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31 de julio de 2022

La desigualdad socioeconómica un importante factor de riesgo cardiovascular

La desigualdad socioeconómica un importante factor de riesgo cardiovascular 

En ocasiones hemos hablado de la desigualdad social, o socioeconómica (SSE) como un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) habitualmente no contemplado en la valoración del riesgo cardiovascular (RCV) de nuestros pacientes. Comentamos como está relacionado con la enfermedad coronaria (ECC) y esta supone aún hoy una importante causa de  muerte en los países occidentales. Al inicio del estudio de Framingham ya se identificó a la SSE como un factor potente e independiente a nivel individual de ECC.

Y es que si bien el mayor control de los FRCV sea el tabaquismo, la hipertensión arterial (HTA), la dislipemia, la diabetes (DM) o la obesidad.. junto con una mejor y rápida atención de los eventos agudos (síndrome coronario agudo..) han mejorado las tasas de supervivencia por esta entidad aún hoy existen diferencias según el tipo de pacientes, que hacen sospechar que existiría una relación entre la SSE y la mortalidad por ECC.

Esta suposición ya la comentamos a raíz de un análisis simulado de Rita Hamad et al hace un par de años que cuantificó la contribución del SSE sobre la ECC prematura producida en adultos de EEUU entre los 35 y 64 años de edad utilizado un  modelo de “Cardiovascular Disease Policy Model” (modelo de transición de estado Markov) y cuantificando la proporción del exceso de eventos atribuibles a los FRCV tradicionales en comparación con aquellos atribuible a factores asociados con SSE, demostrando como en comparación con los individuos con altos SSE,  aquellos de bajo SSE tienen el doble de tasas de infarto agudo de miocardio (IAM)  y de muerte por ECC. Según este análisis la mayor carga de FRCV tradicionales en los adultos con SSE bajos explicaría el 40% del exceso de eventos cardiovasculares (EvCV), pero el  60% restante del riesgo sería atribuible exclusivamente a otros factores asociados con la baja SSE.

La explicación que se ha dado es que: 

1º- Existirían estresores psicosociales que serían causa de cambios biológicos ligados a la ateromatosis, sea por niveles elevados de catecolaminas, cortisol, marcadores inflamatorios, …el envejecimiento celular. 

 2º-Tener una menor capacidad económica y educacional influiría en el  acceso a comidas saludables, entornos seguros, y actividad física reglada. Y en el riesgo de hábitos tóxicos de riesgo (tabaquismo, alcohol..)

3º-Como contrapunto los individuos con altos SSE se asociaría con decisiones de estilo de vida más saludables.

Y otras que comentamos a raíz de la revisión de Powell-Wiley TM et al, relacionadas con el acceso a la atención médica (la necesidad de seguro sanitario de cobertura privada en ciertos países) y una Atención Primaria (AP)  equitativa y efectiva. Y  residir en unos entornos (vecindario) más saludables.

Y es que la privación socioeconómica (“socioeconomic deprivation” - DSSE) ha sido relacionada con una morbimortalidad CV demostrada que es la base de una inequidad en la manifestación de la enfermedad cardiovascular (ECV) en ciertos países. Sin embargo, no está contemplada como FRCV en los principales modelos de predicción de RCV de Europa o Estados Unidos, salvo en el Reino Unido (UK) que tanto la ASSIGN (Assessing Cardiovascular Risk Using SIGN) como la valoración por el  “QRISK3 risk scores” incorpora la  DSSE como una covariante en el cálculo del RCV.

En este sentido el trabajo que comentamos compara la capacidad predictiva de las puntuaciones que incluyen el ASSIGN o excluyen el SCORE2 (Systematic Coronary Risk Evaluation 2 Algorithm), y conjunto de ecuaciones de cohortes agrupadas (PSE) el estado de DSSE como covariante en la predicción de modelos utilizando una importante y actual cohorte poblacional durante más de 10 años de seguimiento. La DSSE fue definida en tres categorías mediante la puntuación del “Scottish Index of Multiple Deprivation score”. 
Por tanto, este estudio intenta evaluar si el estatus de DSSE afecta al desarrollo, capacidad predictiva a los 10 años de 3 ecuaciones de prevención primaria del riesgo CV. 

Para ello se utilizaron los datos de la base médica escocesa GS:SFHS (Generation Scotland Scottish Family Health Study) que incluía a 24.090 individuos entre 18-98 años. De éstos se identificaron a aquellos entre 35 y 65 años de consultas de AP entre febrero del 2006 y marzo del 2011, recogiendo todas sus características antropométricas, bioquímicas, antecedentes de ECV, artritis…

Al final se procesaron los datos de 15.506 individuos (60% mujeres con una  mediana de edad de 51 años). De éstos 1.808 (12%) se asignaron al grupo 1 (mayor DSSE), 8.119 (52%) al grupo 2 y 4.708 (30%) al grpo 3 (con menor DSSE) y 871 (6%) se desconocía su situación de DSSE.

Así según esto la puntuación en riesgo CV de los modelos que no incluían la situación de DSSE estuvieron significativamente por debajo del riesgo de aquellos si se tenía en cuenta la covariante con mayor DSSE (6,43% observado frente a un 4,63% calculado por el SCORE2 [p 0.001] y un  6,69% observado frente a un 4.66% predicho por el PCE [p inferior a 0,001). 

Y del mismo modo ambas puntuaciones sobreestimaban significativamente a aquellas obtenidas en el grupo con menos DSSE (3,97% observada frente a 4.72% calculada por SCORE2 [p 0,007] y 4,22% observada frente a 4,85% calculada en por  PCE (p inferior a 0,028).

En contraste, no existirían diferencias significativas entre predicciones cuando el riesgo era calculado por la ecuación del ASSIGN cuando se incluía la covariante del DSSE en el cálculo de la misma.

Queda claro por tanto que el DSSE sería un factor de riesgo muy importante en la prevención de la ECV, y que su presencia o ausencia en el cálculo del RCV puede sobre o infraestimar éste por lo que se debería tener en cuenta. En este sentido se reforzaría el valor de la ecuación del riesgo del ASSIGN frente al resto que si tiene en cuenta esta covariable.

En este sentido existe una experiencia previa (Franks P et al) con la ecuación de Framingham en EEUU en la que evaluada con la cohorte del Atherosclerosis Risk in Communities study al incorporarle el estatus socioeconómico el sesgo producido DSSE desaparecía.  

Dorien M Kimenai, Leah Pirondini, John Gregson, David Prieto, Stuart J Pocock, Pablo Perel, et al.  Socioeconomic Deprivation: An Important, Largely Unrecognized Risk Factor in Primary Prevention of Cardiovascular Disease. Circulation . 2022 Jul 19;146(3):240-248. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060042. Epub 2022 Jun 24. PMID: 35748241 PMCID: PMC9287096 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060042

Rita Hamad, Joanne Penko, Dhruv S Kazi, Pamela Coxson, David Guzman, Pengxiao C Wei , Antoinette Mason, Emily A Wang , Lee Goldman, Kevin Fiscella, Kirsten Bibbins-Domingo. Association of Low Socioeconomic Status With Premature Coronary Heart Disease in US Adults. JAMA Cardiol . 2020 May 27;e201458. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1458. Online ahead of print.  

George A Mensah. Socioeconomic Status and Heart Health-Time to Tackle the Gradient. JAMA Cardiol . 2020 May 27. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1471. Online ahead of print.

Powell-Wiley TM, Baumer Y, Baah FO, Baez AS, Farmer N, Mahlobo CT, et al. Social Determinants of Cardiovascular Disease. Circ Res. 2022 Mar 4;130(5):782-799. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319811.

Yancy CW. Academic Medicine and Black Lives Matter: Time for Deep Listening. JAMA. 2020 Jun 30. DOI: 10.1001/jama.2020.12532. Epub ahead of print. PMID: 32602894.

Franks P, Tancredi DJ, Winters P, Fiscella K. Including socioeconomic status in coronary heart disease risk estimation. Ann Fam Med. 2010;8:447–453. doi: 10.1370/afm.1167


27 de julio de 2022

El poder discriminatorio de las tablas de riesgo en el paciente con diabetes

El poder discriminatorio de las tablas de riesgo en el paciente con diabetes 

El riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) es un tema complicado, pues la DM2 confiere un alto RCV que ha sido comparado como “equivalente coronario” hace algún tiempo (Haffner et al, N Engl J Med 1998) y es una realidad según las ecuaciones de riesgo actuales al cabo de unos años (superior a 10-15 años de su inicio). De ahí que existan tablas de riesgo dicotómicas, diferenciando a estos pacientes y otras en los que éstos históricamente estaban excluidos al considerarse como semejantes a individuos con un eventos cardiovascular (EvCV) previos o de prevención secundaria como el SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) inicial, del que hablamos el año pasado a consecuencia de una nueva recalibración y validación de la misma. 

Una ecuación o tabla de riesgo que se empezó a utilizar en Europa después de la segunda Task Force europea de prevención cardiovascular (CV) al ser conscientes éstos que la ecuación surgida de la cohorte original americana de Framingham sobreestimaba el RCV en los países europeos. La tercera Task Force, por tanto, recomendó el sistema SCORE (1986) o la aplicación de una ecuación que estima el riesgo de muerte CV a los 10 años según la edad, sexo, presión arterial sistólica (PAS), colesterol total, el colesterol HDL (HDL-c)   y el hábito tabáquico actual según los datos de 12 estudios de cohortes europeas de aquel entonces en pacientes entre 24 a 75 años. 

La  variabilidad del RCV dentro de los países europeos y sobre todo entre los países del norte de Europa y los países mediterráneos hizo necesario desarrollar dos modelos SCORE. Como vimos, la nueva SCORE2 que estima además el riesgo de muerte, el riesgo de ECV en individuos europeos entre 40-69 años sin ECV previa o diabetes mellitus (DM) a los 10 años a partir de los datos de 45  cohortes prospectivas (677.684 individuos de 13 países);  añadiendo una recalibración,  adaptando el modelo de riesgo a cada región europea según edad y sexo; la distribución de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV); y sobre todo una validación para que el modelo fuera generalizable. En este sentido, comentamos como  se utilizaron los datos de 25 cohortes prospectivas, un total de 1.133.181 individuos de 15 países europeos; con ello ha aumentado la estimación del riesgo a los EvCV no fatales (o sea la ECV) en individuos entre 40-69 años a los 10 años al tiempo que la recalibración distingue 4 regiones Europeas, en vez de dos. 

Sin embargo, en el Reino Unido (UK) las Guías de Práctica Clínica (GPC) del UK National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomiendan utilizar la ecuación de predicción del RCV del QRISK2 tanto en personas con o sin DM2; en Estados Unidos (EEUU) la American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) recomienda utilizar la ecuación de RCV a 10 años  de la Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD) risk score.  Como contrapunto la European Society of Cardiology (ESC) en nuestro continente, tal vez por el antecedente del SCORE, no recomienda una herramienta de predicción del RCV específica simplemente estratifica a los individuos en 3 categorías según el RCV: la existencia de daño en algún órgano diana, el número de FRCV, la duración de la DM2 y la edad del paciente.

Con todo, en nuestro medio, en la Atención Primaria (AP), faltaba valorar la fiabilidad en el valoración del RCV según las ecuaciones de RCV utilizadas en el paciente con DM2, habida cuenta que se trata de un paciente de alto RCV, y que existen una alta heterogeneidad en el cálculo de RCV.

Puede sorprender, comentan, que  existan más de 300 herramientas de predicción de ECV publicadas y que la mayoría de ellas no están validadas en los pacientes con DM2 ni que  exista su comparación con  la población general sin DM2, por lo que no queda claro qué ecuación de riesgo sería mejor utilizar en este tipo de pacientes. Un RCV que en este colectivo en el que tanto la insuficiencia cardiaca (IC) como la enfermedad arterial periférica (EAP) son más frecuentes y el accidente vásculo cerebral (AVC) hemorrágico menos.

El objetivo de esta revisión es informar sobre la puntuación RCV cuantificando  la validez de las puntuaciones de riesgo de presentar ECV incluyendo AVC y sumándole la IC y la fibrilacion auricular (FA). A la vez que determinar el valor predictivo individual de las mismas en el AVC, la enfermedad coronaria, FA y la IC.

Para ello se hizo una búsqueda en medline de herramientas de evaluación del RCV en pacientes con DM2 (palabras: ‘CVD’, ‘type 2 diabetes’, ‘risk assessment’ or ‘risk score’) y se extrajo una cohorte de 168.871  personas con DM2 (mayores de 18 años con ECV previa al menos 30 días después del diagnostico de DM2) en UK del “Cardiovascular disease research using Linked Bespoke studies and Electronic health Records (CALIBER)”, del Hospital Episodes Statistics (HES) y del Office for National Statistics (ONS).

Se evaluaron 22 puntuaciones, 13 extraídas de la población general y 9 de individuos con DM2 con las que evaluar la capacidad de predicción de ECV en la cohorte de 168.871 con DM2.
En general, la capacidad discriminativa por debajo de 0,7 (estadístico C), las puntuaciones fueron pobres y se agravó en pacientes con DM2 o con ECV establecida (estadístico C cercano al 0,5). 

En cuanto a la puntuación en pacientes con DM2 no fue superior a los derivados de la población general, incluso fueron superadas en éstos con la regla de ecuación del SCORE CVD.
La recalibración, sin embargo, mejoró claramente la puntuación predictora dentro de la ECV y coronaria del AVC, FA e IC.

En concreto en el sistema de puntaje utilizado en UK (QRISK2 y el QRISK3) si  bien tuvo una buena puntuación discriminadora en la población general (estadístico C en QRISK2 de 0,82 en mujeres y 0,79 en varones, y en el  QRISK3 de 0,88 en mujeres y de 0,86 en varones) se atenuó su capacidad discriminativa de manera considerable cuando se aplicaba a individuos con DM2.
Las diferencias discriminatorias entre el SCORE CVD (0,69 IC 95% 0,69-0,70), el QRISK2 (0,68 IC 95% 0,68-0,69) y el QRISK3 (0,68 IC 95% 0,68- 0,69) fueron estadísticamente significativas (p inferior a 0,001 en ECV y en ECV+) aunque con escasa repercusión clínica.

Concluyen que las puntuaciones discriminativas de ECV en la población general funcionan mal o peor en las personas con DM2.

Katarzyna Dziopa   , Folkert W Asselbergs , Jasmine Gratton , Nishi Chaturvedi  , Amand F Schmidt. Cardiovascular risk prediction in type 2 diabetes: a comparison of 22 risk scores in primary care settings. Diabetologia. 2022 Apr;65(4):644-656. doi: 10.1007/s00125-021-05640-y. Epub 2022 Jan 15.

S M Haffner, S Lehto, T Rönnemaa, K Pyörälä, M Laakso. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med . 1998 Jul 23;339(4):229-34. doi: 10.1056/NEJM199807233390404.  PMID: 9673301 DOI: 10.1056/NEJM199807233390404

Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, O'Donnell CJ, Coady S, Robinson J, D'Agostino RB Sr, Schwartz JS, Gibbons R, Shero ST, Greenland P, Smith SC Jr, Lackland DT, Sorlie P, Levy D, Stone NJ, Wilson PW. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 7. pii: S0735-1097(13)06031-2. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.005. [Epub ahead of print]

SCORE2 working group and ESC Cardiovascular risk collaboration. SCORE2 risk prediction algorithms: new models to estimate 10-year risk of cardiovascular disease in Europe. Eur Heart J . 2021 Jun 13;ehab309. doi: 10.1093/eurheartj/ehab309. Online ahead of print. PMID: 34120177 DOI: 10.1093/eurheartj/ehab309


24 de julio de 2022

El sueño y la mortalidad en el paciente con diabetes

El sueño y la mortalidad en el paciente con diabetes

En alguna ocasión hemos hablado del sueño, de la duración del sueño, y su relación con la incidencia de la diabetes tipo 2 (DM2), fundamentalmente por la  posible influencia de esta situación fisiológica en la sensibilidad periférica a la insulina (INS) y con la función de las β  células pancreáticas, pero nunca sobre su relación con la mortalidad en pacientes con esta alteración metabólica.

Las horas de sueño (que se ha reducido a nivel general en la población) han ido en sentido contrario a la prevalencia de la DM2 de ahí que se postule que la reducción de la sensibilidad de la insulina y de la función de las células β  pueda estar relacionada en situaciones de deprivación onírica, aunque lo conocido hasta entonces daba una curva en U entre la duración del sueño y la incidencia de DM o de la intolerancia a la glucosa. 

Con  la cohorte del European group for the study of insulin resistance (EGIR-RISC) en 1.319 individuos de entre 30-60 años de 14 países europeos (Rutters F et al) demostró una asociación entre la sensibilidad a la insulina y la función de las células β pancreáticas con la duración del sueño. Una situación que se manifestó tanto por defecto como por exceso, y sensible al sexo del individuo. 

Sabemos que las alteraciones del sueño, por otra parte se han demostrado que están relacionadas con la obesidad, el síndrome metabólico (SM) y la mortalidad y que se ha recomendado como el tiempo más saludable dedicado al descanso nocturno que sea de 7-8 horas en adultos entre 18-64 años e incluso por encima de esta edad.

Estudios de Itani et al y de Jike et al sobre individuos mayores de 20 años encontraron que la duración del sueño alargada se asociaba significativamente con mayor riesgo (risk ratio –RR) de obesidad 1,08, de enfermedad coronaria RR 1,24, cardiovascular (ECV) 1,25, para DM2 1,26 y para mortalidad por cualquier causa (MCC) 1,39. Y una duración corta, RR incluso superiores 1,38, 1,26, 1,16, 1,37, y 1,12 respectivamente.

El problema es definir que es un sueño largo o corto, se admite dormir mucho cuando éste sea superior a 8-9 horas y corto cuando sea inferior a 5-6 horas diarias.

En cuanto a la DM2 un estudio publicado por Gu KM et al recientemente sobre en este colectivo y realizado en Corea mostró un aumento del riesgo de ECV y de MCC en pacientes con DM2 recién diagnosticados con un sueño prolongado (más de 9 horas diarias).

Con todo faltan datos sobre la duración del sueño en pacientes con DM2 y la  mortalidad. De ahí que este estudio intente establecer las asociaciones entre la duración basal del sueño y el riesgo de MCC, MCV entre personas chinas con DM2, según la edad, duración de la DM, el diagnóstico reciente de este trastorno, utilización de la INS, la hipertensión arterial (HTA), dislipemia, HbA1c y la obesidad.

Se trata de un estudio retrospectivo  entre personas con DM2 registradas en el Diabetes Care Management Program (DCMP) y el  China Medical University Hospital (CMUH), todo ello enmarcadas en el National Health Insurance Administration de aquel país  en el 2001. 

Se siguieron a 12.526 individuos con DM2 de más de 30 años durante ≥ 3 años extraídos del DCMP de Taiwan. La duración del sueño se medió mediante cuestionarios que correspondían a respuestas sobre lo acaecido al menos a un mes antes de la entrevista. La duración del sueño se relacionó con la ECV y la mortalidad según  un modelo estadístico proporcional y aleatorio Cox. 

En diez años se produjeron 2.918 fallecimientos (1.328 por ECV y 1.590 no ECV), destacándose una sociación en “J” para la MCC y  en la MCV; destacándose los riesgos más bajos en aquellos pacientes con un sueño entre 5-7 horas.

Los efectos agrupados para la MCC incluyeron un sueño superior o inferior a 7 horas con una edad ≥ 65 años  hazard ratio ajustada (HR) 4,00 (IC 95% 3,49–4.60)], una duración de la DM2 ≥ a 5 años HR 1,60 (IC 95% 1,40–1,84), una edad al diagnóstico de la DM ≤ 45 años 1,69 (IC 95% 1,38–2,07), la utilización de la INS HR 1,76 (IC 95% 1,54–2,03), una presión arterial (PA) superior a 130/85 mmHg HR 1,24 (IC 95% 1,07–1,43), unos triglicéridos (TRIG) ≥ 150 mg/dL HR 1,38 (IC 95% 1,22–1,56), una HbA1c ≥ 7% HR 1,31 (IC 95% 1,13–1,52), un índice de masa corporal (IMC) ≥  27 kg/m2 HR  1,31 (IC 95% 1,17–1,45).

Concluyen que existe una asociación en “J” entre la duración del sueño y la MCC y MCV, siendo el intervalo entre 5-7 horas de sueño aquel con el de menor riesgo de mortalidad.
Hubo una interacción sinérgica entre la duración del sueño y la duración de la DM pero antagónica con la edad y la obesidad.

La explicación fisiopatológica iría en que el sistema nervioso autonómico tendría un papel muy importante en la coordinación de diversas funciones fisiológicas en el sueño; la alteración de éste genera una disfunción autonómica actuando sobre el metabolismo generando obesidad, HTA, alteración de la tolerancia a la glucosa e insulinoresistencia 

Chia-Ing Li, Cheng-Chieh Lin, Chiu-Shong Liu, Chih-Hsueh Lin, Shing-Yu Yang, Tsai-Chung Li Sleep duration predicts subsequent long-term mortality in patients with type 2 diabetes: a large single-center cohort study. Cardiovasc Diabetol . 2022 Apr 27;21(1):60. doi: 10.1186/s12933-022-01500-0. DOI: 10.1186/s12933-022-01500-0

Rutters F, Besson H, Walker M, Mari A, Konrad 1, Nilsson PM, et al. The Association Between Sleep Duration, Insulin Sensitivity, and β-Cell Function: The EGIR-RISC Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jun 29:jc20161045. [Epub ahead of print]

Itani O, Jike M, Watanabe N, Kaneita Y. Short sleep duration and health outcomes: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Sleep Med. 2017;32:246–56.

Jike M, Itani O, Watanabe N, Buysse DJ, Kaneita Y. Long sleep duration and health outcomes: a systematic review, meta-analysis and meta-regression. Sleep Med Rev. 2018;39:25–36

Gu KM, Min SH, Cho J. Sleep duration and mortality in patients with diabetes: results from the 2007–2015 Korea national health and nutrition examination survey. Diabetes Metab. 2021;48(3): 101312.

20 de julio de 2022

Resultados cardiovasculares con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 frente a metformina.

Resultados cardiovasculares en pacientes con Diabetes tipo 2 que inician tratamiento de primera línea con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 frente a metformina.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) han demostrado beneficios en los ensayos clínicos (ECA) de seguridad cardiovascular CardioVascular Outcome Trials (CVOT), incluido la reducción del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (HIC) en la población con enfermedad cardiovascular (ECV) o con alto riesgo cardiovascular (RCV). 

A partir de 2018, los iSGLT-2 han sido aprobados como el tratamiento de segunda línea y recientemente recomendados como agente de primera línea para pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2) y ECV (Cosentino et al.). Mientras que la evidencia para la metformina (MET) proviene principalmente de los hallazgos del subgrupo del estudio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34), en el que 342 participantes aleatoriamente asignado a la MET había reducido el riesgo de infarto de miocardio (IAM) y mortalidad por todas las causas (MCC) frente al tratamiento convencional. Estos resultados además  nunca han sido reproducidos en otros estudios, algo que sería imprescindible para poder validar las conclusiones. Estamos a la espera del ensayo que compara dapagliflozina con Metformina (SMARTEST Study ) como medicación de primera línea en pacientes sin ECV que finaliza en 2025.

El objetivo del estudio que analizamos es emular un ECA para evaluar el riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) entre adultos con DM2 que iniciaron el tratamiento de primera línea con iSGLT2 frente a MET en práctica clínica. 

Estudio observacional de cohortes de base poblacional.
Datos de 2 empresas comerciales de EE. UU. y del servicio del Medicare. Pacientes mayores de 18 años (mayores de 65 años en Medicare) iniciando tratamiento con iSGLT2 (canagliflozina -CANA-, empagliflozina -EMPA-, o dapagliflozina -DAPA) ) o MET durante abril de 2013 a marzo de 2020, sin ningún uso de medicamentos antidiabéticos antes del ingreso a la cohorte. Un “propensity score” 1:2 en cada base de datos, agrupada. 

El objetivo primario es una combinación de hospitalización por infarto agudo de miocardio (IAM), hospitalización por accidente cerebrovascular (ACV) isquémico o hemorrágico o mortalidad por todas las causas (MCC), (incluyendo IAM/ ACV /mortalidad CV -MCV) y una combinación de hospitalización por cardiopatía (HIC) o MCC  (HIC/mortalidad). Los resultados secundarios fueron los componentes individuales de los resultados y una combinación de IAM/ACV/ HIC/mortalidad. Los eventos de seguridad incluyeron lesión renal aguda, fracturas, infecciones genitales, hipoglucemia severa, infección de orina, cetoacidosis diabética y amputaciones de extremidades inferiores.

Fueron 8.613 iniciadores de iSGLT2 emparejados con 17.226 iniciadores de MET, con las características de los pacientes bien equilibradas entre grupos de tratamiento (diferencia estandarizada inferior a  0,1).
Los iniciadores iSGLT2 tenían con un cociente de riesgo (hazard ratio -HR-) similar para IAM/ACV/mortalidad HR, 0,96 (IC del 95 %; 0,77 a 1,19) y un menor riesgo de HIC/mortalidad HR, 0,80 (IC 95%; 0,66 a 0,97) durante un seguimiento medio de 12 meses (divergen después de 6 meses) en comparación a MET. 

Además, un menor riesgo de HIC HR, 0,78 (IC 95%;  0,63 a 0,97), acorde a los CVOT, un riesgo numéricamente menor de IAM HR, 0,70 (IC 95%; 0,48 a 1,00), y un riesgo similar a la combinación de IAM/ACV/HIC/mortalidad en comparación con MET.
Los eventos de seguridad fueron similares, excepto un mayor riesgo de infecciones genitales HR, 2,19 (IC 95%; 1,91 a 2,51) en los iSGLT2 . Los hallazgos se mantuvieron consistentes en los análisis de sensibilidad, incluyendo un análisis por intención de tratar. Debido al número limitado de iniciadores de cada uno de los iSGLT2 individuales durante el período de estudio, no pudieron evaluar la efectividad con respecto a la mortalidad.

Las limitaciones del estudio son: la elección del tratamiento no es aleatoria. Posible sesgo de variables no medidas, como la duración y la gravedad de la diabetes y el nivel socioeconómico. La MCV específica no se pudo medir y la MCC podría haber diluido un posible beneficio de mortalidad.

A pesar de los resultados no disponemos en la actualidad estudios bien diseñados para poder responder a la pregunta, sin embargo, los estudios existentes se han centrado en los efectos de iSGLT2 como tratamiento de segunda línea.  

Es necesario más investigación, es decir, un ensayo clínico aleatorizado, que garantice pruebas más sólidas. 

Shin H, Schneeweiss S, Glynn RJ, Patorno E. Cardiovascular Outcomes in Patients Initiating First-Line Treatment of Type 2 Diabetes With Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Metformin : A Cohort Study. Ann Intern Med. 2022 May 24. doi: 10.7326/M21-4012. Epub ahead of print. PMID: 35605236.

Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, Federici M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV, Johansson I, Jüni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, Östgren CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferović PM, Sousa-Uva M, Valensi P, Wheeler DC; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020 Jan 7;41(2):255-323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486. Erratum in: Eur Heart J. 2020 Dec 1;41(45):4317. PMID: 31497854.

Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65. Erratum in: Lancet 1998 Nov 7;352(9139):1558. PMID: 9742977.

Sundström J, Kristófi R, Östlund O, Bennet L, Eliasson B, Jansson S, Leksell J, Almby K, Lundqvist M, Eriksson JW; SMARTEST study group (see list in Appendix). A registry-based randomised trial comparing an SGLT2 inhibitor and metformin as standard treatment of early stage type 2 diabetes (SMARTEST): Rationale, design and protocol. J Diabetes Complications. 2021 Oct;35(10):107996. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2021.107996. 


17 de julio de 2022

La metformina en el cáncer de mama operable e invasivo

La metformina en el cáncer de mama operable e invasivo

En ocasiones hemos hablado de la metformina (MET) y su relación con el cáncer. 

Se sabe que in vitro, en modelos animales la MET actúa tendría una actividad antitumoral pues inhibe la proliferación de células tumorales con ello la formación de colonias, interrumpiendo su expansión e induciendo  la apoptosis celular. Por lo que a priori su acción sería beneficiosa tanto en la prevención como en el tratamiento. Su acción al reducir la  gluconeogénesis hepática  y la insulinorresistencia (IR) periférica (captación de la glucosa por los tejidos periféricos), actuaría reduciendo los niveles de  insulina (INS),  activaría  la proteínquinasa (AMPK) e inhibiría la vía de señalización de la rapamicina en los mamíferos que influirían en la proliferación tumoral.

En sentido contrario, la diabetes mellitus (DM) aumentaría el riesgo de evolución de ciertos tipos de cánceres aumentando la mortalidad. La relación con la  IR y el hiperinsulinismo que incrementarían ciertos  factores de crecimiento (IGF), ciertas sustancias (adipokinas,  citoquinas inflamatorias ...), la misma hiperglucemia, estarían involucrados.
Un metaanálisis de  Yin M et al   con ensayos clínicos aleatorizados (ECA) hasta el 2013 mostró un aumento en la supervivencia relativa  con la MET en pacientes con DM2 con cáncer cuando se les comparaba con otros fármacos antidiabéticos. Se demostraba una reducción de la mortalidad en cánceres de mama, próstata, páncreas, colorrectal…aunque no en el de pulmón.

Un análisis de mortalidad en cáncer en el conocido  Women’s Health Initiative (WHI) en 145.826 mujeres durante una media temporal de  15 años de seguimiento y al margen que se demostrara que el tener DM2 aumentaba el riesgo de cáncer invasivo, hazard ratio (HR) 1,13 (p  inferior a 0,001) y  de muerte por cáncer  (HR 1,46; p inferior a 0,001), la MET  no influyó en la incidencia ni en el riesgo de muerte por cáncer en comparación con el resto de medicaciones antidiabéticas. 

Un estudio (Van Leeuwen N et al) introduciendo como marcador el ERBB2 (el receptor 2  del factor de crecimiento epidérmico humano 2, conocidos como HER2 o HER2/neu) como indicador de cáncer de mama (CaMa) la adicción de MET a la terapia quimioterapia coadyuvante de los identificados como ERBB2  reportó altas tasas de respuesta en este tipo de pacientes.

En este sentido el estudio que comentamos (MA.32) se basa en la hipótesis de que la utilización de la MET (frente a placebo) durante 5 años mejoraría los resultados y la supervivencia libre de enfermedad invasiva de pacientes con CaMa operable y sin DM.  Se trata de un estudio en fase 3 aleatorizado (ECA) desarrollado conjuntamente con el Canadian Cancer Trials Group (CCTG), el  National Cancer Institute (NCI), el US National Clinical Trials Network, el UK National Cancer Research Institute, y el  Swiss International Breast Cancer Study Group, sobre 3.649 personas de alto riesgo de CaMa no metastático que recibían una terapia estándar entre agosto del 2010 y marzo del 2013, seguidos hasta octubre del 2020.

Los pacientes fueron estratificados según la tenencia de receptor hormonal estrogénico y/o progesteronico (ER/PgR), fuera positivo o negativo. Según el índice de masa corporal, por encima o debajo de 30; tuvieran ERBB2 (HER2 o HER2/neu) clasificándolos en positivos o negativos;  tuviera o no quimioterapia y fueron distribuidos en el grupo de MET (850 mg/12 horas, n 1.824) o placebo (n 1824) durante cinco años.

Se midió la supervivencia libre de enfermedad invasiva por CaMa en pacientes con receptores hormonales positivos al CaMa. Y como objetivos secundarios la supervivencia global, supervivencia libre de recaidas, e intervalos libres de CaMa.
De los 3.649 pacientes aleatorizados (99,8%  mujeres, con edad media de 52,4 años), 2533 pacientes fueron ER/PgR+. Se hizo un seguimiento medio en aquellos ER/PgR+ de 96,2 meses (0,2-121 meses); en dicho tiempo la supervivencia libre de eventos se manifestó en 465 pacientes con ER/PgR+.

Según las tasas de incidencia de supervivencia en eventos libres de enfermedad invasiva fue de 2,78 por 100 paciente-años en el grupo de la MET frente a un 2,74 en el grupo placebo, siendo el HR de 1,01 (IC 95% 0,84-1,21; p 0,93); y las tasas de incidencia en fallecimientos de 1,46 por 100 paciente-años en el grupo de MET frente a 1,32 en el grupo placebo, o un HR de 1,10 (IC 95%  0,86-1,41; p 0,47). 

Ahora bien, en aquellos pacientes con ER/PgR− seguidos durante una media de 94,1 meses la incidencia de incidencia de supervivencia en eventos libres de enfermedad invasiva fue de 3,58  frente a 3,60 por 100 paciente-años respectivamente, o un  HR, 1,01 (IC 95%  0,79-1,30; p 0,92). 
En cuanto a los objetivos secundarios ninguno de ellos tuvo una diferencia estadísticamen relevante en los ER/PgR+.

La conclusión que quedó es que la adicción de MET en pacientes con CaMa operable sin DM frente a tratamiento estándar no mejora significativamente la supervivencia libre de enfermedad invasiva, por lo que no se recomendaría añadir este fármaco en personas sin DM. Esto daría al traste sobre supuestas bondades antitumorales de la MET más allá del derivado de su acción metabólica en estos casos. 

Pamela J Goodwin, Bingshu E Chen, Karen A Gelmon, Timothy J Whelan, Marguerite Ennis, Julie Lemieux, et al Effect of Metformin vs Placebo on Invasive Disease-Free Survival in Patients With Breast Cancer: The MA.32 Randomized Clinical Trial. Clinical Trial JAMA  . 2022 May 24;327(20):1963-1973. doi: 10.1001/jama.2022.6147.PMID: 35608580 PMCID: PMC9131745 DOI: 10.1001/jama.2022.6147

Gong Z, Aragaki AK, Chlebowski RT, Manson JE, Rohan TE, Chen C, Vitolins MZ, Tinker LF, et al. Diabetes, metformin and incidence of and death from invasive cancer in postmenopausal women: Results from the women's health initiative. Int J Cancer. 2016 Apr 15;138(8):1915-27. doi: 10.1002/ijc.29944. Epub 2015 Dec 15.

Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformin Is Associated With Survival Benefit in Cancer Patients With Concurrent Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis.Oncologist. 2013 Nov 20. [Epub ahead of print]

Van Leeuwen N, Nijpels G, Becker ML, et al. A gene variant near ATM is significantly associated with metformin treatment response in type 2 diabetes: a replication and meta-analysis of five cohorts. Diabetologia. 2012;55(7):1971-1977. doi:10. 1007/s00125-012-2537-x

13 de julio de 2022

Posibles combinaciones farmacológicas para el tratamiento de la obesidad

Posibles combinaciones farmacológicas para el tratamiento de la obesidad

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

En los dos últimos años hemos venido observando cómo un gran número de estudios demostraban mejorías en cuanto al peso en las personas con diabetes tipo 2 (DM2). Y es que desde que el tratamiento de la DM2 se alejó de la disminución exclusiva de la hiperglucemia, y se acercó a un modelo terapéutico más holístico, el tratamiento de la obesidad como objetivo a alcanzar, está cada vez más en el punto de mira.

Estudios, ya comentados en el blog, como el AWARD 11 (Efficacy and Safety of Dulaglutide 3.0 mg and 4.5 mg Versus Dulaglutide 1.5 mg in Metformin-Treated Patients With Type 2 Diabetes in a Randomized Controlled Trial) , donde se ponía de manifiesto una mejora en los objetivos de disminución de peso con dosis superiores de dulaglutide (DULA); o los estudios SURPASS (Study of Tirzepatide Versus Semaglutide Once Weekly as Add-on Therapy to Metformin in Participants With Type 2 Diabetes) con el nuevo fármaco dual tirzepatide (TZP), son una muestra de este especial interés sobre el objetivo de control de peso. Veíamos igualmente en el último congreso de la American Diabetes Association (ADA) los primeros resultados del estudio SURMONT (Study of Tirzepatide in participants with obesity or Overweigth)  donde se obtuvieron resultados en disminución de peso en personas con y sin DM2 comparables a la cirugía metabólica (CM). 

10 de julio de 2022

Nueva Guía en Insuficiencia Cardíaca de la AHA/ACC/HFSA

Nueva Guía en Insuficiencia Cardíaca de  la   AHA/ACC/HFSA


Se acaba de publicar en Circulation la última actualización de la Guía de Práctica Clínica de la American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHC)/ Heart Failure Society of American (HFSA)  (2022 AHA/ACC/HFSA  Guideline for the Management of Heart Failure) que reemplaza a la anterior “2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure” y a la actualización de ésta,  la “2017 ACC/AHA/HFSA ”. 

Se trata de una GPC completa sobre este tema que nos preocupa y que se encuentra en continua revisión por la incorporación de nuevas moléculas y nuevas evidencias; que va desde el mismo concepto de la insuficiencia cardíaca (IC), el diagnóstico, clasificación, al manejo de la IC.

Para ello se ha hecho una revisión de la literatura desde mayo del 2020 a diciembre del 2020 a partir de MEDLINE (PubMed), EMBASE, la Cochrane Collaboration, la Agency for Healthcare Research and Quality, y de otras bases de datos médicas relevantes. A si mismo que han añadido  los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) relevantes publicados hasta septiembre del 2021.
Se armonizó a su vez esta GPC con otras ya publicadas de la  AHC/ACC publicadas hasta diciembre del 2021.

Dentro de ésta, como se comentó en un post anterior, la introducción de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) a los pacientes afectos de IC con fracción de eyección reducida (IC-FEr) entre las que se incluyen cuatro clases de fármacos,  los  Inhibidores de la Neprilisina y de los Receptores de Angiotensina 2  -INRA- (sacubitril-valsartán), los betabloqueantes, y los antagonistas de los receptores mineralcorticoide (ARM).
Según ésta los INRA serían más recomendables que los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECAs) o los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) teniendo una recomendación 1 A; utilizando éstos cuando el INRA no sea posible prescribirlo.

En este sentido los iSGLT2 tendrían la recomendación 2 A en el tratamiento de la IC con fracción de eyección intermedia (IC-FEm), pero con menos evidencias y recomendación más débil para los INRA, IECA, ARA2, ARM y betabloqueantes (2 B):

Se ha renovado el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) y de la fibrilación auricular (FA) en esta entidad, recomendando la utilización de los ARA2 (recomendación 2 B) evitando la utilización rutinaria de los nitratos y de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (recomendación 2, o sin beneficio). 

Se intenta utilizar a la mejora de la FE en pacientes con IC-FEr en los que la FE es superior del 40% como un marcador de la evolución del paciente. En estos se debe continuar su tratamiento específico de la IC-FEr.
En esta entrega las recomendaciones tienen en cuenta aquellos estudios que puedan abordar resultados de costeefectividad de las intervenciones, habida cuenta el coste de las intervenciones.

Enfatizan con la importancia de determinar las presiones de llenado ventricular en el diagnóstico de la IC sobre todo si la FE es superior al 40%; algo que se puede sospechar de manera indirecta por métodos no invasivos como la determinación del péptido natriuretico o según la función diastólica en técnicas de imagen; o con métodos invasivos mediante hemodinamia.

En cuanto a los pacientes con diabetes mellitus (DM) son conscientes que los Standards of Medical Care (SMC) de la  American Diabetes Association recomienda la utilización en primera intención de los iSGLT2 en este tipo de pacientes para el control de la glucemia y que éstos han sido los primeros antidiabéticos que la Food Drug Administration (FDA)  aprobó para el tratamiento de la IC-FEr. De ahí que se hagan eco de los ECA que han estudiado estas sustancias en pacientes con IC en estado 2 y 3 de la New York Heart Association (NYHA) con FE inferior a 40%, sean el DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) con dapagliflozina y el EMPEROR-Reduced (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction ) con empagliflozina con reducciones significativas de la mortalidad por cualquier causa (MCC), cardiovascular (MCV) y  por hospitalización por IC (HIC) y en objetivos renales, tal como hemos comentado en otros post.  Efectos que se han demostrado no solo en pacientes con DM2.
Ambas moléculas están mostrando sus beneficios a su vez en la IC-FEp según estudios en marcha (comentan) y que hemos ido adelantando (ej EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction  -EMPEROR-PRESERVED)... Con todo, esta GPC de la ACC/AHA/HFSA respalda la utilización de los  INRA, los ARM y los iSGLT2 en el tratamiento de la IC-FEp.

 Se introducen los datos del SOLOIST-WHF  (Sotagliflozin on Cardiovascular Eventsin Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure),  en pacientes con DM2 con descompensación aguda de su IC.

Se establece el papel de los defibriladores de cardioversión implantables (DCI) que tendrían una recomendación 1 A en pacientes con IC isquémica, aunque de 2 A en aquellos de causa no isquémica.

Y en pacientes de raza negra la recomendación en la utilización de dinitrato de isosorbide- hidralacina visto sus resultados en  la morbimortalidad de este colectivo. 
Una GPC muy visual y manejable. Recomendable

Paul A Heidenreich, Biykem Bozkurt, David Aguilar, Larry A Allen, Joni J Byun, Monica M et al. .2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines Circulation . 2022 May 3;145(18):e895-e1032. doi: 10.1161/CIR.0000000000001063. 

McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Čelutkienė J, Chioncel O, et al; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42:3599–3726. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368


6 de julio de 2022

Los inhibidores de SGLT2 en el tratamiento de las de las enfermedades cardiovasculares

Los inhibidores de SGLT2 en el tratamiento de las de las enfermedades cardiovasculares 

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hoy aportamos una editorial que intenta resumir la abundante evidencia científica que en los últimos años nos llevan aportando los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT-2). Este grupo de fármacos están liderando un cambio de paradigma en la forma de enfocar el manejo del paciente con diabetes mellitus  tipo 2 (DM2).

Las primeras noticias favorables vinieron con el ensayo clínico aleatorizado (ECA) EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose). Este fue el primer gran ECA en el que no sólo se demostró que la empagliflozina era segura, sino que también es cardioprotectora. Mejoraba el objetivo primario, los eventos adversos cardiovasculares mayores (EvCV), en inglés Major Adverse Cardiovascular Events (MACE): muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IAM) o accidente cerebrovascular (ACV) no mortal. Y también se redujeron significativamente las variables secundarias: la MCV, hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) y muerte cualquier causa (MCC).

Otra de las moléculas de este grupo la canagliflozina fue evaluada en el Programa CANVAS, que comprende el estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) and CANVAS-Renal (CANVAS-R). El objetivo principal fueron los MACE que fueron reducidos significativamente. Dentro de los objetivos secundarios la mayor reducción se demostró en la HIC.

En el estudio Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58) la dapagliflozina no redujo los MACE, pero sí dio lugar a una menor tasa de MCV o HIC.

Quizás la cruz de este grupo vino con los resultados del ECA eValuation of eRTugliflozin Efficacy and Safety Cardiovascular Outcomes Trial (VERTIS CV) realizado con ertugliflozina. Donde no se detectó  efecto significativo sobre la MCV. Sin embargo, si hubo una reducción significativa en las primeras HIC.

Tras esos apabullantes datos sobre protección cardiovascular (CV) se publicaron varios ECA que ratificaron el ya sospechado beneficio sobre la insuficiencia cardiaca (IC).

El ensayo Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) contempló dos cuestiones relevantes: se limitó a pacientes con IC con fracción de eyección (FE) inferior al 40% y, además, un alto porcentaje de pacientes no tenían DM2. Mostró reducciones significativas de MCV, de las HIC, y también se redujo la MCC. Las mejoras fueron similares en los pacientes con y sin DM2, lo que indica que los beneficios CV del iSGLT2 son independientes de sus propiedades hipoglucemiantes.

El  Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) tenía un diseño similar al del DAPA-HF, pero con pacientes con una disfunción sistólica más grave. De nuevo, el beneficio cardíaco se observó en pacientes con y sin DM2. El beneficio también se observó en todo el espectro de riesgo de IC, a nivel de péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) y de la glucemia. 

En el Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved) los pacientes presentaban una FE del 40% o mayor. Se redujeron el objetivo compuesto MCV u HIC, al igual que el objetivo secundario, la HIC. Los beneficios de empagliflozina fueron casi idénticos en los pacientes sin DM2. Un análisis conjunto de los efectos de empagliflozina en los ensayos EMPEROR-Reduced y EMPEROR-Preserved mostró un beneficio en todo el espectro de FE desde inferior a 25% hasta 65%.

Aún pendiente de resultados el estudio Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) está estudiando el efecto de la dapagliflozina en pacientes con FE superior al 40%. 

Y, por último, para estudiar efecto nefroprotector de los iSGLT-2 también se han realizado varios ECA específicos centrados en objetivos renales:

El Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE), fue el primer ECA en el que el objetivo primario fue la función renal. Incluyó a  pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV) con enfermedad renal (ERC) asociada. Se redujo el resultado renal compuesto primario, al igual que la albuminuria.

Con dapagliflozina también se ha realizado un ECA con objetivos renales: Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD). Aquí se detectó una reducción del objetivo renal compuesto, al igual que la MCC. De nuevo, los efectos beneficiosos de dapagliflozina fueron similares en los pacientes con y sin DM2 y fueron independientes de la presencia o ausencia de ECV  y de la reducción de la glucosa.

Con empagliflozina estamos pendientes de los resultados de EMPA-KIDNEY que se ha detenido antes de tiempo debido a una "eficacia claramente positiva". En el ensayo participaron más de 6.000 adultos con o sin DM, que padecían ERC.

En definitiva, los  iSGLT2, además de los beneficios CV, también son responsables de importantes cambios en el cuidado de los pacientes con IC o en alto riesgo de riesgo de IC, y de progresión de la ERC. Los iSGLT-2 mejoran resultados CV en pacientes con IC en una amplia gama de FE, independientemente de que los pacientes tengan o no DM2. Además de tener propiedades glucosúricas y natriuréticas, estos agentes también reducen el riesgo de insuficiencia renal terminal en pacientes con DM2 y ERC.

Braunwald E. Gliflozins in the Management of Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):2024-2034. doi: 10.1056/NEJMra2115011. PMID: 35613023. 

3 de julio de 2022

Los eventos cardiovasculares en el Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS)

Los eventos cardiovasculares en el Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS)


Hoy comentamos unos datos recientes de un estudio clásico del que aún hoy se siguen extrayendo resultados que se vierten en los distintos congresos de diabetología. El estudio es el  Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) del que se han extraído cantidad de recomendaciones para la prevención secundaria de la diabetes tipo 2 (DM2). En este caso se comentan los resultados de la intervención sobre los estilos de vida (MEV) y de la metformina (MET) a largo plazo sobre los eventos cardiovasculares (EvCV).

Este estudio que se inició en 24 clínicas de EEUU entre los años 1996-2002, con un seguimiento medio de 3 años, en 3.234 individuos mayores de 25 años con prediabetes –PRED- (entonces con intolerancia a la glucosa -ITG),  y tras ello con glucosa basal alterada (GBA), o una glucosa basal (GB) entre 95-125 mg/dl y un IMC superior a 24 kg/m2 (raza caucásica). Finalizó en sensu estricto en el 2001. 
El estudio se inició con cuatro grupos, uno de MEV (1.079), otro MET (1.073), y otro troglitazona (585, una glitazona  que al dar problemas hepáticos fue interrumpida) y un grupo placebo (1.082). 

Las características del  grupo de MEV  fueron la de modificar la dieta (menos calorías y grasas),  y la actividad física (150 minutos semanales) con el objetivo de reducir y/o mantener el peso corporal al menos 7% más bajo.  Los primeros resultados a los 2,8 años (rango 1,8-4,6)  fueron que la MEV se produjo una reducción de la incidencia de la DM2 del 58% (IC 95%, 47- 66%), superior a la MET que fue de un 31% (IC 95% 17- 43%).  En ambos grupos el predictor de la incidencia de la DM2 fue la pérdida de peso.  

A los 2,8 años se continuó el estudio sobre aquellos individuos que quisieron en el  conocido como  DPP Outcomes Study (DPPOS) que duró más de 10 años. En éste  el 86% (n = 1.861) de los participantes del grupo de MET y placebo continuaron. En los pacientes mayores de 60 años en seguimiento  la MEV redujo el debut de DM2 en un 71%, en aquellas mujeres jóvenes, obesas o con antecedentes de diabetes gestacional (DG) la MET generó una reducción de la DM2 de un 54%.

A los 10 años con el DPPOS los resultados de la MEV y la MET en la prevención de la DM2  fueron 34 y 18% respectivamente, en el DPPOS  a los 15 años del 27 y 18% y tras 22 años  (DPPOS) del 25 y 18% respectivamente. 

De los resultados a los 20 años  de su inicio ya dimos cuenta en un post anterior.

Los objetivos en el DPPOS 1 (2002-8) y DPPOS 2 (2008-15) fueron determinar el debut de la DM2, de las complicaciones microvasculares (riñón, ojo y nervios) y las implicaciones económicas.  A partir del 2015 se desarrolla el DPPOS 3 que finalizará el 2021.
El DPPOS mostró una reducción de la retinopatía diabética (RD) en forma de odds ratio (OR) de 0,69 el 5º año, del 0,73 el 11º año, y de 0,43 el 16º años del DPPOS.  A los 20 años no se encontraron  diferencias entre los grupos. 

En cuanto a la  prevención del riesgo cardiovascular (RCV), estudiado a partir del 2008 (DPPOS 2) es de lo que se comenta en este post. Esta pretensión se fundamente en estudios anteriores, en época preestatínica, como el clásico UKPDS study (United Kingdom Prospective Diabetes Study), aunque no propiamente de prevención de la DM2,  que mejoró los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y del RCV y de calcificación coronaria.  La MET redujo inicialmente no significativamente, aunque sí tras la finalización del estudio,  el IAM en un 39%, el  AVC un 41% en personas con sobrepeso recientemente diagnosticadas de DM2. Y el Da Qing Diabetes Prevention Study que mostró como la MEV benefició la MCV a  los 23 años y los EvCV tras 30 años de seguimiento.

La cohorte que aún hoy fundamenta la DPPOS (2020) es de 2055 personas con una edad media de 72± 9 años y un IMC de 32 ± 7 Kg/m2 y el 47% toman MET;  de las cuales 681 (33%) no tienen DM2 y 1374 (67%) presentan DM2; como se ve la cohorte ha ido evolucionando.
Hay que informar que durante el DPPOS la aleatorización de la MET no fue enmascarada y se continuó hasta que la HbA1c fue superior al 7% a partir del que se interrumpió.

Los objetivos de esta entrega fueron la aparición de un primer episodio de EcCV o MACE (major
cardiovascular event) en forma de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC) o fallecimiento por dichas causas (MCV). También se incluyó la hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC), enfermedad coronaria, y revascularización arterial.

Según estos resultados ni la MET ni la MEV reducirían los objetivos primarios, así  la MET frente a placebo mostraría un hazard ratio (HR)  1,03 (IC 95% 0,78–1,37; p  0,81) y la MEV frente a placebo un HR de 1,14 (IC 95% 0,87–1,50; p 0,34).
Así ni la MEV ni la MET reducirían los EvCV a los 21 años del seguimiento de un estudio (HbA1c media de 6%) de prevención de la DM2, el DPPOS. Algo que iría en consonancia con los resultados en MEV del estudio Look AHEAD trial (Action for Health in Diabetes ) en pacientes con DM2.

Como contrapunto el Da Qing study, que hemos comentado, a los 30 años de seguimiento mostró como la MEV era capaz de reducir los EvCV HR 0,74 (IC 95% 0,59–0,92); la explicación que se encontró es que eran pacientes de mayor RCV con una mayor proporción de fumadores, con HTA y DM2 pero hiperglucemia y más EvCV.

Ronald B. Goldberg ; Trevor J. Orchard; Jill P. Crandall; Edward J. Boyko; Matthew Budoff; Dana Dabelea, et al ; on behalf of the Diabetes Prevention Program Research Group*. Effects of Long-term Metformin and Lifestyle Interventions on Cardiovascular Events in the  Diabetes Prevention Program and Its Outcome Study. Circulation. 2022;145:00–00. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056756 xxx xxx, 2022 3

Ma J, YankV, Xiao L, Lavori PW, Wilson SR, Rosas LG, Stafford RS. Translating the Diabetes Prevention Program Lifestyle Intervention for Weight Loss Into Primary Care: A Randomized Trial. Arch Intern Med. 2012 Dec 10:1-9. doi:10.1001/2013.jamainternmed.987. [Epub ahead of print]

Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009;374(9702):1677–1686.

Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term Effects of Metformin on Diabetes Prevention: Identification of Subgroups That Benefited Most in the Diabetes Prevention Program and Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2019 Apr;42(4):601-608. doi: 10.2337/dc18-1970. https://doi.org/10.2337/dc18-1970