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domingo, 18 de julio de 2021

COVID-19: factores asociados al pronóstico en el paciente con diabetes ingresado por la COVID-19. 

En diversas ocasiones hemos hablado  por infección por la “severe acute respiratory syndrome coronavirus-2” [SARS-CoV-2] (en adelante la COVID-19) en pacientes con diabetes mellitus (DM), habida cuenta que ésta es un factor de riesgo de contagio, gravedad y de fallecimiento. Otras infecciones víricas también se ha demostrado que aumenta estos riesgos, como la gripe 2009 (H1N1) y otros coronavirus como el Middle East Respiratory Syndrome-Related Coronavirus (MERS-CoV). Sería por tanto una comorbilidad asociada a la infección por la COVID-19 que causa el 20% de los fallecimientos en los pacientes con DM ingresados por esta infección en EEUU, según se señaló en la última reunión de la ADA (American Diabetes Association) de la que dimos cuenta.

La realidad es que la DM empeora el pronóstico del paciente con DM ingresado teniendo éste una prevalencia de  hasta 2-3 veces más de ingreso en las unidades de cuidados intensivos (UCI) en comparación con otras patología, y teniendo mayor mortalidad.

Para estudiar este tema comentamos el estudio CORONADO (Coronavirus-SARS-CoV-2 and Diabetes Outcomes) del que hemos hablado en otras ocasiones. En base a los datos de 1.317 personas con DM ingresadas en una publicación anterior Cariou B et al mostraron como los malos resultados entro los primeros 7 días del ingreso se asociaron de forma independiente con el índice de masa corporal, las complicaciones de  la DM, del síndrome de apnea obstructiva nocturna, u otras características biológicas.  

El estudio que comentamos se refiere a una  muestra mayor y con mayor duración del estudio; los resultados completos del estudio CORONADO,  un estudio francés multicéntrico que evaluó las características clínicas y biológicas asociadas con la gravedad y mortalidad de pacientes ingresados por la COVID-19 pero con DM; especialmente focalizado en las características de los pacientes dados de alta fuera para su domicilio u otros establecimientos para tratamientos a largo plazo a partir del día 28.  

Los pacientes fueron ingresados entre el 10 de marzo y 10 de abril del 2020 y evaluados en el alta el día 28 o en el fallecimiento.

En esta entrega se analizaron a 2.796 pacientes (63,7% varones, con edad media de 69,7 ± 13,2) y un indice de masa corpoal IMC (percentil entre el 25-75) de 28,4 (25,0–32,4) kg/m2, reclutados de 68 centros durante 28 días del ingreso. En cuanto a las complicaciones de los pacientes, las  microvasculares se destacaron en el 44,2%  y las macrovasculares 38,6%.

Dentro de los 28 días a 1.404 de les dio de alta del hospital  (50,2%; IC 95% 48,3 a 52,1%) siendo la duración media de 9 (5-14) días mientras 577 individuos fallecieron (20,6%, IC 95% 19,2-22,2%).

El modelo multivariante aplicado mostró que ser más joven, tener de tratamiento la metformina (MET) y una duración mayor de los síntomas al ingreso se asociaban positivamente con el alta hospitalaria.

La historia de complicaciones microvasculares, la presencia de terapia anticoagulante rutinaria, la disnea al ingreso, tener la aspartato aminotransferasa (GOT), leucocitosis o niveles de proteína C reactiva (PCR) elevadas redujeron la posibilidad del alta hospitalaria. Sin embargo, el IMC, la HbA1c y otras comorbilidades no se asociaron con estos resultados.

La tasa de mortalidad fue del 11,2% a los 7 días que alcanzó el 20,6% a nivel global a los 28. Que contrasta con otros estudios EEUU en la ciudad de Nueva York (1.126 pacientes) cuya tasa de mortalidad alcanzó el 33,1%, y que achacan a una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular (ECV) y renal (ERC) de esta serie.

El estudio CORONADO sería, según los autores, el primer estudio que describe las características fenotípicas y los factores pronósticos de pacientes con DM ingresados por la infección de la COVID-19 a los 28 días.

Como aspecto destacable el control glucémico previo al ingreso, la HbA1c no tuvo impacto en el pronóstico de muerte o el alta hospitalaria del paciente con COVID-19; sin embargo, el nivel de glucemia plasmática al ingreso fue un fuerte predictor de muerte y de una baja posibilidad de alta hospitalaria. Por otra parte, la MET estuvo asociada con resultados favorables, como menor riesgo de muertes y mayor posibilidad de alta en los 28 días estudiados; y no así en cambio las estatinas o la terapia anticoagulante, que sorprendentemente fueron en sentido contrario. 

Con todo, cabría resaltar como factor limitante los tratamientos concomitantes para la COVID-19, sean corticosteroides, inmunoterapia o antivirales que pudieron influir en el pronóstico durante la hospitalización.

Matthieu Wargny, Louis Potier, Pierre Gourdy, Matthieu Pichelin, Coralie Amadou, Pierre-Yves Benhamou, et al. Predictors of hospital discharge and mortality in patients with diabetes and COVID-19: updated results from the nationwide CORONADO study. Diabetologia . 2021 Apr;64(4):778-794. doi: 10.1007/s00125-020-05351-w. Epub 2021 Feb 17. 

Cariou B, Hadjadj S, Wargny M et al (2020) Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes: the CORONADO study. Diabetologia . 2020 Aug;63(8):1500-1515. doi: 10.1007/s00125-020-05180-x. Epub 2020 May 29. 

Kamlesh Khunti, Peter Knighton, Francesco Zaccardi, Chirag Bakhai, Emma Barron, Naomi Holman, Partha Kar, Claire Meace, Naveed Sattar  et al. Prescription of glucose-lowering therapies and risk of COVID-19 mortality in people with type 2 diabetes: a nationwide observational study in England. The Lancet Diabetes & Endocrinology Published: March 30, 2021 . DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00050-4

Bertrand Cariou , Thomas Goronflot , Antoine Rimbert , Sandrine Boullu , Cédric Le May , Philippe Moulin , et al CORONADO investigators. Routine use of statins and increased mortality related to COVID-19 in inpatients with type 2 diabetes: Results from the CORONADO study.  Diabetes Metab . 2020 Oct 19;S1262-3636(20)30153-1. doi: 10.1016/j.diabet.2020.10.001. Online ahead of print.

Andrew Crouse, Tiffany Grimes, Peng Li, Matthew Might, Fernando Ovalle, Anath Shalev METFORMIN USE IS ASSOCIATED WITH REDUCED MORTALITY IN A DIVERSE POPULATION WITH COVID-19 AND DIABETES. medRxiv . 2020 Jul 31;2020.07.29.20164020. doi: 10.1101/2020.07.29.20164020. Preprint


jueves, 1 de julio de 2021

**ADA virtual 2021. Tirzepatida, un nuevo agonista dual de los receptores GIP/GLP-1- resultados de los primeros ensayos clínicos SURPASS.  

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) han demostrado ser eficaces en el tratamiento del paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), pero es importante mejorar su eficacia y tolerabilidad digestiva.

El péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, en inglés glucose-dependent insulinotropic peptide  (GIP) podría contribuir a la eficacia de los aGLP-1 mediante un mecanismo metabólico complementario distinto.

El GIP desempeña un papel importante en el metabolismo de los carbohidratos (HC) y los lípidos en el tejido adiposo por su acción reguladora de la captación de glucosa, la lipólisis y la actividad de la lipoproteína lipasa. Y lo que es más interesante no presenta efectos secundarios gastrointestinales (GI).

Lo cual nos da a resultas una nueva vía terapéutica: la Tirzepatida que es un agonista dual GIP y aGLP-1 de administración semanal, que en pacientes con DM2en comparación con losaGLP-1, ha mostrado una mayor reducción glucémica, una mayor acción anoréxigena, y todo ello con una baja incidencia de efectos secundarios gastrointestinales (GI).

El Programa de ensayos clínicos SURPASS realizado con tirzepatida ha inscrito a más de 19.000 personas con DM2 a través de 10 ensayos clínicos (ECA). El programa comenzó a finales de 2018, y se han completado cinco de los ECA. A continuación, vamos a desarrollar los hallazgos encontrados hasta la fecha:

SURPASS-1 [Study of Tirzepatide (LY3298176) in Participants With Type 2 Diabetes Not Controlled With Diet and Exercise Alone], es un ECA multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 40 semanas de duración, que compara la eficacia y la seguridad de tirzepatida 5 mg, 10 mg y 15 mg como monoterapia contra placebo en adultos con DM2 inadecuadamente controlados sólo con dieta y ejercicio. Mostró que la dosis más baja de tirzepatida (5 mg) dio lugar a una reducción de la HbA1c y del peso corporal del 1,87% y de 7,0 kg (7,9%) mientras la dosis más alta de tirzepatida (15 mg) redujo la HbA1c en un 2,07% y el peso en 9,5 kg (11,0%). Hasta el 52% de los participantes alcanzaron la normoglucemia. No se observó ningún caso de hipoglucemia grave o de hipoglucemia inferior a 54 mg/dL. Los efectos adversos más frecuentes fueron GI, en su mayoría leves o moderados.

SURPASS-2 [Study   of   Tirzepatide(LY3298176) versus semaglutide once weekly asadd-on therapy to metformin in participants with type 2 diabetes], compara la eficacia y la seguridad de tirzepatida como monoterapia contra semaglutida en adultos con DM2. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a una inyección subcutánea semanal de 5 mg, 10 mg o 15 mg de tirzepatida o 1 mg de semaglutida durante 40 semanas, seguidas de un período de seguimiento de seguridad de 4 semanas.

Las reducciones estimadas de HbA1c en los grupos de 5 mg, 10 mg y 15 mg de tirzepatida y el grupo de semaglutida fueron de -0,15% (IC 95% -0,28 a -0,03), -0,39% (IC 95%, -0,51 a -0,26) y -0,45% (IC 95% -0,57 a -0,32), respectivamente. La proporción de pacientes que lograron un control glucémico normal fue de un 51%.

Las reducciones del peso corporal fueron mayores con tirzepatida frente a semaglutida, con unas diferencias medias estimadas de 1,9 kg, 3,6 kg y 5,5 kg para las dosis de 5 mg, 10 mg y 15 mg, respectivamente (p inferior a 0,001 para todas). La proporción de participantes que logró una reducción del peso de al menos un 15% fue de un 40% con la dosis de 15 mg.

SURPASS-3 (Study   of   tirzepatide (LY3298176) versus insulin degludec in participants with  type 2  diabetes), mostró que las personas con DM2 pueden obtener un mejor control glucémico con tirzepatida que con insulina (INS) degludec, al tiempo que pierden peso en lugar de ganarlo. Los participantes de este estudio tomaban metformina (MET) al inicio, y casi un tercio tomaba también un inhibidor del cotransportador 2 de sodio y glucosa (iSGLT-2).

Tras 52 semanas de tratamiento, las personas asignadas aleatoriamente a tomar tirzepatida habían logrado una reducción media en su HbA1cde 1,93%, 2,20% y 2,37% con las dosis de 5, 10 y 15 mg/semana, todas ellas significativamente mayores que con INS degludec (reducción de 1,34 %).

El 93% de los participantes que tomaron tirzepatida alcanzaron niveles de HbA1c por debajo del objetivo del 7,0%, en comparación con el 61% de los que tomaron INS degludec, y las tasas correspondientes para el objetivo glucemia normalizada fueron del 48% frente al 5%. La incidencia de hipoglucemia severa fue menor con tirzepatida que con INS degludec.

SURPASS-5 [Study of Tirzepatide (LY3298176) Versus Placebo in Participants With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Insulin Glargine With or Without Metformin], demostró que las personas con DM2 en tratamiento con INS mejoran significativamente su control glucémico, pierden peso y necesitan menos INS si también reciben una inyección semanal de tirzepatida.

Las personas asignadas a tomar insulina reducían su HbA1c una media de 0,93% mientras con tirzepatida lograron reducciones de HbA1c de 2,23%, 2,59% y 2,59% con las dosis de 5, 10 y 15 mg, respectivamente.

Las necesidades de INS fueron menores con tirzepatida, aumentaron de media sólo un 13,0% y un 8,1% con las dosis de 5 y 10 mg/semana, y disminuyeron un 11,4% con la dosis de 15 mg/semana. Además, la disminución de peso corporal resultó mayor con las tres dosis de tirzepatida: una media de 6,2 kg, 8,2 kg y 10,9 kg.

En definitiva el programa SURPASS nos está mostrando datos esperanzadores que nos abren una nueva ventana terapéutica. Habrá que esperar a futuros resultados pero siempre es una buena noticia disponer de nuevas herramientas para tratar a nuestros pacientes con DM2.

Min T, Bain SC. The Role of Tirzepatide, Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist, in the Management of Type 2 Diabetes: The SURPASS Clinical Trials. Diabetes Ther. 2021 Jan;12(1):143-157. doi: 10.1007/s13300-020-00981-0. Epub 2020 Dec 15. PMID: 33325008; PMCID: PMC7843845.


martes, 29 de junio de 2021

ADA virtual 2021. Ensayos que cambian la práctica clínica en la insuficiencia cardíaca con los inhibidores de SGLT2. 

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La 81º reunión de la American Diabetes Association (#ADA2021), on line, presenta de manera ostentosa  uno de los temas novedosos en los congresos de diabetes (DM), la insuficiencia cardíaca (IC) con la condición de “estrella” de los inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa-2 (iSGLT-2).

Carolyn S.P. Lam del National Heart Centre Singapur responde a la pregunta: El estudio DAPA-HF  y EMPEROR-Reduced   ¿Tenemos todas las respuestas para los iSGLT2 en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida?

La cardióloga inicia un repaso de los estudios de seguridad cardiovascular (CV) de todos los iSGLT-2 reconociendo una reducción de la hospitalización (variable exploratoria) por IC. Los ensayos clínicos (ECA) DAPA-HF  (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction)  y el EMPEROR-R (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction), estiman respectivamente la dapagliflozina y la empagliflozina en pacientes con IC con fracción de eyección reducida (ICFER) con o sin DM.

Posteriormente realiza un repaso detallado del estudio DAPA-HF, ya comentado en nuestro blog. Analiza diferentes subgrupos: presenta resultados similares en los pacientes sin DM, el perfil de Dapagliflozina es favorable en jóvenes y en mayores de 75 años (Martinez et al.), el beneficio de la dapagliflozina fue constante independientemente del tratamiento de base para la IC (Docherty et al.),  la mejoría no cambia según uso y dosis de diuréticos e incluso con un empeoramiento de la IC. La mejoría es significativa a partir del día 27 del estudio. En el estudio EMPEROR-R con resultados similares la mejoría fue significativa a partir del día 12.

Detalla un análisis (Vaduganathan et al.) de calidad de vida y los beneficios que aportan las diferentes terapias en la enfermedad. La terapia convencional de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) / Antagonistas de los Receptores de la angiotensina II ( ARA II)  más bloqueadores beta (BBs) frente a la terapia integral : inhibidor de la neprilisina y del receptor de la angiotensina (INRA) más BBs, más antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM),  más ISGLT2 temprana. Calculó que el tratamiento con terapia farmacológica integral modificadora de la enfermedad permitía entre 2,7 años adicionales (para una persona de 80 años) y 8,3 años adicionales (para una persona de 55 años) sin muerte cardiovascular (MCV) o primer ingreso hospitalario por IC y 1,4 años adicionales (para una persona de 80 años) a 6,3 años adicionales (para una persona de 55 años) de supervivencia en comparación con la terapia convencional. Intercede al nuevo algoritmo de tratamiento de la IC.

Muthiah Vaduganathan del Brigham and Women’s Hospital Heart and Vascular Center responde a la pregunta en los estudios DELIVER y EMPEROR-Preserved: ¿Tendrán éxito los iSGLT2 en la IC con fracción de eyección conservada (ICFEP) ?

Toma una posición muy clara a favor de los estudios en curso , Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure. (DELIVER) y el EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved). Muy esperanzado en que los estudios llenarán el vacío de la evidencia en esta entidad.  Según las guías de práctica clínica (GPC) en la ICFEP se recomienda: el control de la tensión arterial (PA) ( grado I) , con los BBs , IECA/ARA II (grado II) y los ARM (grado II b).

Puntos a favor de los iSGLT2, mejoran el remodelado y reducen la masa del ventrículo izquierdo (EMPA-TROPISM, SUGAR-DM-HF, EMPIRE-HF ), favorecen presiones de llenado intracardíacas más bajas y tienen importantes efectos antihipertensivos. Entre las dificultades remarca: la heterogeneidad en la definición de la ICFEP, la dificultad del punto de corte (Böhm et al.); una línea de corte de 40% en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), abarca un 33% de las mujeres y un 56% de los hombres . En comparación a la ICFER presentan menor porcentaje de mortalidad y mayor diversidad de etiologías CV y no CV , con mayor presencia de multimorbilidad.

En conclusión son prometedores para abordar aspectos clave de la patogénesis de la ICFEP y la sintomatología (Anker et al. , autor del EMPEROR-reduced, publicado durante el congreso). Será un desafío mostrar el potencial "modificador de la enfermedad" para reducir la mortalidad y las reducciones en la carga de hospitalización y la mejora de la calidad de vida.

En el “mundillo” se respira un ambiente de esperanza pero se debe demostrar. Dar tiempo al tiempo.

Javed Butler, David Cherney; Carolyn S.P. Lam; Muthiah Vaduganathan; Brendon L. Neuen. Practice-Changing Trials in Heart Failure and Kidney Disease with SGLT2 Inhibitors  Saturday, June 26th 2:00 PM - 4:00 PM GMT+2

Martinez FA, Serenelli M, Nicolau JC, Petrie MC. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction According to Age: Insights From DAPA-HF. Circulation. 2020 Jan 14;141(2):100-111. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044133. Epub 2019 Nov 17. PMID: 31736328.

Docherty KF, Jhund PS, Inzucchi SE, Køber L. Effects of dapagliflozin in DAPA-HF according to background heart failure therapy. Eur Heart J. 2020 Jul 1;41(25):2379-2392. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa183. PMID: 32221582.

Vaduganathan M, Claggett BL, Jhund PS, Cunningham JW. Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials. Lancet. 2020 Jul 11;396(10244):121-128. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30748-0. Epub 2020 May 21. PMID: 32446323.

Solomon SD, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF. Dapagliflozin in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: rationale and design of the DELIVER trial. Eur J Heart Fail. 2021 May 29. doi: 10.1002/ejhf.2249. Epub ahead of print. PMID: 34051124.

Anker SD, Butler J, Filippatos GS, Jamal W, EMPEROR-Preserved Trial Committees and Investigators. Evaluation of the effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure and a preserved ejection fraction: rationale for and design of the EMPEROR-Preserved Trial. Eur J Heart Fail. 2019 Oct;21(10):1279-1287. doi: 10.1002/ejhf.1596. Epub 2019 Sep 16. PMID: 31523904.

Böhm M, Bewarder Y, Kindermann I. Ejection fraction in heart failure revisited- where does the evidence start? Eur Heart J. 2020 Jul 1;41(25):2363-2365. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa281. PMID: 32350518.

Anker SD, Khan MS, Shahid I, Filippatos G. SGLT-2 Inhibitors in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Reasons for Optimism. Eur J Heart Fail. 2021 Jun 26. doi: 10.1002/ejhf.2279. Epub ahead of print. PMID: 34173305.


miércoles, 2 de junio de 2021

**Dapagliflozina, enfermedad renal crónica avanzada y mortalidad, nuevos datos del ensayo DAPA-CKD • 

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

En la población general la disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (FGe) y el aumento de la albuminuria son predictores de la mortalidad. En los pacientes con diabetes mellitus (DM) esta relación se potencia aún más. Esto se hace patente en los estadios 4-5 de la enfermedad renal crónica (ERC) donde el 50% de los pacientes padecen una enfermedad cardiovascular (ECV). La mortalidad cardiovascular (MCV) representa el 40-50% de todas las muertes en estadio 4 de ERC así como en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) en comparación con el 26% de los pacientes con función renal normal. La importancia de la insuficiencia cardíaca (IC), la valvulopatía y la muerte súbita cardíaca aumenta a medida que progresa la ERC, curiosamente no ocurre esto con la cardiopatía isquémica.

En multitud de estudios realizados en sujetos con ERC avanzada la corrección de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) clásicos, como la hipertensión (HTA), la DM y la dislipemia, no neutralizó el impacto cardiovascular de la ERC. Estos hallazgos respaldan la teoría de que la DM y la ERC son predictores independientes de los resultados clínicos y resaltan la importancia de la ERC y de los FRCV no tradicionales, pudiendo explicar por qué las estrategias tradicionales para mejorar los resultados cardiovasculares (CV)  han fracasado en los pacientes con ERC.

En el estudio DAPA-CKD (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney  Disease), el inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT-2), dapagliflozina, condujo a una reducción significativa en el objetivo compuesto primario: descenso del FGe de al menos un 50%, aparición de ERT y MCV o renal.  
Hoy comentamos un análisis post hoc sobre datos extraídos del DAPA-CKD donde en una población con ERC (FGe medio de 43 mL/min/1,73 m2), se estudiaron los efectos de la dapagliflozina sobre la morbilidad y la mortalidad en pacientes con DM y sin DM. 

Tras un seguimiento de 2,4 años la dapagliflozina condujo a un 31% de reducción del riesgo de mortalidad por todas las causas (MCC), tanto en los pacientes con DM como en los no DM.
Entre las 247 muertes detectadas en DAPA-CKD  (es decir, el 5,7% de la población total), el 37% se debió a causas CV, el 41% a causas no CV  y el 22% fueron de causa indeterminada.

El primer mensaje importante es que en una población de alto RCV, como son los pacientes con ERC, dapagliflozina mejora el pronóstico y reduce la mortalidad, independientemente de la presencia de DM. DAPA-CKD incluyó a dos tercios de los pacientes con DM y un tercio sin DM, la dapagliflozina reduce la MCC en ambos subgrupos.
El segundo mensaje es que en pacientes con ERC avanzada, las muertes no CV (41%) se produjeron con una frecuencia similar a la de las MCV (37%).

Curiosamente, en el subgrupo de pacientes sin DM, la muerte no CV se produjo con más frecuencia que la MCV (54% frente al 30%), un resultado que no se observó en los sujetos con DM (38% frente al 39%), lo que subraya los datos epidemiológicos que demuestran que la DM es un factor de riesgo adicional CV en los pacientes con ERC.

El efecto sobre la reducción de la MCC fue impulsado en gran medida por una reducción significativa del 46% del riesgo relativo (RR) de muerte no CV, mientras que el efecto sobre la MCV no fue significativo. Aunque sólo se observó en un pequeño número de pacientes, y sólo se describió como un análisis post hoc la reducción de las muertes no CV se debió principalmente a la reducción de las muertes por infecciones (19%) y enfermedades oncológicas (11%), mientras que las MCV se produjeron principalmente por muerte súbita (21%), un 5,5% por IC  y un 4,5% por infarto agudo de miocardio (IAM). 

Una limitación de este análisis post hoc es que los resultados se basan en un número relativamente bajo de eventos, en particular en los pacientes sin DM, ya que el 80% de las muertes se agruparon en el subgrupo con DM. Por tanto, en los pacientes sin DM los efectos del iSGLT-2 sobre la mortalidad relacionada con cáncer o infecciones pueden ser hallazgos casuales y además, una limitación común en los grandes ensayos clínicos (ECA), es que se suelen incluir pacientes "más sanos", lo que dificulta la extrapolación a todos los pacientes con ERC avanzada. 

En conjunto, los datos de DAPA-CKD, junto con los resultados de otros ECA con iSGLT-2 publicados recientemente en pacientes con IC y fracción de eyección reducida (ICFER), posicionan a la clase de iSGLT2 mucho más allá de su uso original en pacientes con DM2.

Marx N, Floege J. Dapagliflozin, advanced chronic kidney disease, and mortality: new insights from the DAPA-CKD trial. Eur Heart J. 2021 Mar 31;42(13):1228-1230. doi: 10.1093/eurheartj/ehab092. PMID: 33792668; PMCID: PMC8014504.

Heerspink HJL, Sjöström CD, Jongs N, Chertow GM, Kosiborod M, Hou FF, McMurray JJV, Rossing P, Correa-Rotter R, Kurlyandskaya R, Stefansson BV, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on mortality in patients with chronic kidney disease: a pre-specified analysis from the DAPA-CKD randomized controlled trial. Eur Heart J. 2021 Mar 31;42(13):1216-1227. doi: 10.1093/eurheartj/ehab094. PMID: 33792669. 


domingo, 30 de mayo de 2021

ACC 2021: El estudio PARADISE-MI, el subitrilo/valsartan no mejoró los resultados del ramipril 

Seguimos con otra comunicación de la reunión del  virtual de la American College of Cardilogy , que se celebró  entre el 15 y 17 de este mes y referida al  Sacubitrilo-Valsartan y en pacientes afectos de  insuficiencia cardíaca (IC ) con fracción de eyección reducida (ICFER).

Ya comentamos en el anterior post como el sacubitrilo-Valsartan un inhibidor de la Neprilisina y de los  Receptores de Angiotensina 2 (INRA) a partir del estudio Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF) se posicionó en un lugar preeminente en el tratamiento de la  ICFER (o IC con fracción de eyección -FE- menor o igual a 40%) , clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA), pues fue capaz de reducir la  morbimortalidad cardiovascular (CV)  frente al enalapril, un IECA,  en pacientes con   ICFER y clase II de la  New York Heart Association.

En esta sesión se comunicó los resultados del Prospective ARNI vs. ACE inhibitor trial to DetermIne Superiority in reducing heart failure Events after Myocardial Infarction (PARADISE-MI), con el que responder a la cuestión de si el sacubitrilo-valsartan es superior a los IECA si se utilizan en un pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM). 

El estudio  PARADISE-MI incluyó a 5.661 pacientes de alto riesgo de muerte CV (MCV) e IC y  fueron aleatorizados a recibir o  sacubitrilo-valsartan 97 mg a 103 mg dos veces al día  (2.830) o un IECA, ramipril 5 mg dos veces al día (2.831). Todos los pacientes incluidos habían tenido un infarto agudo de miocardio (IAM) dentro una semana anterior y presentaban una FE ≤ 40% y/o congestión pulmonar transitoria y algún que otro factor de riesgo CV (FRCV). Se excluyeron aquellos pacientes con IC previa, que estuvieran clínicamente inestables o que tuvieran alteración de la función renal.

El objetivo primario estuvo  compuesto por la MCV, la hospitalización por IC, o una descompensación de la IC fuera del hospital. Y como objetivo secundario la MCV o el ingreso por IC.

Las características de los pacientes fueron parecidas en ambos grupos, una edad media de 64 años, 24% mujeres, y el 43% con diabetes (DM) y el IAM se produjo dentro los 4,3 días de promedio.
A los 23 meses de seguimiento se produjeron 338 eventos del objetivo primario en el grupo de sacubitrilo-valsartan frente a 373 del grupo del ramipril, o un hazard ratio (HR) de 0,90 (IC 95%  0,78−1,04, p 0,17), si bien es cierto que se observó una tendencia en la mejoría, aunque no significativa, en el grupo del tratamiento combinado. Esta tendencia hacia la mejoría pero no significativa se mantuvo en el objetivo secundario, fuera MCV o hospitalización por IC (p 0,025), u hospitalización por IC o descompensación ambulatoria de la IC (p 0,07)...

Solo la MCV y hospitalización por IC, IAM o accidente vásculocerebral (AVC)  fue superior en el sacubitrilo/valsartan (591 frente a  692 eventos; HR  0,84, IC 95% 0,70−1,00, p  0, 045).

El evento adverso más frecuente fue la hipotensión, que ocurrió en el 28,4% del grupo de sacubitrilo/valsartan y en el 22% del ramipril.
Según este análisis el subitrilo/valsartan en comparación con el ramipril no generó menos tasas de MCV, hospitalización por IC o descompensaciones IC ambulatorias, en pacientes afectos por  IC y IAM dentro los 7 días anteriores.


ACC 2021: Sacubitril-Valsartan Fails to Outperform Ramipril in Post-Myocardial Infarction Heart Failure Patients. Published in Primary Care and  News • May 24, 2021

Karola S Jering , Brian Claggett , Marc A Pfeffer , Christopher Granger, Lars Køber, Eldrin F Lewis, et al.  Prospective ARNI vs. ACE inhibitor trial to DetermIne Superiority in reducing heart failure Events after Myocardial Infarction (PARADISE-MI): design and baseline characteristics. Eur J Heart Fail . 2021 Apr 12. doi: 10.1002/ejhf.2191. Online ahead of print.PMID: 33847047 DOI: 10.1002/ejhf.2191

Francisco Manuel Adán Gil, Joan Barrot de la Puente, Ana María Cebrián-Cuenca, Josep Franch-Nadal, José Luis Pardo Franco, Manuel Antonio Ruiz Quintero, José Luis Torres Baile. Algoritmo de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 de la redGDPS. Diabetes Práctica 2020;11(04):117-162. doi: 10.26322/2013.7923.1505400572.03

Writing Committee, Maddox TM, Januzzi JL Jr, Allen LA, Breathett K, Butler J, Davis LL, Fonarow GC, Ibrahim NE, Lindenfeld J, Masoudi FA, Motiwala SR, Oliveros E, Patterson JH, Walsh MN, Wasserman A, Yancy CW, Youmans QR. 2021 Update to the 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure Treatment: Answers to 10 Pivotal Issues About Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2021 Feb 16;77(6):772-810. doi: 10.1016/j.jacc.2020.11.022. Epub 2021 Jan 11. PMID: 33446410.

Dunlay SM, Givertz MM, Aguilar D, Allen LA, Chan M, Desai AS, Deswal A, Dickson VV, Kosiborod MN, Lekavich CL, McCoy RG, Mentz RJ, PiÑa IL; American Heart Association Heart Failure and Transplantation Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Heart Failure Society of America.  Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure, A Scientific Statement From the American Heart Association and Heart Failure Society of America. J Card Fail. 2019 Aug;25(8):584-619. doi: 10.1016/j.cardfail.2019.05.007. Epub 2019 Jun 5.

Scott D Solomon, Brian Claggett, Akshay S Desai, Milton Packer, Michael Zile, Karl Swedberg, et al Influence of Ejection Fraction on Outcomes and Efficacy of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: The Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF) Trial. Circ Heart Fail . 2016 Mar;9(3):e002744. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002744.PMID: 26915374 DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002744 


miércoles, 26 de mayo de 2021

ACC 2021: No se demuestra la superioridad del Sacubitrilo-Valsartan frente al valsartan solo en la insuficiencia cardíaca 

Entre el 15 y 17 de este mes se celebró la reunión anual,  actualmente virtual, de la American College of Cardilogy (ACC) con más de 300 sesiones  y miles de comunicaciones lo que hace que no podamos pasar sin comentar alguna de éstas. 

Una de las moléculas estrella en la actualidad en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC) es el Sacubitrilo-Valsartan que junto con los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) han hecho cambiar los algoritmos de tratamiento de la conocida como insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección reducida (ICFER).
El Sacubitrilo-Valsartan se encontraría dentro de los conocidos como los inhibidores de la Neprilisina y de los  Receptores de Angiotensina 2 (INRA), que han sido posicionados en el tratamiento de la  ICFER (fracción de eyección -FE- menor o igual a 40%), en clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA)  en lugar de los clásicos inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o los antagonistas de los Receptores de la angiotensina II (ARA II).

Estos cambios se produjeron a raiz de los resultados del Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF) que demostró cómo el  sacubitrilo/valsartan era capaz de reducir la morbimortalidad cardiovascular (CV)  frente a un IECA el enalapril. En evaluación posterior en 8.399 pacientes con   ICFER y clase II de la NYHA  (solo un 1% de los estudiados tenían una clase IV) se mostró efectivo en la reducción del ingreso por IC según todo el espectro de la FE.

La comunicación  a la ACC aporta unos datos iniciales del estudio LIFE, un estudio multicéntrico en pacientes con  ICFER (FE inferior al 35%),  proBNP-NT  al menos de 800 pg/ml y clase IV de la  New York Heart Association en al menos tres meses anteriores de la aleatorización entre grupo del  sacubitrilo-valsartan (167) o el valsartan (168) durante un seguimiento de 24 semanas. El objetivo era evaluar si esta asociación era superior al valsartán en la reducción de los niveles de la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (proBNP-NT) en pacientes con IC avanzada.

En el seguimiento no se observaron diferencias entre las ramas en el objetivo primario a las 24 semanas, aunque hubo una tendencia a la mejoría en los mayores de 65 años (p 0,08) en el grupo del  sacubitrilo-valsartan;  y en grupo del valsartan en aquellos con IC no isquémica (p 0,09): No se encontraron diferencias significativas en el objetivo secundario (supervivencia fuera del hospital o sin eventos de IC) (103 frente a 111 días, p 0,45).
Hubo un incremento no significativo (p 0,20) de un 32% en el riesgo de muerte cardiovascular (MCV) y un 24% hospitalización por IC (p 0,33) en el grupo del sacubitrilo-valsartan frente al valsartán solo.
La hipercaliemia fue más común en el grupo del sacubitrilo-valsartan (17% vs 9%, p 0,35).

Estos resultados preliminares nos muestran que en pacientes con una  ICFER la asociación de  sacubitril-valsartan no se diferenciaría del valsartan en un objetivo consistente en la reducción de la  NT-proBNP ni en otros objetivos clínicos, en pacientes con IC evolucionados.

Hay que destacar con respecto al   PARADIGM-HF que la muestra hasta el momento era mucho más pequeña y un seguimiento más corto en pacientes mucho más evolucionados. Hay que destacar que el comparador no fue un IECA como el ramipril si no  un ARA2, el valsartan, que en un estudio anterior (PARAGON-HF) no había demostrado superioridad en la reducción de la hospitalización por IC (HR 0,85; 95% CI, 0,72 -1,00).

Estas diferencias, comentan, le restó potencia estadística para determinar diferencias significativas en la MCV , muerte por cualquier causa (MCC) y las hospitalizaciones por IC. Con todo, no es un buen presagio, y deja la idea que esta asociación no es superior al valsartan en solitario en este tipo de pacientes más graves.

ACC 2021: Sacubitril-Valsartan Offers No Benefits Over Valsartan for Advanced Heart Failure in LIFE Trial. Published in Primary Care and News • May 24, 2021

Francisco Manuel Adán Gil, Joan Barrot de la Puente, Ana María Cebrián-Cuenca, Josep Franch-Nadal, José Luis Pardo Franco, Manuel Antonio Ruiz Quintero, José Luis Torres Baile. Algoritmo de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 de la redGDPS. Diabetes Práctica 2020;11(04):117-162. doi: 10.26322/2013.7923.1505400572.03

Writing Committee, Maddox TM, Januzzi JL Jr, Allen LA, Breathett K, Butler J, Davis LL, Fonarow GC, Ibrahim NE, Lindenfeld J, Masoudi FA, Motiwala SR, Oliveros E, Patterson JH, Walsh MN, Wasserman A, Yancy CW, Youmans QR. 2021 Update to the 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure Treatment: Answers to 10 Pivotal Issues About Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2021 Feb 16;77(6):772-810. doi: 10.1016/j.jacc.2020.11.022. Epub 2021 Jan 11. PMID: 33446410.

Dunlay SM, Givertz MM, Aguilar D, Allen LA, Chan M, Desai AS, Deswal A, Dickson VV, Kosiborod MN, Lekavich CL, McCoy RG, Mentz RJ, PiÑa IL; American Heart Association Heart Failure and Transplantation Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Heart Failure Society of America.  Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure, A Scientific Statement From the American Heart Association and Heart Failure Society of America. J Card Fail. 2019 Aug;25(8):584-619. doi: 10.1016/j.cardfail.2019.05.007. Epub 2019 Jun 5.

Scott D Solomon, Brian Claggett, Akshay S Desai, Milton Packer, Michael Zile, Karl Swedberg, et al Influence of Ejection Fraction on Outcomes and Efficacy of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: The Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF) Trial.  Circ Heart Fail . 2016 Mar;9(3):e002744. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002744.PMID: 26915374 DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002744

Scott D Solomon , John J V McMurray , Inder S Anand , Junbo Ge , Carolyn S P Lam , Aldo P Maggioni, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med . 2019 Oct 24;381(17):1609-1620. doi: 10.1056/NEJMoa1908655. Epub 2019 Sep 1. PMID: 31475794 DOI: 10.1056/NEJMoa1908655 


miércoles, 5 de mayo de 2021

**¿Los beneficios cardíacos y renales de la empagliflozina son independientes de la función renal?  

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Ya hemos comentado previamente el estudio EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients  in Patients  With Chronic Heart Failure with Reduced Ejection  Fraction), en el cual empagliflozina demostró reducir el riesgo combinado de muerte cardiovascular (MCV) u hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) y el total de IC, además ralentizó el deterioro de la función renal en pacientes con IC con fracción de eyección reducida (ICFER), en sujetos con y sin diabetes (DM). 

Recientemente se ha publicado un análisis de los datos del EMPEROR-Reduced donde se estudia el efecto de empagliflozina sobre los resultados cardiovasculares (CV) y renales en todo el espectro de la función renal. El resultado primario fue un compuesto de MCV o IC. Los dos resultados secundarios fueron el total de IC y la evolución del deterioro de la tasa de filtración glomerular estimada (FGe). El impacto directo sobre los eventos renales se investigó mediante un resultado renal compuesto definido como la disminución sostenida de la FGe, diálisis crónica o trasplante. La media de seguimiento fue de 16 meses.

La aleatorización se estratificó según la región geográfica (América del Norte, América Latina, Europa, Asia y otras), el estado inicial de la DM y la FGe.
Los pacientes se clasificaron según la presencia o ausencia de enfermedad renal crónica (ERC) al inicio del estudio. Definiéndose ERC como FGe inferior 60 ml/min/1,73 m2 o relación albúmina/creatina mayor de 300 mg/g.

De los 3.730 pacientes que fueron aleatorizados a empagliflozina o placebo, 1978 (53%) tenían ERC. En comparación con los pacientes sin ERC, los que tenían ERC eran mayores (70 frente a 63 años), tenían una mayor duración de la IC (media tiempo desde el diagnóstico, 6,8 frente a 5,5 años), tenían más DM (54% frente al 45%) y tenían menos probabilidades de ser tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueadores de los receptores de la angiotensina (ARA2) (67% frente al 73%). Las características basales de los grupos placebo y empagliflozina estaban bien equilibradas en los pacientes con y sin ERC.

Los resultados se mostraron muy favorables para la empagliflozina que redujo el resultado primario y el total de IC en pacientes con y sin ERC hazard ratio (HR) 0,78 (IC 95%: 0,65-0,93) y HR  0,72 (IC 95%: 0,58-0,90), respectivamente (p=0,63). Empagliflozina redujo la pendiente del descenso de la FGe en 1,11 (0,23-1,98) ml/min/1,73 m2/año en los pacientes con ERC y en 2,41 (1,49-3,32) ml/min/1,73 m2/año en los pacientes sin ERC. 
El riesgo del resultado renal compuesto se redujo de forma similar en los pacientes con y sin ERC HR 0,53 (IC del 95%: 0,31-0,91) y HR: 0,46 (IC del 95%: 0,22-0,99), respectivamente (p=0,045). 

El efecto de empagliflozina sobre el resultado primario compuesto y en los resultados secundarios fue consistente en todo el espectro renal, incluso en pacientes con un FGe hasta 20 ml/min/1,73 m2.

En cuanto a la seguridad, empagliflozina fue bien tolerada en los pacientes con ERC. La incidencia de eventos adversos fue mayor en pacientes con ERC al inicio del estudio y en pacientes con FGe más baja. Ambos grupos mostraron frecuencias similares de eventos adversos.

Hay que destacar varias limitaciones en este estudio. Se trata de un análisis secundario basado en el EMPEROR-Reduced, el cual, no tiene potencia para evaluar el efecto de empagliflozina en subgrupos como la ERC. Aunque los beneficios en el resultado renal compuesto se basaron en pocos eventos, estos favorables datos renales son muy similares a los observados en los grandes ensayos realizados en pacientes con DM o con ERC.

Este estudio demuestra la eficacia de empagliflozina en pacientes con ICFER y ERC, incluso en aquellos con una FGe tan baja como 20 ml/ min-1,73 m2.

La empagliflozina presenta efectos beneficiosos reduciendo el resultado primario de MCV o IC ,reduce el total de IC y también ralentiza el deterioro de la FGe independientemente de la función renal basal en pacientes con y sin ERC.

Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, Zeller C, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Hauske SJ, Brueckmann M, Pfarr E, Schnee J, Wanner C, Packer M. Cardiac and Kidney Benefits of Empagliflozin in Heart Failure Across the Spectrum of Kidney Function: Insights From EMPEROR-Reduced. Circulation. 2021 Jan 26;143(4):310-321. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051685. Epub 2020 Oct 23. Erratum in: Circulation. 2021 Jan 26;143(4):e29. PMID: 33095032; PMCID: PMC7834910. 


Miércoles, 14 de abril de 2021

**Evaluación de las características clínicas y del tratamiento antidiabético de diferentes subgrupos de pacientes con diabetes tipo 2: Datos de población mediterránea.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La prevalencia de la Diabetes tipo 2 (DM2) está aumentando rápidamente, lo que probablemente aumenta la incidencia de complicaciones asociadas con la enfermedad, lo que requiere una optimización de los tratamientos de la hiperglucemia y otros factores de riesgo (FRCV) con el fin de reducir el riesgo de complicaciones tanto microvasculares como macrovasculares y sus costos económicos relacionados, tal y como propone todos los documentos y guías de consenso a nivel internacional.

La terapia individualizada es un esfuerzo por lograr resultados de salud óptimos para un paciente mediante la selección de medicamentos que se sabe son beneficiosos en personas con atributos específicos o características de la enfermedad.

El objetivo del estudio es describir las diferencias en las características clínicas y el tratamiento antidiabético en los pacientes con DM2 con cinco condiciones clínicas: obesidad, mayores de 75 años, enfermedad cardiovascular establecida (ECV) (infarto de miocardio –IAM-, cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular –AVC- o enfermedad arterial periférica -EAP), enfermedad renal crónica (ERC) (tasa de Filtración Glomerular estimada(FGe) inferior a 60 ml/min/1.73 m2 y/o  Cociente Albumina-Creatinina(CAC) mayor o igual a 30 mg/g)  e insuficiencia cardíaca (IC) priorizadas en el algoritmo terapéutico de la RedGDPS (Red de Grupos de Estudio de Diabetes en Atención Primaria ) 2020.

  Los objetivos secundarios fueron conocer el uso de fármacos antidiabéticos según la función renal y evaluar el pronóstico de la ERC utilizando las categorías de riesgo de las Guías de Práctica Clínica (GPC) KidneyDisease: Improving Global Outcomes (KDIGO) del 2012.
Se trata de un estudio retrospectivo transversal utilizando la base de datos SIDIAP (Sistema de información para el desarrollo de la investigación en Atención Primaria) que contiene información anonimizada y longitudinal de los pacientes con DM2 en Cataluña, con resultados a diciembre de 2016. 

Participaron 373.185 pacientes con DM2, con una edad media de 70 años y un ligero predominio de hombres (55%). Se observó que un 79,4% de los pacientes cumplieron una de las cinco condiciones clínicas que deben tenerse en cuenta para individualizar su tratamiento. Así, el 37,1% eran mayores de 75 años, 44,9% con obesidad, 33% presentan ERC ( 29,4% con la FGe 30-59 ml/min/1.73 m2 o la CAC superior a 30 mg/g, y un 3,6% tenían la  FGe inferior a 30 ml/min/1,73 m2), un 23,2% ECV y un 6,9% IC. Con respecto a las condiciones con resultados beneficiosos en ensayos de seguridad cardiovascular (ECANICV) en ECV, ERC y IC;  45% presentan ECV o ERC , 34,9% ERC o IC y un 55% al menos uno de ellos.  

El grado de control glucémico (HbA1c) estratificado por intervalos corresponde un 55,4% a inferior a 7%, un 35,5% entre 7 y 8%, y  un 9% en mayor a 9%. Observamos un mejor control glucémico en los mayores de 75 años con casi el 38% de ellos con un HbA1c inferior a  6,5%.

Al analizar la prescripción de los diferentes hipoglucemiantes la metformina (MET) fue el mas prescrito (66,3%), seguido de la insulina (INS) (21,3%), sulfonilureas (SU) (19%), e inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana  (IDPP4) 17%. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) apenas se prescribieron (2,6% y 1,4%, respectivamente), incluso en pacientes con obesidad (4,0% y  2,9%, respectivamente ), ECV (2,6% y 1,4%, respectivamente),  ERC (2,5% y 1,6%, respectivamente) o IC (1,8% y 1,3%, respectivamente).
Hacen hincapié en el uso de fármacos contraindicados en los estadios 4 ( FGe  15–29 ml/min)  y estadio 5 (FGe inferior a 15 ml/min). La MET (18% en estadio 4 y  7% en estadio 5) y SU  (7% y  2%, respectivamente). Finalmente , la distribución de las categorías de riesgo renal KDIGO 2012 fue: bajo: 60,9%, moderado: 21,6%, alto: 9,8% y muy alto: 7,7% .

El estudio presenta varias limitaciones: al tratarse de diagnósticos clínicos registrados no se puede descartar algún error.

El subgrupo de pacientes mayores de 75 años incluye también a personas frágiles menores de esta edad. Desafortunadamente, no se pudo identificar con precisión la fragilidad en la base de datos.
Finalmente, hay que destacar que las recomendaciones basadas en la evidencia para ECV, ERC y IC no estuvieron vigentes durante el período de estudio, por lo que nuestros resultados deben ser considerados como un área de mejora en la atención de nuestros pacientes.

En conclusión el uso de fármacos hipoglucemiantes que han demostrado beneficio cardiorenal dista mucho de las recomendaciones en las GPC recientes y destaca que un número importante de pacientes con IRC grave usan medicamentos contraindicados. 

Se trata de un estudio observacional en el mundo real.

Nuestros compañeros siguen divulgando y analizando de manera muy minuciosa los datos de nuestras consultas.
Una foto muy precisa de nuestros pacientes. Mil gracias.

Mata-Cases M, Franch-Nadal J, Real J, Vlacho B, Gómez-García A, Mauricio D. Evaluation of clinical and antidiabetic treatment characteristics of different sub-groups of patients with type 2 diabetes: Data from a Mediterranean population database. Prim Care Diabetes. 2021 Feb 15:S1751-9918(21)00017-6. doi: 10.1016/j.pcd.2021.02.003. Epub ahead of print.PMID: 33602606.

Mata-Cases M, Artola-Menéndez S, Díez-Espino J, Ezkurra P. Actualización de 2020 del algoritmo de tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes mellitus tipo 2 de la redGDPS. Diabetes Práctica n.d.;11:47.doi:10.26322/2013.7923.1505400531.03


miércoles, 7 de abril de 2021

**Principales causas de mortalidad en personas con y sin diabetes en los últimos años. 

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Clásicamente las personas con diabetes (DM) han presentado una esperanza de vida inferior a los pacientes sin ella. Y es que las altas tasas de incidencia en torno a las morbilidades vasculares, empeoraban drásticamente el pronóstico vital hasta reducirlo en una media de 6 años; o incluso en 12 años si el paciente había presentado previamente un evento cardiovascular (EvCV).

Habiendo dejado atrás desde hace algunos años el objetivo estrictamente glucémico del paciente con DM, el propósito actual es buscar que el paciente esté sinérgicamente controlado. Así, debemos buscar que nuestros pacientes se mueran jóvenes y sanos, lo más tarde posible. Para esta (cada vez menos utópica) empresa, es necesario analizar minuciosamente las causas de mortalidad de nuestros pacientes, e intentar así, prevenirlas. Y de eso trata el artículo que hoy comentamos en el blog

Este estudio es un análisis epidemiológico que une la prevalencia de DM y las principales causas de mortalidad en dichos pacientes, así como en cada paciente apareado al primero y sin DM de base. Para ello, los autores han analizado los pacientes incluidos en la base de datos Clinical Practice Research Data link (CPRD) GOLD de Reino Unido, entre los años 2001 y 2018. 

Fueron incluidos en el análisis un total de 313.907 pacientes con DM (sin diferenciar el tipo) así como el mismo número de individuos sin esta enfermedad apareados en sexo y edad a los primeros. 

Se dividieron las causas de mortalidad en 12 grupos: Infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV), otras enfermedades vasculares, causas renales, hepáticas, respiratorias, con relación directa de la DM, heridas, demencia, cáncer asociado directamente a la DM, otros cánceres, y otras causas. Los datos relacionados con la mortalidad fueron extraídos de la Oficina Nacional de Estadística de Reino Unido (ONS).

Es interesante destacar, antes de comenzar con el análisis, el aumento en la prevalencia de DM en tan solo 18 años, siendo en 2001 de 68.319 personas y de 219.547 en 2018 para la misma base de datos. El triple en menos de dos décadas….

Durante el periodo de tiempo analizado, la mortalidad disminuyó en torno al 31% en los pacientes con DM, haciéndolo de forma similar en los pacientes sin DM y manteniendo por tanto la brecha existente entre ambas esperanzas de vida. La diferencia entre ambos casos (con y sin DM) varió entre 12,3 y 11,1 muertes por 1000 persona-año en el periodo estudiado. 

La mayoría de las causas de mortalidad se redujeron, siendo las causas vasculares (IAM, ACV y otras enfermedades vasculares) las que más disminuyeron. En personas con DM, esta mortalidad cardiovascular (MCV) pasó de 18,5 a 7,5 casos por 1000 persona-año (IC 95% -5,9 — -6,1) para varones con DM, y de 19,3 a 7,1 casos por 1000 personas-año (IC 95% -6,4— -6,7) para mujeres con DM. Este descenso es debido principalmente a la mejora de incidencia de IAM fatales, que mejoraron sus tasas de mortalidad en -4.3 y -3,2 puntos absolutos de media cada 10 años para hombres y mujeres respectivamente.

La incidencia del resto de causas de mortalidad fue menor en la mayoría de las causas restantes salvo en la patología hepática y las muertes relacionadas con la demencia. En el primer caso, el aumento es casi anecdótico, y lo atribuyen directamente al aumento de la obesidad. Pero en el caso de las demencias, la mortalidad aumentó de 0,6 hasta 3,8 casos por 1000 personas-año. Este aumento de la incidencia se debe principalmente al incremento de la prevalencia de la DM y a la mejora de las cifras de MCV y por mortalidad por cualquier causa (MCC) según explican los autores. La mortalidad por cáncer, aunque en bruto se vio aumentada, no presentó diferencias significativas entre los pacientes con DM y sin DM.

La diversificación en las causas de muerte de los pacientes con DM (ya no se mueren “sólo” de causas vasculares), podría deberse a la mejora de los controles de los factores de riesgo (FR) como el hábito tabáquico, colesterol, consumo de sal, así como la prevención de las comorbilidades de la DM. Particularmente, Reino Unido introdujo en 2004 un programa para incentivar el cuidado en prevención primaria del paciente crónico desde Atención Primaria (Quality Outcome Framework). Y aunque los primeros análisis del programa no muestran grandes resultados, los autores confían que la mejora de la MCV ha sido gratamente influenciada por esta propuesta. 

En conclusión, parece que los pacientes con DM “han dejado de morirse” por complicaciones vasculares y han diversificado enormemente la causa de muerte hasta verse un aumento de mortalidad relacionada con el cáncer y con la demencia. Harán falta estudios en nuestro entorno para confirmar esta tendencia, pero no se puede negar que son datos alentadores.

Cuídense. 

Pearson-Stuttard J, Bennett J, Cheng YJ, Vamos EP, Cross AJ, Ezzati M, Gregg EW. Trends in predominant causes of death in individuals with and without diabetes in England from 2001 to 2018: an epidemiological analysis of linked primary care records. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Mar;9(3):165-173. DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30431-9. 

Di Angelantonio E, Kaptoge S, Wormser D, Willeit P, Butterworth AS, Bansal N, et al. Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality. JAMA. 2015 Jul 7;314(1):52-60. DOI: 10.1001/jama.2015.7008. 


domingo, 4 de abril de 2021

COVID-19: la metformina, los iSGLT2, y los secretagogos tendrían un bajo riesgo de mortalidad relacionada con la COVID-19 en Inglaterra 

Recientemente se ha llegado a la conclusión de que la mortalidad por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2  (SARS-COV-2), en adelante  COVID-19 (coronavirus disease), es hasta dos veces más frecuente en las personas con diabetes tipo 2 (DM2) que en aquellas sin este trastorno metabólico (Holman N et al) de manera que la influencia de la terapia antihiperglucemiante, sean los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) o la misma insulina (INS), en la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCv) y la seguridad del paciente con esta infección sea muy importante. 

Con todo, como hemos visto en otros post,  los datos, como en casi todo en esta infección, son diversos y muchas veces contradictorios.

Por ejemplo, los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4) han ido dando bandazos,  de ser beneficiosos, a tener efectos adversos habida cuenta su posible actividad biológica en la respuesta inmune a la infección, y los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) de incrementar el riesgo al aumentar la expresión renal del receptor ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2). Y los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1) de incrementar la expresión de estos receptores en los pulmones y tejidos cardíacos. En sentido contrario, hemos visto como la mortalidad intrahospitalaria se reducía en las personas con DM2 que tenían prescrita la metformina (MET) antes de ser ingresadas en el hospital, o de la sitagliptina en el momento del ingreso.

Sobre los iSGLT2 se los desaconsejó dado su riesgo de cetoacidosis diabética y la MET por su riesgo de acidosis láctica en el momento del ingreso hospitalario. La pioglitazona (PIO) ha sido poco estudiada, pero podría, dado su mecanismo de acción, tener un comportamiento correcto. De las sulfonilureas (SU) por su parte, se sabía poco, más por su mala fama del riesgo de hipoglucemias sobre todo en pacientes ancianos, como es el caso, aunque sus resultados iniciales las han dejado en un resultado neutro.  A la INS les ocurre algo parecido que a las SU, si bien es cierto el riesgo de hipoglucemias y tipo de población (diabetes más evolucionadas) aumentaría a priori el riesgo de EvCV.

Con todo, la retirada de dichas medicaciones podría descompensar la DM2 y aumentar según la familia el riesgo de EvCV y renales. Entonces, ¿dónde estamos?. Hoy traemos aquí un gran estudio en vida real, la  mayor cohorte en dicho ámbito, señalan los autores, que intenta responder sobre la influencia de estos fármacos y la mortalidad de los pacientes con DM2 cuando presentan esta infección.

Se trata de un amplio estudio observacional de base nacional con los datos correspondientes a Inglaterra. Un estudio realizado según los postulados de la Guía de Práctica Clínica (GPC) RECORD-PE (The reporting of studies conducted using observational routinely collected health data statement for pharmacoepidemiology) a los efectos del diseño de estudios fármaco epidemiológicos a partir de los datos registrados de forma rutinaria. El National Diabetes Audit (NDA) se encargó de recabar la información de los pacientes con DM2 desde el 2003. Estos datos se relacionaron a través del National Health Service (NHS) con la información de los ingresos hospitalarios y los registros civiles de defunción según el Office for National Statistics (ONS). Se aplicó un sistema estadístico de regresion múltiple tipo Cox con el que estimar el riesgo aleatorio, en forma de hazard ratio (HR) de fallecer por la COVID-19 en personas con DM2 dependiendo de tipo de fármaco antidiabético estuviera recibiendo. Se aplicaron ajustes covariantes y un sistema de emparejamiento por propensión (“propensity score”) según variables demográficas, socioeconómicas y factores clínicos.

Según esto de 2.851.465 personas con DM2 incluidos en el análisis 13.479 (0,5%) fallecieron en relación a la infección por la COVID-19 entre 16 de febrero y el 31 de agosto del 2020, lo que supuso una tasa de 8,9 por 1000 persona/año (IC 95% 8,7-9,0). El HR ajustado asociado a la medicación registrada frente a la no registrada fue de 0,77 (IC 95% 0,73-0,81) para la MET y de 1,42 (IC 1,35-1,49) a la INS.

Los HR ajustados según prescripción de otros tipos de ADNI fueron de  0,75 (IC 95% 0,48–1,17) para las metiglinidas,  de 0,82 (IC 95% 0,74–0.91) para los iSGLT2, de 0,94 (IC 95% 0,82–1,07) para las glitazonas (GTZ), de 0,94 (IC 95% 0,89–0,99) para las SU,  de 0,94 (IC 95% 0,83–1,07) para los aGLP1,  de 1,07 (IC 95% 1,01–1,13) para los iDPP-4, y de 1,26 (IC 95% 0,76–2,09) para los inhibidores de las α-glucosidasas.

Según estos resultados existe una asociación entre algunos ADNI y la INS con la mortalidad relacionada con la COVID-19, y aunque las diferencias de riesgo son pequeñas, los resultados, señalan, pueden no estar exentos de sesgos o factores  confusores por indicación  al utilizarse los mismos fármacos en distintos estadios de la enfermedad (a pesar de utilizar una metodología por “propensity score”).

A pesar de esto la MET, los iSGLT2,  la metiglinidas y las SU tendrían un bajo riesgo de  mortalidad relacionada con la COVID-19; sin embargo las INS, sobre todo y los iDPP4 tendrían un mayor riesgo de muerte relacionada con esta infección, en comparación con aquellos a los que no se les prescribieron estos fármacos.

En opinión de este bloguero, estos sesgos pudieran darse en la INS claramente, pues se selecciona un tipo de paciente específico, con el resto no me queda claro, máxime que los iDPP-4 se utilizan en pacientes más ancianos o frágiles que las SU o metiglinidas, sin embargo, el emparejamiento por propensión debería evitar estas diferencias.

Por tanto, creen que no están claras las indicaciones para cambiar de un fármaco a otro en los pacientes con DM2 en el curso de la infección por la COVID-19. 

Kamlesh Khunti, Peter Knighton, Francesco Zaccardi, Chirag Bakhai, Emma Barron, Naomi Holman, Partha Kar, Claire Meace, Naveed Sattar  et al. Prescription of glucose-lowering therapies and risk of COVID-19 mortality in people with type 2 diabetes: a nationwide observational study in England. The Lancet Diabetes & EndocrinologyPublished: March 30, 2021 . DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00050-4

Holman N, Knighton P, Kar P, et al. Risk factors for COVID-19-related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England: a population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 823–33

Andrew Crouse, Tiffany Grimes, Peng Li, Matthew Might, Fernando Ovalle, Anath Shalev METFORMIN USE IS ASSOCIATED WITH REDUCED MORTALITY IN A DIVERSE POPULATION WITH COVID-19 AND DIABETES. medRxiv . 2020 Jul 31;2020.07.29.20164020. doi: 10.1101/2020.07.29.20164020. Preprint

Singh AK, Singh R, Saboo B, Misra A. Non-insulin anti-diabetic agents in patients with type 2 diabetes and COVID-19: A Critical Appraisal of Literature. Diabetes Metab Syndr. 2020 Dec 15;15(1):159-167. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.12.026


miércoles, 31 de marzo de 2021

**Es posible que los inhibidores de SGLT2 y los agonistas de GLP1 desbanquen a la metformina como primera opción en la prevención cardiovascular? 

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

En 1998, el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) demostró que la metformina (MET) se asocia a una reducción de la mortalidad por todas las causas, del infarto de miocardio (IAM) y a una mayor supervivencia. Desde entonces, las intervenciones sobre el estilo de vida, junto con la MET, son el tratamiento de primera línea en la diabetes tipo 2 (DM2).

En ensayos clínicos (ECA) recientes, algunos inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2) y agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (arGLP-1) han demostrado reducir el riesgo cardiovascular (RCV). En consecuencia, hoy en día los objetivos terapéuticos en pacientes con DM2 no deben basarse únicamente en el control glucémico, sino también en la reducción de los eventos CV. De hecho, las recientes directrices recomiendan estos nuevos fármacos en pacientes con DM2 y enfermedad CV o con alto riesgo de sufrir un evento CV (EvCV). Por este motivo, algunos autores han sugerido que estos fármacos pudieran reemplazar a la MET como primera elección. 

El objetivo del trabajo que hoy comentamos fue evaluar la eficacia de los arGLP-1 y los iSGLT-2 administrados sin MET sobre los resultados CV en pacientes con DM2.
Se realizó una revisión sistemática según las normas metodológicas de Cochrane y los resultados se comunicaron de acuerdo con la declaración PRISMA  (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Se incluyeron ECA de pacientes con DM2, en los que se evaluó la eficacia de los iSGLT2 y los arGLP-1 en comparación con otros fármacos hipoglucemiantes y/o ECA que presentaran datos de un subgrupo de pacientes con DM2 sin uso de MET al inicio. El resultado principal fue la reducción del riesgo de cualquier EvCV mayor adverso notificado individualmente o como resultado compuesto.

Se incluyeron en este metanalisis cinco ECA (CANVAS y CANVAS-R, EMPA-REG, EXSCEL, HARMONY OUTCOMES y LEADER) reuniendo 50.725 pacientes con DM2, de los cuales 10.013 no habían recibido MET. Todos los ECA fueron financiados por empresas farmacéuticas.
Más de la mitad de los participantes tenían DM2 desde hacía 10 o más años y más de dos tercios de ellos tenían antecedentes de EvCV o factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (del 65% al 99,9%).

La edad media de los participantes era de 64 años y entre el 64% y el 71% de los pacientes eran hombres. El seguimiento varió entre los ensayos, desde 1,6 años en el estudio HARMONY a 7 años en el estudio EXSCEL.

Todos los estudios incluían un alto porcentaje de pacientes en tratamiento con MET al inicio del estudio, pero informaron de un análisis de subgrupos de pacientes sin MET (ensayos EMPA-REG, CANVAS, HARMONY y LEADER); o realizaron un análisis de los pacientes sin fármacos hipoglucemiantes (estudio EXSCEL).
Los resultados mostraron que en los pacientes sin MET al inicio, los arGLP-1, en comparación con el placebo, redujeron el riesgo de EvCV significativamente en un 20% (hazard ratio -HR-: 0,80; IC del 95%: 0,71-0,89). Los iSGLT2 también redujeron significativamente el riesgo de EvCV en un 32% (HR: 0,68; IC del 95%: 0,57-0,81).

Esta revisión sistemática tiene algunas limitaciones que están condicionadas por la selección de subgrupos de pacientes incluidos en los ECA. La calidad de las pruebas se calificó de muy baja a baja por los sesgos de selección.

En primer lugar, ningún estudio se diseñó específicamente para centrarse sólo en los pacientes que no recibían MET al inicio del estudio. Los datos se basaron en subgrupos de pacientes que cumplían esta condición. Esta es la razón por la que no se incluyeron todos los estudios relevantes en la revisión.

En segundo lugar, ningún estudio estratificó la secuencia aleatoria para uso de MET al inicio del estudio y no se sabe con certeza si las características de los pacientes incluidos estaban equilibradas. Esto afecta especialmente a los subgrupos con un tamaño de muestra pequeño. Sin embargo, se incluyeron subgrupos con suficiente tamaño para minimizar este posible sesgo. Además,ningún estudio especificó las características basales de la población del subgrupo de pacientes sin MET. En consecuencia, no podemos excluir algunas posibles características diferenciales de la población incluida en esta revisión sistemática.
Además, en la revisión se incluyó un resultado CV compuesto porque, en general, los estudios no informaron de los datos de los EvCV individuales. 

Los iSGLT-2 y los arGLP-1 administrados sin MET al inicio del tratamiento pueden reducir el riesgo de EvCV en comparación con placebo en pacientes con DM2 con un mayor riesgo de EvCV. Sin embargo, es necesario realizar estudios bien diseñados que evalúen la eficacia de estos fármacos en los resultados CV individuales.

Escobar C, Barrios V, Cosín J, Gámez Martínez JM, Huelmos Rodrigo AI, Ortíz Cortés C, Torres Llergo J, Requeijo C, Solà I, Martínez Zapata MJ. SGLT2 inhibitors and GLP1 agonists administered without metformin compared to other glucose-lowering drugs in patients with type 2 diabetes mellitus to prevent cardiovascular events: A systematic review. Diabet Med. 2021 Mar;38(3):e14502. doi: 10.1111/dme.14502. Epub 2021 Jan 4. PMID: 33368612.

American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021 Jan;44(Suppl 1):S111-S124. doi: 10.2337/dc21-S009. PMID: 33298420.

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. Epub 2015 Sep 17. PMID: 26378978. 

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. Epub 2017 Jun 12. PMID: 28605608.

Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG, Zelniker TA, Kuder JF, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Ruff CT, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson M, Johansson PA, Langkilde AM, Sabatine MS; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. Epub 2018 Nov 10. PMID: 30415602. 

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827. Epub 2016 Jun 13. PMID: 27295427; PMCID: PMC4985288. 

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. doi: 10.1056/NEJMoa1607141. Epub 2016 Sep 15. PMID: 27633186. 

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, Probstfield J, Riesmeyer JS, Riddle MC, Rydén L, Xavier D, Atisso CM, Dyal L, Hall S, Rao-Melacini P, Wong G, Avezum A, Basile J, Chung N, Conget I, Cushman WC, Franek E, Hancu N, Hanefeld M, Holt S, Jansky P, Keltai M, Lanas F, Leiter LA, Lopez-Jaramillo P, Cardona Munoz EG, Pirags V, Pogosova N, Raubenheimer PJ, Shaw JE, Sheu WH, Temelkova-Kurktschiev T; REWIND Investigators.Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(10193):121-130. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31149-3. Epub 2019 Jun 9. PMID: 31189511.

Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, Lawson FC, Ping L, Wei X, Lewis EF, Maggioni AP, McMurray JJ, Probstfield JL, Riddle MC, Solomon SD, Tardif JC; ELIXA Investigators. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2247-57. doi: 10.1056/NEJMoa1509225. PMID: 26630143. 

Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, Chan JC, Choi J, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Marso SP, Öhman P, Pagidipati NJ, Poulter N, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF; EXSCEL Study Group. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 28;377(13):1228-1239. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. Epub 2017 Sep 14. PMID: 28910237. 


viernes, 26 de marzo de 2021

**El semaglutide semanal en la obesidad 

Las Guías de Práctica Clínica (GPC), básicamente americana, propugnan utilizar la farmacoterapia en el tratamiento de la obesidad cuando el índice de masa corporal (IMC) supera 30 kg/m2 o  27 kg/m2 si existen otras comorbilidades acompañantes.

En este sentido, acaban de salir publicados los resultados del estudio  STEP 1,(Semaglutide Treatment Effect in People with obesity) un estudio de la semaglutida (sema en adelante) en el tratamiento del sobrepeso u obesidad en pacientes sin diabetes tipo 2 (DM2), y que ya comentamos tras la presentación en la última sesión del EASD 2020.

Como ya hemos escrito en otras ocasiones los tratamientos médicos contra la obesidad en España son escasos, los clásicos que actuaban suprimiendo el apetito como la sibutramina o el rimonabant, fueron retirados del mercado por sus efectos secundarios, y actualmente solo tenemos al  orlistat y a los más recientes fármacos antidiabéticos como la familia de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y a una cierta distancia pero sin una indicación específica a los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2).

No hace mucho hablamos de una nueva familia en ciernes los anticuerpos monoclonales humanos que se unen al receptor II de la activina tipo II (ActRII), el conocido como bimagrumab, sin embargo se encuentra en fases iniciales (fase 2) con las que determinar su eficacia y seguridad.
Los aGLP1 basan su mecanismo en incrementar la sensación de saciedad (reducir el apetito) por diversos mecanismos con lo que ayuda a reducir la ingesta y con ello la cantidad de calorías consumidas. 

Dentro de los aGLP1, el liraglutide,  es el único aprobado con esta indicación,  ha demostrado ser útil en el tratamiento de estos individuos, y a partir del estudio  STEP  del que hicimos una primera aproximación,  también la sema, que incluso sería superior a éste.
Se sabía que la sema a dosis de 1,0 mg subcutáneo (s.c.) semanal era capaz de reducir el peso corporal al disminuir el apetito,  aumentando la saciedad en pacientes con DM2. Y que a estas dosis era capaz de reducir los eventos cardiovasculares (EvCV) de las personas con DM2 que ya tenían enfermedad cardiovacular (ECV).

Con dosis superiores y en pacientes sin la DM2 el  programa STEP valoró la eficacia de la sema 2,4 mg s.c. semanal en la reducción de peso en personas con sobrepeso u obesidad y sin DM2 que no tuvieran complicaciones relacionadas con éstas.
Se planteó evaluar la eficacia y seguridad en relación al placebo junto con intervención sobre los estilos de vida en la reducción del peso corporal en personas sin DM2.

En este ensayo clínico aleatorizado (ECA) se incluyeron a 1.961 adultos con un IMC de 30 o más ( o ≥27 si coexistía alguna otra condición) que no tenían DM2, y fueron aleatorizados 2:1 a un tratamiento con sema semanal subcutáneo de 2,4 mg o placebo más una intervención sobre los estilos de vida durante 68 semanas.
Los objetivos primarios fueron el porcentaje de persona que sufrieron una reducción de su peso corporal de al menos un 5%. 

Los cambios en el peso corporal desde el inicio a la semana 68 fueron de −14,9%  en el grupo del sema (lo que es muy importante) en comparación con una reducción del −2,4% en el grupo placebo, la diferencia estimada según el tratamiento fue de un porcentaje de  −12,4 (IC 95%  −13,4 a −11,5; p inferior a 0,001). 

Más participantes del grupo de la sema que en el grupo placebo alcanzaron reducciones del 5% o más, 1047 (86,4%) de sema frente a 182 (31,5%) del grupo placebo. O, reducciones superiores al 10%  838 (69,1%) de sema  frente a 69 (12,0%) del placebo. O, más de 15% 612 (50,5%)  frente a 28 (4,9%) en la semana  68, al finalizar el ECA (p inferior a 0,001 en las tres comparaciones).
Como era de esperar el grupo de la sema mejoró significativamente los factores de riesgo cardiovascular (FRCV):  la circunferencia de cintura, la HbA1c, la presión arterial (PA), los lípidos, y marcadores de inflamación como  la proteína C reactiva, y de la condición física frente al grupo placebo (medido por las escalas SF-36 y IWQOLLite-CT), si bien es cierto que por el contrario sufrieron más efectos adversos gastrointestinales (vómitos, diarrea), aunque transitorios. De la misma forma hubo más participantes del grupo de sema que del placebo que interrumpieron el tratamiento debido a estos efectos secundarios 59 [4,5%] frente a 5 [0,8%].

Concluyen que en pacientes con sobrepeso u obesidad sin DM2  la administración de sema una vez a la semana a dosis de 2,4 mg vía subcutánea junto con la modificación de los estilos de vida  se asociarían con una importante reducción del peso corporal (14,9% desde el inicio)..

Esta pérdida ponderal es superior a la modificación de los estilos de vida únicamente (grupo placebo) en 12,4%, y es superior a la observada en otros fármacos utilizados actualmente en el tratamiento de la obesidad (entre el 4-10,9%), E incluso, un tercio de los participantes del grupo de sema perdieron hasta un 20% desde el inicio, un % parecido al documentado en pacientes sometidos a cirugía bariátrica (CB) entre 1-3 años de la operación. También la sema superó los resultados del único aGLP1 aprobado para esta indicación, el liraglutide a 3 mg inyección diaria y durante más tiempo.

A todo ello se añade la comodidad de una sola inyección semanal.

El estudio fue realizado por el laboratorio fabricante de la molécula

John P H Wilding, Rachel L Batterham, Salvatore Calanna, Melanie Davies, Luc F Van Gaal , Ildiko Lingvay, Barbara M McGowan, Julio Rosenstock, et al,  STEP 1 Study Group CollaboratorsOnce-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity..  N Engl J Med . 2021 Mar 18;384(11):989. doi: 10.1056/NEJMoa2032183. Epub 2021 Feb 10.PMID: 33567185 DOI: 10.1056/NEJMoa2032183

Kushner R F, CalannaS. Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5.Obesity (Silver Spring). 2020 Jun;28(6):1050-1061. doi: 10.1002/oby.22794.


miércoles, 17 de marzo de 2021

Actualización del tratamiento de la insuficiencia cardíaca: 10 cuestiones fundamentales sobre la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La prevalencia de la insuficiencia cardíaca (IC) está aumentando rápidamente. La IC es una enfermedad que consume sustanciales recursos sanitarios, causa una morbilidad considerable y mortalidad, y afecta en gran medida la calidad de vida.

Analizamos el documento del American College of Cardiology (ACC). 

Desde el 2017 se han desarrollado nuevas terapias para la IC con fracción de eyección reducida (ICFER) que amplían el arsenal para su tratamiento. En particular, la emergencia de los inhibidores de la Neprilisina y de los  Receptores de Angiotensina 2 (INRA), y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) han cambiado el panorama de manera importante. El objetivo de este documento es proporcionar un marco para las muchas decisiones requeridas en la gestión de pacientes con ICFER.  

1. Cómo iniciar, agregar o cambiar terapias a nuevos tratamientos para ICFER.

Las terapias establecidas incluyen: los INRA, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y los antagonistas de los Receptores de la angiotensina II (IECA/ARA II), betabloqueantes (BBs) , diuréticos de asa, antagonistas  de los receptores mineralocorticoides (ARM), la hidralazina/dinitrato de isosorbida e ivabradina. Con la excepción de los diuréticos de asa, todas las terapias han demostrado mejorar los síntomas, reducir las hospitalizaciones y / o prolongar la supervivencia. 

El comité recomienda que se debe iniciar INRA / IECA / ARA II o BBs.

En algunos casos, pueden darse al mismo tiempo.

Toda terapia debe empezar con dosis bajas e ir aumentando hasta la dosis objetivo cada dos semanas, que será la máxima tolerada o la alcanzada en los ensayos clínicos.

El Inicio de un INRA / IECA / ARA II a menudo se tolera mejor cuando el paciente todavía está congestionado mientras que los BBs se toleran mejor cuando el paciente tiene menos congestión ("seco") con una frecuencia cardíaca (FC) en reposo adecuada.

 Antes de iniciar la ivabradina, la dosis de los BBs debe optimizarse y aumentarse para la dosis objetivo siempre que la bradicardia excesiva no sea un asunto.

Indicaciones de uso de un INRA: ICFER (FE menor o igual a 40%) , clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA)  en lugar de un IECA o ARA II.

Indicaciones de uso de ivabradina: ICFER (FE menor o igual a 35 %), con la dosis máxima tolerada de BBs y clase II o III de la NYHA .

Indicaciones de uso de un iSGLT2: ICFER (FE menor o igual a 40%) con o sin diabetes (DM), clase II-IV de la NYHA.

Debemos lograr un control óptimo dentro de 3 a los 6 meses de un diagnóstico inicial de IC (sin embargo, este cronograma rápido puede no ser logísticamente factible para algunos pacientes). 


2. Cómo lograr una terapia óptima con múltiples fármacos para la IC. En algunos casos, puede que no sea posible conseguir las dosis objetivo alcanzadas en los ensayos clínicos (ECA); la alteración de la función renal y/o la hiperpotasemia son barreras comunes para la iniciación y la titulación.

Las dosis de los BBs deben ajustarse en un paciente sin evidencia de IC descompensada y sin contraindicaciones para las dosis.

Para aquellos que toman un INRA, las dosis se pueden aumentar cada 2 semanas para dar tiempo a adaptarse al efecto vasodilatador mientras también se monitorea la función renal, el potasio y especialmente la presión arterial.

No es necesario alcanzar el objetivo o la dosis máxima tolerada de otros medicamentos antes de agregar el ARM.

Hay pocos datos para abordar la combinación de un INRA y un iSGLT2. Sin embargo, tanto en estudio Dapagliflozina y Prevención de Resultados Adversos en la Insuficiencia Cardíaca (DAPA-HF) como el EMPagliflozin outcomE tRial  in Patients With chr OnicheaRt Failure With Reduced Ejection  Fraction (EMPEROR-Reduced),el beneficio del iSGLT2 fue consistente en pacientes ya tratados con un INRA y un metaanálisis de los 2 ECA confirma este hallazgo.

La terapia indicada por hidralazina y el dinitrato de isosorbida debemos tenerla presente en pacientes que no respondan al resto de tratamientos de base, dado los beneficios de esta combinación (43% de reducción relativa en la mortalidad y una reducción relativa del 33% en la hospitalización por IC). 

3. Cuándo derivar a un especialista en IC.La  derivación incluyen síntomas persistentes o que empeoran, eventos clínicos adversos u otras características que sugieran que el paciente tiene un alto riesgo de progresión de la enfermedad o muerte. Todos los enfoques deben centrarse en el paciente, utilizar la toma de decisiones compartida e implican la comunicación entre especialidades.

4. Cómo abordar los desafíos de la coordinación de la atención. 

5. Cómo mejorar la adherencia a la medicación.La adherencia del paciente es fundamental para la eficacia terapéutica. Estimaciones de la no adherencia en pacientes con ICFER varía del 20% al 50%, con alguna diferencia por fármaco. Además de la no adherencia, una gran proporciónde pacientes no reciben las dosis objetivo/efectivas de terapias médicas. 

6. Se necesita cohortes específicas de pacientes: adultos mayores y frágiles.Los adultos mayores, especialmente los muy ancianos representan otro enigma para el tratamiento de la IC. Las dosis óptimas para pacientes mayores pueden ser inferiores a los estudiados en los ECA o tolerados en pacientes más jóvenes. La fragilidad aumenta el riesgo de IC y, cuando la IC es ya presente, exagera tanto la morbilidad como la mortalidad.

7. Cómo gestionar los costes de sus pacientes y los  medicamentos. La carga económica de la IC es sustancial. Después de los costos hospitalarios, los medicamentos son el segundo costo más importante para los pacientes, que representa el 15% de los costes directos. La barrera financiera se ve agravada  por el hecho de que la mayoría de los pacientes con IC también tienen varias comorbilidades que requieren medicamentos adicionales.

8. Cómo gestionar la creciente complejidad de la IC.

9. Cómo manejar las comorbilidades comunes.

La IC es un síndrome complejo típicamente asociado con múltiples comorbilidades. Ningún ECA ha evaluado específicamente el potencial de un mayor beneficio o riesgo excesivo de terapias entre pacientes con multimorbilidad. 

10. Cómo integrar los cuidados paliativos.

Los avances en la atención han retrasado la progresión de la enfermedad pero rara vez conducen a una cura. En esta fase debemos centrarnos en garantizar el confort del paciente y acompañar y dar apoyo a los cuidadores. El control de los síntomas para reducir los efectos secundarios del tratamiento. 

Uno se toma la libertad de dar lectura a lo bueno de nuestro algoritmo recientemente publicado con sus recomendaciones y aplicabilidad en nuestra consultas. 


Writing Committee, Maddox TM, Januzzi JL Jr, Allen LA, Breathett K, Butler J, Davis LL, Fonarow GC, Ibrahim NE, Lindenfeld J, Masoudi FA, Motiwala SR, Oliveros E, Patterson JH, Walsh MN, Wasserman A, Yancy CW, Youmans QR. 2021 Update to the 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure Treatment: Answers to 10 Pivotal Issues About Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2021 Feb 16;77(6):772-810. doi: 10.1016/j.jacc.2020.11.022. Epub 2021 Jan 11. PMID: 33446410.

Adán Gil F, Barrot de la Puente J, Cebrián-Cuenca A, Franch-Nadal J, Pardo Franco JL,Ruiz Quintero M y Torres Baile JL. Algoritmo de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 de la redGDPS. Diabetes Practica2020;11(04):117-162. doi: 10.26322/2013.7923.1505400572.03


miércoles, 17 de febrero de 2021

**Nuevos subtipos de diabetes y su asociación con resultados clínicos.• 

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El fenotipo de un individuo depende de la expresión del genotipo y la interacción del medio ambiente. Los fenotipos son dinámicos y pueden variar continuamente durante la vida a medida que envejece. Mucho se ha descrito y sin que sirva de precedente, analizaremos tres artículos que coinciden en el misma temática desde la perspectiva de la fisiopatología.

La complejidad y heterogeneidad de la Diabetes (DM), impide un preciso diagnóstico y tratamiento. La DM se clasifica en dos formas principales como la Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la Diabetes mellitus tipo 2 (DM2), esta última sin embargo, incluye situaciones muy distintas, con pacientes que varían enormemente en su presentación, riesgo en las complicaciones y respuesta al tratamiento. Este hecho ha condicionado que se evalúe la necesidad de una subclasificación con la que mejorar el manejo clínicoy ayudar a orientar el tratamiento temprano para pacientes que se beneficiarán más, lo que representa un primer paso hacia la medicina de precisión en DM.

1. El estudio de Ahlqvist et al se basa en un análisis de 8.980 pacientes con diagnóstico reciente de DM2 con una replicación en 3 cohortes independientes de escandinavos. Los “clusters” se basaron en seis variables [anticuerpo glutamato descarboxilasa (anti GAD), edad en el momento del diagnóstico, índice de masa corporal (IMC), hemoglobina glucosilada (HbA1c ) y la evaluación de la homeostasis de la célula beta-pancreática (HOMA2-B) y la insulinorresistencia (IR) (HOMA2-IR)]. Se identificó cinco grupos de pacientes con características significativamente diferentes con distinta progresión de la enfermedad y riesgo de las complicaciones de la DM.

Subtipo 1 DM: Diabetes con autoinmunidad severa (SAID): joven, con cetoacidosis frecuente al diagnóstico, presencia anti GAD y deficiencia de insulina. IMC relativamente bajo y control metabólico deficiente (HbA1c elevada). 

Subtipo 2 DM : Diabetes con deficiencia severa de insulina (SIDD):joven, con cetoacidosis, anti GAD negativo,HOMA2-B bajo, IMC relativamente bajo, control metabólico deficiente. Signos tempranos de retinopatía.

Subtipo 3 DM:  Diabetes con resistencia grave a la Insulina (SIRD): HOMA2-IR elevado y IMC elevado. Alta prevalencia de esteatosis hepática no alcohólica. Mayor riesgo de enfermedad renal crónica (ERC).

Subtipo 4 DM: Diabetes leve relacionada con la obesidad (MOD): obesidad sin RI.

Subtipo 5 DM: Diabetes leve relacionada con la edad (MARD): mayor edad en el diagnóstico con control metabólico modesto. 

A pesar del entusiasmo inicial no podemos afirmar que los nuevos clusters representan diferentes etiologías en DM, ni es óptima en la clasificación por subtipos. Al tratarse de pacientes escandinavos, la representación y la aplicabilidad con otras etnias deben ser evaluados. Solo se analizaron dos anticuerpos y no se consideraron los factores de riesgo clásicos como la presión arterial y los lípidos. 

2. Biológicamente, existen pruebas que demuestran  que  los  asiáticos  tienen  más  probabilidad de desarrollar DM con el mismo IMC  o perímetro  de  cintura  que  sus  semejantes  caucásicos. De aquí surge el concepto de Fenotipos asiáticos de la DM. 

El estudio de Xiong et al. quiere determinar si los subtipos de pacientes en la población europea se corresponden en la población china. Analizan 5.414 pacientes de China con un análisis de grupos en dos pasos. 

Primero, confirmar la clasificación europea en población china mediante los seis parámetros. Además, se agregaron los triglicéridos y el ácido úrico para refinar el análisis de clusters. Sólo tres tipos se replicaron en la cohorte de acuerdo con la clasificación de Emma Ahlqvist. Cuando se agregaron otras variables al análisis, se identificaron siete subtipos, incluidos cinco clusters de la clasificación europea  y dos nuevos subtipos. 

Subtipo 1: SIRD: mal control metabólico con triglicéridos (TG) elevados (alteración lipídica: colesterol total  elevado y la lipoproteína de alta densidad -HDL- reducida) y el ácido úrico bajo. Mayor riesgo de neuropatía periférica diabética, hipertensión y enfermedad renal crónica (ERC).

Subtipo 2: SIDD: mal control metabólico, pero perfil lipídico y ácido úrico normal. 

Subtipo 3: MOD: obesidad, diagnóstico reciente, con relativo mal control metabólico, TG y uratos. Sin IR. 

Subtipo 4: SAID: antiGAD, IMC bajo.

Subtipo 5: UARD: DM con niveles elevados ácido úrico, leve IR, buen control metabólico. Alto riesgo de enfermedad coronaria, cardiovascular y ERC.

Subtipo 6: MARD: mayores, moderada alteración TG. Baja proporción de historia familiar. 

Subtipo 7: IRD: DM con alto porcentaje de historia familiar de DM, niveles moderados de TG, ácido úrico y RI .

Los resultados sugieren que la clasificación europea es relativamente heterogénea entre diversas etnias, regiones, antecedentes genéticos, estilos de vida y entornos naturales. 


3 . La definición actual de la prediabetes (PRED) no refleja subtiposcon distinta fisiopatología ni es predictiva de trayectorias metabólicas futuras. El estudio de Wagner et al. con un rastreo de casi 900 personas tras 25 años intenta extrapolar subtipos en pacientes en alto riesgo de padecer DM. 

Se analizaron parámetros metabólicos clave, como los niveles de glucosa basada en la prueba de tolerancia oral a la glucosa (TTOG), grasa hepática medido con espectroscopia, niveles de lípidos en sangre (HDL-c), riesgo genético y sesiones de resonancia magnética.  Se identificaron seis subtipos de PRED.

Subtipo 1: Bajo riesgo de DM2 y mortalidad.

Subtipo 2: Muy bajo riesgo de DM2 y mortalidad. Delgados con un bajo riesgo de desarrollar complicaciones.

Subtipo 3: Fallo de la célula beta. Mayor riesgo de DM2 y/o enfermedades secundarias relacionadas (nefropatía). Riesgo de mortalidad bajo. 

Subtipo 4: Bajo riesgo de DM2 y de mortalidad. Obesidad, pero con un metabolismo aún relativamente sano.

Subtipo 5: Alto riesgo de DM2 y/o un elevado riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares  -CV- y un mayor riesgo de presentar nefropatía que el grupo 3. Obesidad. Hígado graso. Mayor mortalidad. 

Subtipo 6: Alto riesgo de DM2 y/o enfermedades secundarias relacionadas (nefropatía incluso previa a la DM2). Elevada grasa visceral. Elevada mortalidad.

El autor destaca el hígado graso como factor patogénico importante, y su abordaje fácil por ecografía. El siguiente paso de los investigadores es observar, en estudios prospectivos, hasta qué punto los nuevos hallazgos son aplicables para la clasificación de personas individuales en grupos de riesgo.

El futuro nos depara la elección del tratamiento de la DM basado en el conocimiento fisiopatológico e identificar en el momento del diagnóstico a los que tienen mayor riesgo de complicaciones y permitir regímenes de tratamiento individualizados. Tenemos un largo camino por delante. 

Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, Vikman P, Prasad RB, Aly DM, Almgren P, Wessman Y, Shaat N, Spégel P, Mulder H, Lindholm E, Melander O, Hansson O, Malmqvist U, Lernmark Å, Lahti K, Forsén T, Tuomi T, Rosengren AH, Groop L. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association without comes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6(5):361-369. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2. Epub 2018 Mar 5. PMID: 29503172.

Xiong XF, Yang Y, Wei L, Xiao Y, Li L, Sun L. Identification of two novel subgroups in patients with diabetes mellitus and their association with clinicalout comes: a two-step cluster analysis. J Diabetes Investig. 2021 Jan 7. doi: 10.1111/jdi.13494. Epubahead of print. PMID: 33411406.

Wagner R, Heni M, Tabák AG, Machann J, Schick F, Randrianarisoa E, Hrabě de Angelis M, Birkenfeld AL, Stefan N, Peter A, Häring HU, Fritsche A. Pathophysiology-based subphenotyping  of  individuals at elevated risk for type 2 diabetes. Nat Med. 2021 Jan;27(1):49-57. doi: 10.1038/s41591-020-1116-9. Epub 2021 Jan 4. PMID: 33398163.


miércoles, 10 de febrero de 2021

**Revisión de los antidiabéticos no insulínicos en pacientes con diabetes tipo 2 y COVID-19 • 

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Muchos son los artículos en los que se teoriza sobre las hipotéticas relaciones entre las vías bioquímicas del Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2  (SARS-COV-2) con diversos fármacos, entre ellos, los antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Algunos de ellos ya han sido tratados en este blog en anteriores ocasiones. El caso de los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4) y su relación con las proteínas de membrana de otros virus similares al SARS-COV-2  o la relación entre los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) y el COVID-19 son dos ejemplos de ello.

El estudio de los ADNIs y su relación con el COVID-19 (coronavirus disease) es igualmente interesante de cara a conocer si mejoran o empeoran el pronóstico de los pacientes. En general, la mayoría de expertos sugieren que la metformina (MET) o los inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) deben ser retirados durante la hospitalización en pacientes con COVID-19 moderado-severo en aras de evitar un episodio de acidosis láctica o de cetoacidosis diabética . Sin embargo, y como hemos visto en anteriores ocasiones, son necesarios estudios clínicos para poder asegurar dichas aseveraciones. De hecho, por lo que sabíamos hasta el momento, ningún fármaco para la diabetes (DM), empeoraba el pronóstico frente a anteriores coronavirus conocidos.

El estudio que hoy comentamos es una revisión de los artículos científicos que relacionan los ADNI con las múltiples variables derivadas del COVID-19 (muerte, hospitalización, entrada en Unidad de Cuidados Intensivos-UCI-…). Para ello, los autores han realizado lo que llaman una revisión bibliográfica comprensiva de los artículos publicados en PubMed, MedRvix y Google Scholar hasta diciembre de 2020, así como los resultados provisionales de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que estuvieran en marcha y trataran los ADNI en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y COVID-19. 

Para una mayor comodidad del lector, vamos a desgranar los distintos ADNI estudiados y evitaremos dar datos en aquellos que el resultado no llegó a significación estadística. Es importante destacar que la mayoría de los estudios revisados son análisis retrospectivos que no aportan una evidencia sólida a la hora de aconsejar o desaconsejar el uso de estos fármacos. Sin embargo, están en marcha ECA que seguro comentaremos en un futuro próximo y nos aportarán una mayor perspectiva.

Con respecto a la MET, han sido varios los estudios que teorizaban de su beneficio frente al COVID-19 mediante respuestas antiinflamatorias, antioxidativas e inmunomoduladoras. Esto se objetivó por primera vez en el estudio Chen et al. (2020) donde los pacientes que tomaban MET al ingreso, presentaban un menor incremento de marcadores de respuesta inflamatoria como la interleukina-6. Aunque existen ciertos estudios que no demuestras distinciones entre los grupos de pacientes con MET y sin ella, una mayor parte de los análisis sí demostraron una mejora de la mortalidad hospitalaria. Esta mejora ha sido valorada en estudios prospectivos como el Coronavirus Disease and Diabetes Outcome (CORONADO) con un Odds Ratio (OR) 0,59 (IC 95% 0,42-0,84) ó OR 0,63 (IC 95% 0,52-0,77) (los resultados difieren a medida que se ampliaba el estudio). El descenso de la mortalidad reflejada en los estudios varía entre el 24 y  436%. Es interesante destacar que la mejora de la mortalidad se da incluso sin obtener una mejora en los niveles glucémicos , es decir, el beneficio de la MET va más allá del obtenido por evitar el efecto inflamatorio de la hiperglucemia. Además, otros estudios encontraron datos favorables para la MET como una reducción en la incidencia de síndrome de distres respiratorio agudo (SDRA) [OR 0,18 (IC 95% 0,05-0,62)];  o de hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC) [HR 0,59 (IC 95% 0,41-0,83). Todos estos datos, sugieren que no se deba retirar la MET a los pacientes con COVID-19 salvo que exista un empeoramiento de la función renal, signos de hipoxemia o fallo multiorgánico

Los estudios que han trabajado el uso de iDPP4 en pacientes con DM2 y COVID19 arrojan datos ligeramente dispares. Los primeros estudios no encontraron diferencias significativas en cuanto a mortalidad por cualquier causa (MCC), empeoramiento pronóstico o ingreso en UCI entre pacientes con iDPP4 o sin ellos. Aunque en el estudio CORONADO, no se encontraron tampoco diferencias significativas en cuanto a mortalidad al séptimo día de ingreso ni  necesidad de intubación traqueal, los análisis finales sí demostraron una mejora en la tasa de alta hospitalaria de un 22% [OR 1,22 (IC 95% 1,02-,1,47)]. Por otro lado, los últimos estudios sugieren beneficios por el uso de iDPP4 en cuanto a la necesidad de intubación, la progresión hacia COVID-19 grave, o incluso la mortalidad (hasta un 87% de mejora significativa). Es especialmente interesante los datos obtenidos del estudio Sitagliptin Treatment in Diabetic COVID-19 Positive Patients  (SIDIACO-RETRO). Este estudio retrospectivo en el que se compara el uso de sitagliptina con los cuidados básicos en pacientes con DM2 y COVID-19, obtuvo una mejora de la MCC del 66% [HR 0,44 (IC 95% 0,39-0,44)].

Sólo unos pocos estudios han analizado el uso de iSGLT2 en pacientes con COVID-19, pero prácticamente todos llegan a las mismas conclusiones. No existen diferencias significativas en cuanto al empeoramiento pronósticos, la mortalidad, o los ingresos en UCI. 

Lo mismo ocurre con los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1), donde los escasos estudios que los analizan, no demuestran diferencias significativas en cuanto a mortalidad, ingreso en UCI, intubación traqueal o tasas de alta hospitalaria.

Aunque la pioglitazona (PIO) podría presentar buenos resultados a priori, debido a su mejora en los marcadores de respuesta inflamatoria pulmonar, ninguno de los estudios valorados en esta revisión incluyó datos con respecto a este ADNI. Por último, no se encontraron beneficios ni perjuicios en el uso de sulfonilureas (SU) en pacientes con DM2 y COVID-19. No hubo diferencias significativas en cuanto a mortalidad, el ingreso en UCI, ventilación mecánica o incidencia de COVID-19 grave.

En resumen, podemos deducir que la MET presenta una disminución de la mortalidad en los pacientes con DM2 y COVID-19. Lo mismo que los iDPP4, quienes de una manera más heterogénea y menos robusta que la MET, demuestran mejoría en cuanto a la mortalidad; y queda clara su seguridad durante la infección por SARS-COV-2. Aunque con pocos datos hasta la fecha, los iSGLT2 y los aGLP1 son seguros y no existe evidencia que apoye suspender su uso durante la hospitalización.

Insistimos una vez más en la necesidad de estudios ulteriores más robustos para aclarar las dudas que por ahora nos pudieran surgir y aportar así una mayor validez.

Cuídense.

Singh AK, Singh R, Saboo B, Misra A. Non-insulin anti-diabetic agents in patients with type 2 diabetes and COVID-19: A Critical Appraisal of Literature. Diabetes Metab Syndr. 2020 Dec 15;15(1):159-167. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.12.026


miércoles, 20 de enero de 2021

Efectividad de gliclazida versus sitagliptina después de la metformina en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 no controlada. 

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La metformina (MET) se mantiene como terapia de elección al inicio del tratamiento en el paciente con Diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Cuando fracase la MET en monoterapia la elección de la medicación de segunda línea se tendrá en cuenta en primer lugar los antecedentes cardiovasculares (CV), insuficiencia cardíaca (IC)  y renales. Si estos no existen la elección terapéutica se realizará en función de los efectos secundarios tales como la hipoglucemia, la ganancia ponderal, el coste económico y siempre contemplando las preferencias del paciente.

El riesgo de hipoglucemias con sulfonilureas (SU) es bien conocido y a nivel de eficacia parece al menos similar a otras familias de antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Un estudio de cohorte retrospectivo reciente (Khunti K et al) de 10.256 pacientes con DM2 que iniciaron un ADNI de segunda línea entre 2011 y 2014 en Alemania y Reino Unido (UK) encontraron que los fármacos más prescritos fueron las SU que representaron el 40,9% y los Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP4)  el 30,7% como terapia adicional. Ambos en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) han mostrado una reducción similar del riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) en pacientes de alto riesgo. 

La revisión sistemática y un metaanálisis (Chan SP et al) referente a la eficacia y seguridad de la gliclazida de liberación modificada (MR) frente a otros ADNI (SU, IDPP4 y glinidas) concluye que la gliclazida reduce la HbA1c más que otros agentes sin diferencias en cuanto al riesgo de hipoglucemia. En comparación con las otras SU, la reducción de HbA1c con gliclazida no fue más que otras SU (-0,12%; IC 95% -0,25 a 0,01% , P=0,07 , I(2) = 77%) pero el riesgo de hipoglucemias fue significativamente menor riesgo relativo (RR 0,47; IC 95% 0,27 a 0,79, P=0,004, I(2) = 0%).

El objetivo del estudio es comparar la efectividad y seguridad de la gliclacida MR con la sitagliptina en una población del mundo real.  Estudio de cohorte retrospectivo (2010 hasta 2019) del registro de pacientes del UK (Clinical practice Research Datalink)  que están vinculadas a las estadísticas de episodios hospitalarios. Incluyen pacientes mayores de 18 años con el diagnóstico de DM2 recientemente tratados con gliclacida MR o sitagliptina como tratamiento de segunda línea agregado a MET y con una HbA1c mayor o igual a 7% (53 mmol/mol). Los pacientes se emparejaron 1:1.

El objetivo primario fue el tiempo hasta conseguir el nivel de HbA1c inferior a 7% (53 mmol/mol). Los objetivos secundarios incluyen el tiempo hasta una HbA1c inferior o igual a 6,5% (48 mmol/ mol) y tiempo hasta una reducción superior o igual a 1% (11 mmol/mol) de HbA1c de base. 

Otros resultados secundarios incluyen la duración del tratamiento (tiempo hasta detener, cambiar o adición de un nuevo fármaco hipoglucemiante) y su persistencia (duración del tratamiento hasta la interrupción o el cambio, independiente del fármaco suplementario hipoglucemiante). También se valoran los eventos hipoglucémicos (episodios severos que resultan en ingreso hospitalario y los episodios severos y no severos registrados en práctica clínica).

Del total de la selección (6.686) después del emparejamiento quedaron 993 pacientes en cada grupo con un duración de tratamiento de hasta 9 años para el análisis de resultados.
Los pacientes tratados con gliclazida MR alcanzaron una HbA1c inferior a 7% (índice de riesgo -HR): 1,35; IC 95%: 1,15-1,57), una HbA1c inferior o igual a 6,5% (HR: 1,51; IC 95%: 1,19-1,92) frente a los tratados con sitagliptina. 

También fueron ligeramente más propensos a lograr una reducción de HbA1c mayor o igual a 1% ( HR 1,11;IC 95%: 1,00-1,24).
La durabilidad (rango logarítmico p = 0,135) y la persistencia (p = 0,119) fueron similares entre los dos grupos, mayores o igual a 2,5 años.
En referencia a la durabilidad, la gliclacida ha mostrado mayor tiempo hasta el fracaso que otras SU. Los resultados de HbA1c presentan una diferencia media a favor de gliclacida MR frente a sitagliptina : -0,14% (p=0,011) al año; -0,12% (p=0,017) a los 2 años ; y -0,009% (p= 0,039) a los 3 años.  

Los objetivos primarios se mantuvieron en los subgrupos de origen étnico, la HbA1c inicial, edad y presencia de enfermedad renal.
Presenta un efecto mayor de gliclacida MR frente a sitagliptina en pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) basal (HR 1,73; IC 95%: 1,28-2,34) frente con aquellos sin ECV (HR 1,23; IC 95%: 1,02-1,47). 

Los acontecimientos hipoglucémicos fueron poco frecuentes (23 eventos graves y no graves en total; tasa de incidencia de 3,7 por 1.000 pacientes- año), con 4,7 y 2,6 acontecimientos por 1.000 pacientes-año con el tratamiento de gliclacida MR y sitagliptina respectivamente. 

El estudio  como señala el autor presenta limitaciones: al tratarse de un estudio del mundo real y el no ser intervencionista, la calidad de los datos de los resultados y otras co-variables. Usar la HbA1c cómo objetivo. Las dosis de MET tampoco se han registrado bien par la mayoría de participantes. El peso y el índice de masa corporal (IMC) no se registró en el tiempo lo que impidió el análisis de diferencia en estos resultados. Los registros de las hipoglucemias en la práctica clínica frente a los de hospitalización. No se midió directamente la adherencia a la medicación.

En conclusión un estudio del mundo real proporciona evidencia de que la gliclazida MR tiene un papel no despreciable en la práctica clínica. Un fármaco más eficaz que la sitagliptina para reducir la HbA1c, con una durabilidad y persistencia similares y bajas tasas de hipoglucemias, con sus limitaciones. 

Debemos mencionar que esta investigación fue apoyada por el laboratorio Servier (Francia) con dos autores de su departamento médico. 

Zaccardi F, Jacquot E, Cortese V, Tyrer F, Seidu S, Davies MJ, Khunti K. Comparative effectiveness of gliclazide modified release versus sitagliptin as second-line treatment after metformin monotherapy in patients with uncontrolledtype 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2020 Dec;22(12):2417-2426. doi: 10.1111/dom.14169. Epub 2020 Sep 9. PMID: 32761768.

Khunti K, Godec TR, Medina J, et al. Patterns of glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus initiating second-line therapy after metformin monotherapy: retrospective data for 10 256 individuals  from the United Kingdom and Germany. Diabetes Obes Metab. 2018;20(2):389-399.

Chan SP, Colagiuri S. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and hypoglycemic safety of gliclazide versus other insulinotropic agents. Diabetes Res ClinPract. 2015;110(1):75-81.


sábado, 9 de enero de 2021

**El primer glucagón de administración nasal • 

Es bien sabido que el glucagón es una hormona producida por las células alfa del páncreas cuya acción principal es la de  incrementar la gluconeogénesis hepática (degrada el glucógeno liberando moléculas de glucosa), una acción especialmente útil en el paciente con diabetes (DM) (básicamente en tratamiento con insulina –INS) pues en el caso de hipoglucemia grave su administración permite la reversión de este estado incrementando la glucemia.

Se utiliza en casos en el que el enfermo o está inconsciente o no es posible ingerir glucosa por vía oral.

La única presentación hasta este momento ha sido el glucagón inyectable,  el conocido como GlucaGen Hypokit ® 1 mg, que se inyecta en una dosis (1 ml) en adultos, y la mitad de dosis (0,5 ml, existe una marca) en niños menores de 8 años con un peso inferior a 25 kg. Para su administración debe componerse (mezclar el agua de la jeringa con el polvo del vial) por lo que obliga a un aprendizaje por parte de los miembros de la familia o conocidos que en un momento determinado lo utilizarán.

Sin embargo, hace alrededor de un año que la Comisión Europea autorizó la comercialización del glucagón nasal. Una vía de administración más cómoda y por lo que leemos igual de eficaz que el glucagón inyectable y con una reversión de la glucemia media similar a éste.  Así el 100% de los episodios de hipoglucemia grave  los pacientes despertaron o regresaron al estado normal a los 15 minutos después de la administración de dicho fármaco. Teniendo esta presentación como principal ventaja que no precisa entrenamiento previo del personal que tiene que utilizarlo.

Leemos en la información del producto que según los estudios precomercialización del fármaco,  la administración nasal de 3 mg de glucagón polvo nasal en pacientes adultos con diabetes tipo 1 (DM1), incrementa los niveles de glucosa a los 5 minutos. A los 10 minutos, el nivel de glucosa media fue superior a 70 mg/dl (3,9 mmol/l). Siendo  el nivel medio máximo de glucosa de 140 mg/dl (7,8 mmol/l).

 El glucagón para administración vía nasal (BAQSIMI®) a partir de polvo seco viene en forma de  dispositivo precargado (unidosis) con 3 mg de glucagón que no precisa reconstituirse previamente para inhalarse.

La indicación, según el fabricante, es en el tratamiento de la hipoglucemia grave en adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años con DM. No requiriendo ajuste de dosis según la edad.También indican que la congestión nasal, la coriza común no afecta a la farmacodinamia del glucagón en polvo nasal. 

https://cima.aemps.es/cima/dochtml/p/1191406001/P_1191406001.html

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/baqsimi-epar-product-information_es.pdf


domingo, 25 de octubre de 2020

**El consumo de huevos no afecta a la morbimortalidad cardiovascular • 

En diversas ocasiones hemos hablado de los huevos; un alimento controvertido dado su alta concentración de colesterol (424 mg por cada 100 gr), pero un alimento muy equilibrado pues aporta   proteínas (albumina), hierro, calcio, ácido fólico, retinol y vitaminas del tipo B. Un alimento, sin embargo, en el que sus resultados finales en salud no son congruentes con la cantidad de grasas que aporta; así algún ensayo clínico aleatorizado (ECA) como el de  Fuller et al,  demostró como un alto consumo de huevos (2 huevos por día, 6 días a la semana) frente a un consumo menor (2 huevos semanales) no afecta a los perfiles lipídicos,  no hubo diferencias entre las cantidades de colesterol total, lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) lipoproteínas de baja densidad (LDL-c), triglicéridos y niveles glucémicos. Y es que un rasgo diferenciador del huevo es que es rico en ácidos grasos poliinsaturados (Poly- Unsaturated Fatty Acids-PUFA), y monoinsaturados (Mono-Unsaturated Fatty Acids-MUFA).

Un subanálisis del estudio  PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea), también comentamos en un post anterior, mostró como un  consumo moderado de huevos no estaría asociado con un incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) tanto en pacientes con o sin DM2, pero con alto riesgo cardiovascular (RCV). 

Con todo, las diversas Guías de Práctica Clínica (GPC) han recomendado, por su contenido en colesterol, limitar la ingesta de huevos a menos de 3 por semana por su teórica repercusión cardiovascular (CV). Las últimas GPC de la  American Heart Association (2015-2020) ya retiraron la  recomendación del máximo de 300 mg de colesterol ingerido diario.

A su vez, el consumo de huevos no influye en el riesgo de presentar una diabetes tipo 2 (DM2) como  sugirió el estudio de Virtanen JK et al, encontrando incluso una asociación inversa entre el consumo de huevo y la glucosa basal  (GB) y la proteína C reactiva,  pero no con la insulina (INS) plasmática. Según éste, más de 5 huevos a la semana se asoció con menor riesgo de DM2 en pacientes varones. Metaanálisis sobre el particular no han demostrado que el alto consumo de huevos incremente RCV, aunque sí algún estudio prospectivo observacional.

A su vez la producción de los huevos supone un impacto medioambiental muy reducido en comparación con la producción de proteínas a partir de la carne animal, lo que es algo a tener en cuenta. 

Por todo ello, aún hoy es pertinente investigar  si el consumo de huevos se relaciona con cambios en el perfil lipídico, en la presión arterial (PA), en el RCV y en la mortalidad.

El comentario se basa en el análisis de los datos de 177.555 personas de 50 países provenientes de diversos estudios. Los estudios incluidos son el  Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study, del que hemos hablado en alguna ocasión, y los clásicos de hipertensión arterial (HTA) el Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End Point Trial (ONTARGET) y el Telmisartan Randomized Assessment Study in ACEI Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (TRANSCEND). 

El PURE como vimos, es un estudio observacional que se inició en el 2003 y que incluyó a 146.011 individuos de la comunidad sin ECV en más del 93%  y que aportó información sobre el consumo de huevos de 21 países. Los datos son los aportados en julio del 2019.

El ONTARGET y el TRANSCEND aportan 31.544 individuos, de ECA multinacionales y prospectivos de antihipertensivos; el primero de un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA, ramipril) y el segundo un IECA frente a un ARA2 (antagonista de los receptores de la angiotensina II, telmisartan). Ambos con individuos mayores de 55 años con ECV o DM, y con protocolos de investigación parecidos. El ONTARGET empezó en el 2002 y finalizó en el 2003 y el TRANSCEND en el 2001 y finalizó el 2004. En ambos se utilizó una encuesta dietética (food intake using a qualitative Food Frequency Questionnaire  “FFQ”) que contenía 20 items.

Con todos estos datos se evalúa la asociación entre el consumo de huevos con el perfil lipidico, la ECV, y la mortalidad, calculando el hazard ratio (HR) según un modelo estadístico multivariable de fragilidad COX teniendo en cuenta el agrupamiento de los datos según cada centro y estudio.

El estudio PURE registró 14.700 eventos, 8.932 muertes y 8.477 eventos CV (EvCV):
En éste tras excluir a los pacientes con historia de ECV una alta ingesta de huevos (más de 7 frente a menos de 1 por semana) no se asoció significativamente con el objetivo compuesto lipídico HR 0,96 (IC 95% 0,89 a 1,04; p por tendencia 0,74), mortalidad total  HR 1,04 (IC 95% 0,94 a 1,15; p por tendencia 0,38) o EvCV mayores HR 0,92 (IC 95% 0,83 a 1,01; p por tendencia 0,20). 

En el grupo de  ONTARGET/TRANSCEND, o pacientes de ECA con ECV previa, el objetivo compuesto lipídico fue de HR 0,97 (IC 95% 0,76 a 1,25; p por tendencia 0,09), la mortalidad total HR 0,88 (IC 95% 0,62 a 1,24; p por tendencia 0,55), y los EvCV  HR 0,97 (IC 95% 0,73 a 1,29; p por tendencia 0,12).

Se concluye que en tres estudios prospectivos (una cohorte, y dos ECA) con diversa población (con y sin RCV) no encontraron asociaciones significativas entre la ingesta de huevos, el incremento de los lipidos en la sangre, la mortalidad, y los EvCV. 

Mahshid Dehghan , Andrew Mente, Sumathy Rangarajan, Viswanathan Mohan, Scott Lear, Sumathi Swaminathan , Andreas Wielgosz, et al.  Association of egg intake with blood lipids, cardiovascular disease, and mortality in 177,000 people in 50 countries. Am J Clin Nutr . 2020 Apr 1;111(4):795-803. doi: 10.1093/ajcn/nqz348.

Fuller NR , Caterson ID, Sainsbury A, Denyer G, Fong M, Gerofi J, et al. The effect of a high-egg diet on cardiovascular risk factors in people with type 2 diabetes: the Diabetes and Egg (DIABEGG) study—a 3-mo randomized controlled trial1–4. Am J Clin Nutr 2015;101:705–13.

Díez-Espino J, Basterra-Gortari FJ, Salas-Salvadó J, Buil-Cosiales P, Corella D, ; PREDIMED Investigators. Egg consumption and cardiovascular disease according to diabetic status: The PREDIMED study. Clin Nutr. 2016 Jun 29. pii: S0261-5614(16)30141-8. doi: 10.1016/j.clnu.2016.06.009. [Epub ahead of print]

Virtanen JK, Mursu J, Tuomainen TP, Virtanen HE, Voutilainen S. Egg consumption and risk of incident type 2 diabetes in men: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study.Am J Clin Nutr. 2015 Apr 1. pii: ajcn104109. [Epub ahead of print]

Sabaté J, Burkholder-Cooley NM, Segovia-Siapco G, Oda K, Wells B, Orlich MJ, Fraser GE. Unscrambling the relations of egg and meat consumption with type 2 diabetes risk.Am J Clin Nutr. 2018 Nov 1;108(5):1121-1128. doi: 10.1093/ajcn/nqy213.


miércoles, 7 de octubre de 2020

Los inhibidores de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida: un metaanálisis de los ensayos EMPEROR-R y DAPA-HF • 

¿Es la Insuficiencia cardiaca la nueva batalla en la diabetes?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los ensayos (ECA) DAPA-HF (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) y el EMPEROR-R (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) evalúan respectivamente la dapagliflozina y la empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección reducida (ICFER) con o sin diabetes (DM). Ambos estudios  demostraron que estos inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa-2 (iSGLT-2) reducen el riesgo combinado de muerte cardiovascular (MCV) u hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC). Sin embargo, ninguno de los dos ECA pudo evaluar los efectos sobre la MCV o la muerte por cualquier causa (MCC). 

Con idea de estimar el efecto de estos iSGLT-2 sobre la IC fatal, IC no fatal y sobre resultados renales en pacientes con ICFER se realizó un metaanálisis con los dos ECA que evaluaban los efectos de los iSGLT-2 sobre los resultados cardiovasculares (CV) en pacientes con ICFER con o sin DM: DAPA-HF y EMPEROR-R. El objetivo final primario era el tiempo para MCC.  Además, se evaluó los efectos en determinados subgrupos de pacientes sobre el riesgo combinado de MCV y HIC. 

Estos subgrupos de pacientes se basaron en: DM tipo 2 (DM2), edad, sexo, tratamiento con inhibidores de la neprilisina (ARNI), clase funcional de la New York Heart Association(NYHA), raza, historia de HIC, filtración glomerular estimada (FGe), índice de masa corporal (IMC) y región.

En los 8474 pacientes de ambos ECA, el efecto estimado del tratamiento fue una reducción del 13% en MCC  (hazard ratio -HR-: 0,87, Intervalo de confianza (IC) 95%: 0,77-0,98; p 0,018) y una reducción del 14% en la MCV (HR: 0,86, IC 95%: 0,76–0,98; p 0,027). Estos iSGLT-2 se acompañaron de una reducción relativa del 26% en el riesgo combinado de MCV o primera HIC (HR: 0,74, IC 95%: 0,68-0,82; p inferior a 0,0001), y una disminución del 25% en el compuesto de HIC recurrentes o MCV (HR: 0,75, IC 95%: 0,68-0,84; p inferior a 0,0001). El riesgo del objetivo renal compuesto también se redujo (HR: 0,62, IC 95%: 0,43-0,90; p 0,013). Las pruebas de heterogeneidad no fueron significativas. 

Los efectos combinados del tratamiento mostraron beneficios consistentes para los subgrupos basados en la edad, el sexo, la DM2, el tratamiento con ARNI y el FGe, pero solo se sugirieron interacciones para los subgrupos basados en la clase funcional de la NYHA y la raza.

Los efectos de la empagliflozina y la dapagliflozina en las HIC fueron consistentes en los dos ECA y sugieren que estos agentes también mejoran los resultados renales y reducen las MCV en pacientes con IC. De hecho la Sociedad Cardiovascular Canadiense y la Sociedad Canadiense de Insuficiencia Cardíaca ya recomiendan el uso de los iSGLT-2 en pacientes con IC leve o moderada con una fracción de eyección inferior a  40% para mejorar los síntomas, la calidad de vida y reducir el riesgo de HIC y MCV. 


Faiez Zannad, João Pedro Ferreira, Stuart J Pocock. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. The lancet August 30, 2020 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31824-9

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19.

Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020.


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