d: Vitamin D Doesn't StopDiabetes in Those With Prediabetes. Medscape.June 07, 2019.

Reducir peso al diagnóstico mejora el pronóstico cardiovascular

Modificación del peso tras el diagnóstico de diabetes (DM) y la incidencia de enfermedades cardiovasculares (ECV) y mortalidad a lo largo de 10 años.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los adultos con diabetes tipo 2 (DM2) tienen un alto riesgo de desarrollar ECV. Se ha demostrado que la pérdida de peso mejora factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en personas con DM2 como la hemoglobina glucosilada (HbA1c), lípidos, tensión arterial (PA) etc... Sin embargo, pocos estudios han evaluado la repercusión de la pérdida de peso en la incidencia de ECV en adultos DM2.
En el ensayo Action for Health in Diabetes (Look AHEAD) los pacientes con DM obesos,  que perdieron al menos el 10% de su peso en un año redujeron su RCV un 21% a los 10 años, aunque globalmente no pareció reducir la incidencia de ECV. 
El ensayo Diabetes Care in General Practice en personas con diagnostico reciente con pérdida ponderal tras 6 años de intervención intensiva no demostró  beneficio en la incidencia de ECV a los 13 años.
En el estudio The Retrospective Study of Cardiovascular Events Related to the Use of Glucose-Lowering Drug Treatment in Primary Care (ROSE) realizado en atención primaria en Suecia, la pérdida de peso en los 18 meses posteriores al diagnóstico no tuvo una asociación protectora de ECV durante un seguimiento de 4,6 años; sin embargo, el aumento de peso si se asoció con un incremento del riesgo de ECV del 63%.
Hasta la fecha los resultados son confusos y por ello es necesario profundizar en este tema para determinar cuál es el impacto de la pérdida ponderal sobre la incidencia de ECV a largo plazo. 
Utilizando datos del estudio Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment in People with Screen-Detected Diabetes in PrimaryCare (ADDITION)-Cambridge, se evaluó la asociación del cambio de peso en el año siguiente al diagnóstico con la incidencia de eventos cardiovasculares (EvCV) y mortalidad por todas las causas (MCC) a los 10 años, así como el impacto del cambio de peso en los FRCV (PA, lípidos y HbA1) a 1 año y 5 años.
ADDITION-Cambridge es un ensayo aleatorizado que compara la atención multifactorial versus intervención convencional realizada por 49 médicos de familia (MF) con pacientes DM2 en Inglaterra. Este estudio es un análisis observacional de la cohorte del ensayo. Entre 2002 y 2006, 33.539 personas de alto RCV fueron invitadas a participar, aceptaron 24.654 (74%). En el grupo de tratamiento convencional se aconsejó a los MF que siguieran las directrices actuales del Reino Unido (UK) para el control de la DM2. El tratamiento intensivo incluyó un control exhaustivo, fomentándose el uso temprano de medicamentos que mejoren los FRCV. Se ajustó por edad, sexo, peso inicial, tabaquismo, estado socioeconómico, uso de la cardioprotectores y grupo de tratamiento.
Los objetivos de estudio fueron los EvCV, un compuesto que incluyó: mortalidad cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IAM) no mortal, accidente cerebrovascular (AVC) no mortal, amputación no traumática y revascularización, y MCC. Se determinó la incidencia de EvCV y MCC desde la fecha del diagnóstico de DM2 hasta el 31 de diciembre de 2014. 
El tiempo medio de seguimiento fue 9,8 años, el 62% eran hombres, el 97% eran blancos y la edad media era de 61 años. La reducción media de peso fue de 3,6 kg (5,5 kg) a 1 año y de 4,1 kg (7,1 kg) a 5 años. 
Ajustar los factores de confusión mejoró la validez interna del estudio, además participaron la mayor parte de los pacientes de alto RCV (74%) lo que permite generalizar los datos a gran parte de la población de atención primaria del este de Inglaterra. Pero las características de la  cohorte de ADDITION-Cambridge limitan la generalización de estos resultados a otras poblaciones: predomina la raza blanca, la mayoría tenían sobrepeso u obesidad y aun ajustando el peso, los resultados pueden no ser extrapolables a  personas con un peso normal.
Los participantes que redujeron su peso corporal un 5% mejoraron la HbA1c, PA  y lípidos al año pero pierden su efecto beneficioso con el paso del tiempo, de tal forma que a los 5 años, estas mejorías sólo eran evidentes en los que perdían más de un 10% de peso.
Una pérdida de peso corporal de 5% durante el primer año de diagnóstico se asoció con mejorías en los lípidos, HbA1 y un menor riesgo de EvCV a los 10 años en comparación con el mantenimiento del peso HR: 0,52(IC 95%: 0,32-0,86), mientras que una pérdida de peso de 10% se asoció con mejorías más tempranas: a los 5 años. Pero no hubo asociaciones entre la pérdida de peso y la MCC.
En comparación con el mantenimiento del peso, el aumento de peso tiene una asociación protectora con la incidencia de EvCV a los 10 años HR: 0,41(IC 95%: 0,15-1,11) y una asociación adversa con la MCC HR: 1,63 (IC 95%: 0,83-3,19). Estos resultados no fueron estadísticamente significativos y deben interpretarse con cautela. Considerando la literatura existente, no hay evidencia de que el aumento de peso proteja de los EvCV. En el estudio ROSE, el aumento de peso se asoció con un mayor riesgo de MCC a los 5 años. 
No hubo interacción con la edad. En los mayores de 65 años perder 5% del peso se asoció con un menor riesgo de EvCV en comparación con mantener peso HR: 0,39(IC 95%: 0,16-0,94) y no se asoció con reducciones en la MCC. En los mayores de 65 años el aumento de peso se asoció con un menor riesgo de EvCV (HR: 0,66(IC 95%: 0,20-2,15) y un mayor riesgo de MCC (HR: 2,07(IC 95%: 0,81-5,30) pero  los resultados tampoco fueron estadísticamente significativos (p> 0,05).
Al focalizar la pérdida de peso justo después del diagnóstico observamos fuertes asociaciones protectoras (reducción de riesgo de EvCV del 48% a los 10 años) con pequeñas pérdidas de 5% mientras en el ensayo Look AHEAD debido a que perdió peso a lo largo de 7 años precisó pérdidas de peso mayores del 10% para reducir el riesgo de EvCV 21% a los 10 años.
Como ya se observó con el control intensivo glucémico a corto plazo en el United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) puede existir un efecto de memoria metabólica que apoya la hipótesis de que una pérdida de peso moderada en el año siguiente al diagnóstico puede conducir una reducción sustancial a largo plazo de los EvCV.
El momento del diagnóstico puede ser un momento crítico para establecer conductas saludables que controlen los FRCV y conduzcan a la reducción de la comorbilidad a largo plazo. Reducir peso al inicio del diagnóstico es un objetivo alcanzable que aporta beneficios indiscutibles por lo que es una medida con un indudable coste beneficio donde debiéramos centrar más nuestros esfuerzos.

Strelitz, J., Ahern, A.L., Long, G.H. et al. Moderate weight change following diabetes diagnosis and 10 year incidence of cardiovascular disease and mortality. Diabetologia (2019). https://doi.org/10.1007/s00125-019-4886-1.

Look AHEAD Research Group (2010) Long-term effects of a lifestyle intervention on weight and cardiovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes mellitus: four-year results of the Look
AHEAD trial. Arch Intern Med 170(17):1566–1575

Bodegard J, Sundstrom J, Svennblad B, Ostgren CJ, Nilsson PM, Johansson G (2013) Changes in body mass index following newly diagnosed type 2 diabetes and risk of cardiovascular mortality: a
cohort study of 8486 primary-care patients. Diabetes Metab 39(4):306–313. https://doi.org/10.1016/j.diabet.2013.05.004

Koster-Rasmussen R, Simonsen MK, Siersma V, Henriksen JE,Heitmann BL, de Fine Olivarius N (2016) Intentional weight loss and longevity in overweight patients with type 2 diabetes: a
population-based cohort study. PLoS One 11(1):e0146889. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146889