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**miércoles, 4 de diciembre de 2019

Dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida: Estudio DAPA HF.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Varios ensayos clínicos han demostrado que en pacientes con diabetes tipo 2(DM2) los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2) reducen el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC). La mayoría de los pacientes en estos ensayos no presentaban IC por lo que el beneficio del iSGLT2 reflejaba en gran medida la prevención de IC.
Recientementehemos comentado en este blog el estudio Dapagliflozin Effects on Biomarkers, Symptoms and Functional Status in Patients with HF with Reduced Ejection Fraction (DEFINE-HF) donde la población es distinta a la de los ensayos previos con iSGLT2. En este caso los sujetos estudiados padecían IC con una fracción de eyección reducida. En el DEFINE-HF se detectó que los sujetos tratados con  dapagliflozina experimentaron mejorías clínicas de su IC, en pacientes sin DM2 fueron detectados similares beneficios. Pero el tamaño muestral de este estudio era muy reducido 263 pacientes y el seguimiento fue solamente de 12 semanas, por lo que se necesitan más datos que avalen los beneficios de este grupo sobre la IC.
Hoy comentamos el estudio DAPA-HF (Dapagliflozina y Prevención de Resultados Adversos en la Insuficiencia Cardíaca) que evalúa la eficacia y la seguridad del iSGLT2, la dapagliflozina en pacientes con IC y fracción de  eyección reducida (ICFER) independientemente de la presencia o ausencia de DM.
Durante un seguimiento medio de 18,2 meses se estudiaron a 4.744 pacientes de 20 países con IC clase II, III o IV de la New York Heart Association y una fracción de eyección (FEVI) igual o menor de 40%. Los participantes fueron asignadosde forma aleatoria a tratamiento con dapagliflozina 10 mg o placebo. Además, continuaron recibiendo la terapia estándar para la IC (inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina –IECA-, antagonistas de los Receptores de la angiotensina II -ARA2-, beta-bloqueantes –BBs-, antagonistas de la aldosterona o sacubitrilo-valsartán) y en el caso de los pacientes con DM2 continuaron su tratamiento antidiabético.
El objetivo primario fue un compuesto de empeoramiento de la IC (hospitalización o visita a urgencias por IC) o muerte cardiovascular (MCV). Los objetivos secundarios fueron: el número total de hospitalizaciones por IC y muertes CV, la mejoría clínica de la IC según el cuestionario del Cardiomiopatía Kansas City, un compuesto de empeoramiento de la función renal (deterioro del filtrado glomerular –FGe-, diálisis, trasplante o muerte renal) y muerte por cualquier causa (MCC).
Los resultados mostraron que la dapagliflozina redujo significativamente el número de eventos del objetivo primario versus placebo en un 26% (HR 0,74; IC 95% 0,65- 0,85; p inferior a 0,001). El número necesario a tratar (NNT) durante toda la duración del estudio fue de 21(IC 95% 15- 38).
Cuando se analizaron por separado el mayor número de eventos fueron hospitalizaciones por IC. Así con dapagliflozina hubieron 237(10%) en comparación con 326 pacientes (13,7%) que recibieron placebo (HR 0,70; IC 95% 0,59- 0,83).
La MCV ocurrió en 227 pacientes (9,6%) con dapagliflozina y en 273 (11,5%) que recibieron placebo (HR 0,82; IC 95% 0,69- 0,98; p = 0,029).
En cuanto a los objetivos secundarios, el compuesto de MCV u hospitalización por IC, se redujo con dapagliflozina en comparación con placebo (HR 0,75; IC 95% 0,65- 0,85; p = 0,00002). El uso de dapagliflozina también mejoró en 2,8 puntos (IC 95% 1,6-4) la percepción de los pacientes sobre los síntomas relacionados con la IC medidos con el Cuestionario Kansas City. Respecto a la MCC se detectó en 276 pacientes (11,6%) en la dapagliflozina y 329 pacientes (13,9%) en el grupo placebo (HR: 0,83; IC 95%: 0,71- 0,97).
El efecto de dapagliflozina fue similar en pacientes con y sin DM2. Los pacientes sin DM2 tuvieron una reducción del riesgo de 27% (HR 0,73; IC 95% 0,60-0,88) con dapagliflozina, mientras que  en los pacientes con DM2 fue de 25% (HR 0,75; IC 95% 0,63-0,90).
Los resultados de seguridad en el ensayo DAPA-HF fueron consistentes con el perfil que presenta la dapagliflozina. La frecuencia de los eventos adversos no difirió entre los grupos de tratamiento. Los eventos hipoglucémicos mayores (0,2% Dapagliflozina vs 0,2% placebo) fueron raros en ambos grupos. En general el tratamiento fue bien tolerado, pocos pacientes dejaron de tomar dapagliflozina o placebo (abandono inferior al 5%).
En los pacientes con IC y ICFER la dapagliflozina respecto al placebo presentó menor riesgo de empeoramiento de la IC o MCV, detectándose también una mejoría en los síntomas clínicos de IC. Estos resultados fueron independientes de la presencia o ausencia de DM. Quizás esto último podría ser lo más destacable pues estos hallazgos nos sugieren que más allá del control de la DM esta molécula puede presentar efectos beneficiosos CV en pacientes sin DM.
Cabe reseñar que el estudio ha sido financiado por AstraZeneca.

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19.


**domingo, 17 de noviembre de 2019

El semaglutide oral  frente a la empagliflozina

Desde hace algún tiempo hablamos de los estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1). Hemos visto como existen diferencias entre ellos. Estos fármacos aun compartiendo un mecanismo fisiopatológico común difieren en la potencia en la reducción de la HbA1c, del peso, de la tolerancia digestiva y sobre todo de su administración.

*El estudio SUSTAIN-6  nos mostró  como el semaglutide en un ensayo clínico aleatorizado (ECA) sobre 3,297 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV) (83%)  o enfermedad renal crónica (ERC)  y con una  aleatorización 1/1 a recibir semaglutide 0,5 o 1,0 mg una vez semanal vía subcutánea o placebo,  cumplió el objetivo de no inferioridad, así el hazard ratio (HR) para el objetivo primario cardiovascular (CV) fue de  0,74 (IC 0,58 a 0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad). En éste se demostró un descenso significativo de las tasas de infarto de miocardio (IAM) (26%) y del accidente vásculocerebral (AVC) (39%). Se mostró, por contra un  empeoramiento de las complicaciones en la retinopatía diabética.

*El PIONEER 4, por su parte, evaluó al semaglutide oral  en  711 pacientes con DM2 en tratamiento con metformina (MET) y/o algún inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2), a los que de forma aleatoria les han administrado semaglutide 14 mg oral (n=285, dosis escalada), liraglutide 1,8 mg subcutáneo (n=284) o placebo (n=142).
Se analizaron los datos a las 26 y 52 semanas. Los resultados mostraron como la HbA1c en la semana 26 mejoró con el semaglutide oral en un  -1,2%, con liraglutide subcutánea en -1,1%  y -0,2%  con el placebo.
Semaglutide oral fue también superior  en la pérdida de peso 4,4 Kg (desviación estandar, -DE-= 0,2) comparado con liraglutide  que 1,2Kg (IC 95%; -1,9  a -0,6)  y con placebo -0,5Kg (IC 95%; -4,7  a  -3,0) a la semana 26.
Según éste el semaglutide oral no fue inferior al liraglutide subcutáneo y superior al placebo en el descenso de la HbA1c, y en la pérdida de peso a las 26 semanas.

* También cabe destacar que se publicó el PIONEER 3, también una fase 3 del estudio, como el anterior, que comparaba el semaglutide oral frente a otras clases de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), en concreto la sitagliptina 100 mg añadida a la MET con o sin sulfonilureas (SU). Se trató de un ECA sobre 1.864 pacientes con DM2 no controlados con MET con o sin SU aleatorizados a recibir una dosis oral de semaglutide 3 mg (466), 7 mg (466) o 14 mg (465) o sitagliptina (467).  El semaglutide se inició con 3 mg día y fue subiendo cada 4 semanas, hasta 14 mg. En este se demostró como el semaglutide 7-14 mg/d en comparación con la sitagliptina redujo (diferencia entre ambas) la  HbA1c un 0,3 y un 0,4 respectivamente y sobre el peso  -1,6 kg y -2,5 kg respectivamente a las 26 semanas del estudio. Concluyen que en pacientes con DM2 no controlados con MET con o sin SU, el semaglutide oral dosis 7 o 14 mg/d en comparación con la sitagliptina reduce significativamente la HbA1c a partir de las 26 semanas, aunque no hubo beneficios significativos con dosis de 3 mg/d.

*Y por último, el que nos trae hoy aquí, el PIONEER 2, el  más reciente, evaluó la eficacia y seguridad del semaglutide oral frente a un iSGLT2, la empagliflozina en pacientes con DM2 en tratamiento con MET y no controlados metabólicamente. Se trato de un ECA que comparó el semaglutide a dosis de 14 mg (412) frente a la empagliflozina 25 mg (410) con un seguimiento de 52 semanas, con un primer punto a las 26 semanas que se evaluó los cambios en la HbA1c y el peso. En cuanto a lo tolerabilidad el 97,1% de los pacientes con semaglutide y el 94,7% del grupo con empagliflozina acabaron el estudio.
En este se observó una mayor reducción de la HbA1c en el grupo del semaglutide oral (-1,3%)  que en el de la empagliflozina (-0,9%) a la semana 26,  que se incrementó al final del estudio a las 52 semanas con una diferencia de -0,5 (IC 95% -0,7, –0,4%  p inferior a 0,0001) entre ambos. Sin embargo la glucosa basal en ayuna (GB) fue similar en ambos grupos lo que sugiera que el efecto del aGLP-1 actuaría en la glucemia postprandial.
En cuanto a la pérdida ponderal no se confirmó diferencia a la semana 26, pero sí en la semana 52, -4,7  kg frente a 3,8 kg, p 0,0014.
En cuanto a los efectos secundarios hubo más efectos gastrointestinales con el semaglutide oral, con lo que se tradujo en más abandonos del tratamiento (10,7% frente a 4,4%) y más infecciones genitales con la empagliflozina, algo por otra parte previsible.
Concluyen que el semaglutide oral es superior a la empagliflozina en la reducción de la HbA1c, aunque no en la GB y en el peso a las 26 semanas, siendo la diferencia de éste de 900 gr a las 52 semanas, en pacientes con DM2 no controlados con la MET.
En cuanto a la retinopatía achacada a la rápida mejoría glucémica en casos de retinopatía previa, se mantuvo en el grupo del semaglutide en comparación con la empagliflocina (3,4 frente a 1,2%) a la 56 semanas pero no más allá de este punto (78 semanas).

Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH, Deerochanawong C, Gumprecht J, Lindberg SØ, Lingvay I, Søndergaard AL, Treppendahl MB, Montanya ; PIONEER 2 Investigators. Oral Semaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin: The PIONEER 2 Trial. Diabetes Care. 2019 Sep 17. pii: dc190883. doi: 10.2337/dc19-0883. [Epub ahead of print]

Pratley R, Amod A, Tetens Hoff S,  Kadowaki T, et al, for the PIONEER 4 investigators. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet. 2019 Jun 8. [Epub ahead of print]

Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, Blicher TM, Deenadayalan S, Jacobsen JB, Serusclat P, Violante R, Watada H, Davies M; PIONEER 3 Investigators. Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial.
AMA. 2019 Apr 16;321(15):1466-1480. doi: 10.1001/jama.2019.2942.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]


**miércoles, 23 de octubre de 2019

La FDA diferencia a la dapagliflozina como el único iSGLT2 que reduce la hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con DM2 en prevención primaria

*No hace mucho hablamos del Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation  (CREDENCE), un ensayo clínico aleatorizado (ECA)  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). En este se demostró que se prevendría un objetivo primario compuesto de enfermedad renal crónica (ERC) terminal, duplicar creatinina sérica o muerte renal o cardiovascular (CV) en 47 pacientes por cada 1000 pacientes tratados durante 2,5 años utilizando la canagliflozina, o sea según éste la canagliflozina en población con DM2 del alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o ERC sería un eficaz tratamiento en la prevención de eventos renales y CV sobre todo en la insuficiencia cardíaca (IC).
Estos resultados han hecho que recientemente la US Food and Drug Administration (FDA) aprobara a la canagliflozina en estas indicaciones, en espera de la finalización de otros ECA con otros inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2  (iSGLT-2) con diseño parecido,  el Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (Dapa-CKD) con la dapagliflozina y el Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin (EMPA-KIDNEY) con la empagliflozina.

*De igual modo, hoy traemos aquí, a la  dapagliflozina, el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), un estudio de no inferioridad cardiovascular (ENICV) sobre  17.060 pacientes mayores de 40 años con DM2 y portadores la mayoría de múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (10.186) o con eventos cardiovasculares (EvCV)  previos y durante un seguimiento de 4,2 años de media, se demostrara  una menor tasa de hospitalización por IC HR 0,73 (IC 95% 0,61 a  0,88). Además de su efecto beneficioso en la  reducción de la hospitalización por IC se encontró un efecto beneficioso en la progresión de la ERC incluso en pacientes sin EvCV previos. Este hecho ha instado a  FDA, del mismo modo que con el CREDENCE, aprobara estas indicaciones diferenciadoras con el resto de moléculas del grupo. Así a partir de ahora se anuncia a la dapagliflozina como al único iSGLT2 que hasta el momento reduce la hospitalización por IC en adultos con DM2 y otros FRCV.
Todos lo iSGLT2 con ENICV están aprobados hasta el momento en pacientes con EvCV previos, o sea en prevención secundaria.
Este  ECA se diferenció del Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose  (EMPA-REG OUTCOME) y del Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANAS)  en el que se siguieron a más número de pacientes (17.000) durante más tiempo (4,2 años)  y que el 60% de estos no tenían EvCV previos,  es decir  eran de prevención primaria.

Lisa Nainggolan. FDA OKs Dapagliflozin to Reduce HF Hospitalization in Diabetes. Medscape  October 21, 2019

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]


**Jueves, 10 de octubre de 2019

Revisión a las sulfonilureas tras el estudio CAROLINA

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Tras los resultados del estudio CAROLINA (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes) ha quedado clara la seguridad cardiovascular (CV) de glimepirida; algo que no había quedado constante (a favor y en contra) en los anteriores metaanálisis de los ensayos clínicos (ECA) con sulfonilureas (SU). Esto supone un soplo de aire fresco para todos aquellos que se resisten a enterrar a las SU. Sin embargo por razones de heterogeneidad entre moléculas no se pueden extender estos resultados a toda la familia de SU y tendrán que ser estudios ulteriores de seguridad CV los que diriman este asunto y acaben de posicionar a cada molécula individualmente.
El artículo que hoy trabajamos es una revisión de la situación actual de las SU, que proporciona una evaluación equilibrada de los tratamientos disponibles en el contexto de los resultados CV obtenidos en los últimos ensayos.
Debido a una probable combinación de efectividad, coste y practicidad, la glicazida, la glimepirida y la glibencamida continúan siendo algunos de los fármacos más recetados en el mundo para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo las preocupaciones sobre la seguridad CV de las SU nunca se han resuelto por completo y se reconoce universalmente que estos medicamentos causan hipoglucemia y aumento de peso. Aunque muchos de los resultados obtenidos en los ECA realizados no han sido significativos, de todos los estudios analizados en esta revisión con SU, solo glipizida se asoció con un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) con un riesgo relativo (RR) de 1,68 (IC 95% 1,06-2,66), así como de mortalidad CV (MCV) 2,1 (IC 95% 1,09-3,72). Por otro lado, ni la gliclazida ni la glimepirida se asociaron con un aumento de la MCC (0,92 IC 95% 0,49-1,72) o de MCV (1,94 IC 95% 0,86-4,39).
La evidencia de los metaanálisis de los estudios que se limitaron a las SU de nueva generación y aquellos con una calidad metodológica sólida indican que no existe una asociación convincente entre la MCC o la MCV y el uso de SU en personas con DM2.
Los autores retoman también, tal y como se ha comentado en otras ocasiones en el blog, el estudio TOSCA.IT. Se trata de un estudio de no inferioridad CV de SU (gliclacida y glimepirida principalmente) frente a pioglitazona (PIO). En él se demostró que las SU en asociación con metformina (MET) no mostraron diferencias en el objetivo primario de infarto de miocardio (IAM), MCC, MCV y accidente vásculocerebral (AVC) frente a la PIO.
Como es sabido por todos, a raíz de los eventos con rosiglitazona, la Agencia Americana de Fármacos y Alimentación (FDA) obliga a los laboratorios a realizar estudios de seguridad CV de las nuevas moléculas que entran al mercado. Dado que estos requerimientos son posteriores a las SU, la mayoría de ellas no cuentan con datos CV; y acompañado por los buenos resultados de grupos farmacológicos como los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y de los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1), propician que el resto de fármacos (entre ellos las SU) vayan siendo lastrados en las Guías de Práctica Clínica (GPC) publicadas cada año.
Con respecto a su potencia hipoglucemiante, las SU son un grupo farmacológico altamente efectivo, consiguiendo disminuir la HbA1c entre 1,5 y 2%. En comparación con otros grupos como los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (iDPP4) presentan una eficacia comprobada a la hora de reducir la glucemia. Sin embargo, el uso de estos fármacos en tratamientos intensivos se ve arrastrado por complicaciones conocidas como la ganancia de peso o las hipoglucemias.
Las hipoglucemias son probablemente la complicación más temida por los pacientes con DM2 y una de las causas de la inercia terapéutica (IT) dentro de los profesionales sanitarios. Tanto la HbA1c alta como la baja están relacionadas con la MCC y la enfermedad cardiovascular (ECV), y los metaanálisis sugieren que la hipoglucemia puede anular los beneficios acumulados por el esfuerzo de reducción intensiva de glucemia. Sin ir más lejos, el ensayo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) demostró un aumento de la MCV en pacientes con una pauta intensiva que alcanzaban una HbA1c alrededor del 6%. Siendo la glibenclamida la SU que más hipoglucemias provoca, los resultados sobre el riesgo de hipoglucemias de los estudios con glicazida, glimepirida y glipizida son valorados por los autores como "relativamente pequeños". Además, se apoyan en el estudio Dunkley et al (2019) donde se comparó la incidencia de hipoglucemias en pacientes con SU (de nueva generación) , MET y fármacos de efecto incretínico, siendo el riesgo similar en todas las terapias.
El artículo destaca también el escaso coste del fármaco en un momento donde se han visto disparados los gastos en farmacia en la mayoría de los países. Según datos de National Health Service de Reino Unido, el gasto en farmacia derivado de fármacos antidiabéticos sobrepasó el billón de libras en 2017/18 (un 73% más que en 2007). Datos como este, ponen de manifiesto la necesidad de alcanzar terapias y vías de tratamiento asequibles y con estudios de coste-efectividad favorables. Es esperable que en los próximos años veamos estudios bien diseñados que puedan desarrollar modelos que permitan evaluar la verdadera estimación de la rentabilidad de todos los medicamentos.
Con respecto al futuro de las SU, los autores se refieren a la forma de actuación de estos fármacos como una ayuda potencial a la hora de restaurar la sensibilidad a la insulina (INS) en dosis menores a la usadas a día de hoy, y ofrecer así un tratamiento más específico. Comprender la contribución relativa de la disfunción inherente de las células beta en la patogénesis general de la DM2, ayudará a personalizar los enfoques de tratamiento y sugieren que las SU aún tendrán un papel que desempeñar en futuros algoritmos de tratamiento.
Resulta ser un interesante artículo que hace un amplio repaso a las ventajas e inconvenientes que pueden tener las SU. Y es que son estos pros los que hacen que se mantengan como una opción a día de hoy en el tratamiento de los pacientes con DM2.

Webb DR, Davies MJ, Jarvis J, Seidu S, Khunti, K. The right place for Sulphonylureas today : Part of review the series: Implications of recent CVOTs in Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Aug 31:107836. DOI:10.1016/j.diabres.2019.107836

**martes, 1 de octubre de 2019

EASD-Barcelona 2019-A vueltas con el estudio CAROLINA y la seguridad de las sulfonilureas.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

No por esperado es menos sorprendente los nuevos  datos del estudio  CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes (CAROLINA)  que se han presentado en el congreso European Association for the Study of Diabetes  (EASD) 2019. Este estudio ya comentado en este blog , es un estudio aleatorizado, doble ciego   en el que se enfrenta la rama de linagliptian (LINA) 5 mg con un comparador activo, en este caso glimepirida (SU) 1-4 mg/di´a. La selección de pacientes son SU-naïve con una HbA1c 6,5% –8,5% o previamente expuestos a SU (en monoterapia o en una régimen de combinación  inferior a 5 años) con HbA1c 6,5 –7,5%.
Un total de 6.041 pacientes fueron tratados con una duración media de la diabetes tipo 2  (DM2) de 6,3 años, un 40% mujeres, un 83% en tratamiento con metformina (MET) y ninguno con insulina (INS), 42% con eventos cardiovasculares (CV) (EvCV) previos, 37% con al menos un factor de riesgo CV (FRCV) clásico. En este tiempo hubo un 35-40% de pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente en ambas ramas.
No se ha objetivado ninguna diferencia en la incidencia de "Major Adverse Cardiovascular Events" -MACE-3 con un 11,8% (n 356 ) para la rama de LINA comparado al 12% (n 362) en el grupo de SU con un HR 0,98 (IC 95% 0,84-1,14) siendo las curvas llamativamente superponibles. En el objetivo secundario de MACE-4, un 13,2% para LINA versus 13,3% para SU, un HR 0,99 (IC 95% 0,86-1,14). Tampoco hay diferencias aparentes en ninguno de sus componentes; mortalidad de todas las causas (MCC) HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06), mortalidad CV (MCV) ,HR 1,00( IC 95% 0,81-1,24) y mortalidad no CV, HR 0,82 ( IC 95% 0,66-1,03).

Bernard Zinman presentó el análisis exhaustivo de las hipoglucemias. La incidencia de eventos de hipoglucemia fue menor en el grupo de LINA que en el grupo de SU en todas las categorías de severidad de hipoglucemia predefinidas. Las tasas de hipoglucemia fueron de 2,3 eventos por 100 pacientes-año en el grupo de LINA y 11,1 por 100 pacientes-año en el SU (HR, 0,23 [IC 95%, 0,21-0,26]; p inferior a 0,001); tasas de hipoglucemia moderada ( glucemia inferior o igual a 70 mg ) o grave los eventos fueron 1,4 por 100 pacientes-año en el grupo LINA y 8,4 por 100 pacientes-año en el de la SU (HR, 0,18 [IC 95%, 0,15-0,21]; p inferior a 0,001).
Las tasas de eventos hipoglucémicos severos ( requiere de asistencia por otra persona) fueron de 0,07 por 100 pacientes-año en el grupo de LINA y 0,45 por 100 pacientes-año en de la SU (HR, 0,15 [IC 95%, 0,08-0,29]; p inferior a 0,001), y la hospitalización por hipoglucemia fue 0,01 por 100 pacientes-año en el grupo de LINA frente a 0,18 por 100 pacientes-año en el grupo SU (HR, 0,07 [IC del 95%, 0,02- 0,31]; p inferior a 0,001).
Al menos 1 episodio de eventos adversos hipoglucémicos ocurrió en 320 (10.6%) participantes en el grupo de LINA y 1.132 (37.7%) en el grupo de SU (HR, 0,23 [IC 95%, 0,21-0,26]).

En resumen, a pesar de todos los efectos adversos; el estudio CAROLINA proporciona una señal tranquilizadora de la seguridad y eficacia tanto de la Linagliptina, como no han encontrado un mayor riesgo de ECV (similar en el estudio TOSCA- Thiazolidinediones Or Sulfonylureas Cardiovascular Accidents Intervention Trial) cuando se usan SU como terapia de segunda línea agregada a la MET.

Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, Zinman B, Espeland MA, WoerleHJ,et al ; CAROLINA Investigators. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Sep 19. doi: 10.1001/jama.2019.13772. [Epubahead of print]


**lunes, 23 de septiembre de 2019

EASD 2019 Barcelona, Nuevos hallazgos sobre el estudio REWIND.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Nos hacemos eco de una de las últimas comunicaciones que se han realizado en el congreso European Association for the Study of Diabetes  (EASD) 2019. Han sido presentados nuevos  datos del estudio REWIND; este estudio ya comentado en este blog, es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que se realizó en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) para evaluar superioridad cardiovascular (CV)de un agonista de los receptores del péptido-1 similares al glucagón (aGLP-1): la dulaglutida.
REWIND tuvo un seguimiento medio superior a 5 años (el mayor tiempo registrado en ECA con arGLP-1)con lo que demuestra el mantenimiento del efecto a más largo plazo. Además a diferencia de otros estudios con aGLP-1 se llevó a cabo en una población de pacientes donde la mayoría (68,5%) no presentaba enfermedad CV (ECV) (prevención primaria).
En el compuesto CV  primario: infarto de miocardio (IAM),  accidente cerebrovascular (ACV) o muerte cardiovascular (MCV) presentó una reducción temprana del riesgo relativo del 12% (HR 0,87; IC 95% 0,82-0,92, p inferior a 0,001) y en prevención secundaria HR 1,03; IC 95% 0,87-1,23, p=0,71).Individualmente se alcanzan reducciones no significativas para IAM ni MCV pero sí para ACV. Partiendo de HbA1c muy bajas consigue reducciones de HbA1c, peso y TAS consistentes y mantenidas en el tiempo y se añade el beneficio renal (sobre todo albuminuria).
Merece la pena destacar que los datos de este estudio son extrapolables a nuestro medio, la proporción de DM2 con deficiente control en España es elevada y además, en atención primaria, la mayor parte de los pacientes puede presentar varios factores de riesgo cardiovascular (RCV) pero sin evento cardiovascular (EVCV) establecido (prevención primaria).
En los análisis exploratorios presentados en el congreso EASD, la dulaglutida mostró una reducción del riesgo de AVC totales en un 24% (HR 0,76; IC del 95%:0,62-0,94, p=0,010) y de AVC isquémicos en un 26% (HR 0,74; IC del 95% 0,59-0,94, p=0,012). El efecto para la reducción de AVC totales fue consistente en los distintos subgrupos analizados (presencia o ausencia de enfermedad CV, edad, HbA1C basal, etc). Analizando conjuntamente el AVC no mortal y la mortalidad por cualquier causa, también se observó una reducción significativa del riesgo con dulaglutida, en este caso fue del 12% (p=0,017).
Así mismo se presentaron datos sobre la reducción de los eventos renales (aparición de albuminuria, disminución del filtrado glomerular estimado (FGe) mayor del 30% o terapia crónica de reemplazo renal) asociado al tratamiento con dulaglutida. Específicamente, se detectó que un menor porcentaje de pacientes  tratados con dulaglutida sufrieron un deterioro del FGe mayor del 40% (HR 0,70; IC del 95%: 0,57-0,85), p=0,0004) o mayor del 50% (HR 0,56; 95% IC del 95%: 0,41-0,76).
En definitiva, pendientes de la publicación, parece que estos datos reafirman el mensaje del estudio REWIND: una reducción del riesgo de AVC totales en un 24% y la reducción de eventos renales.

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R.  Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled tria Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3 1

Perez A. Mediavilla JJ. Glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus in Spain. Rev Clin Esp. 2014;214:429-436


**sábado, 21 de septiembre de 2019

EASD Barcelona 2019- Resultados dispares para el estudio PRIORITY sobre predicción de nefropatía diabética.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

La patogenia de la nefropatía diabética (NDM) es a día de hoy compleja e incompleta. Esto acarrea que podría ser simplista considerar que un solo biomarcador puede ser adecuado para detectar una  enfermedad temprana, la evaluación de los riesgos o incluso la monitorización de la misma. Sin embargo, el avance de la proteómica está ayudando a resolver cuestiones similares.
El CDK273 (Chronic kidney disease 273) es una enfermedad renal crónica  (ERC) con un grupo proteómico de 273 péptidos urinarios que se ha relacionado con el diagnóstico de la nefropatía diabética (NDM). El estudio que hoy trabajamos trata de responder si el CDK273 es capaz de predecir el desarrollo de ND años antes de objetivar albuminuria en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
El estudio PRIORITY (Proteomic prediction and Renin angiotensin aldosterone system Inhibition prevention Of early diabetic nephRopathy in TYpe 2 diabetic patients with normoalbuminuria) es una comunicación oral presentada estos días en el congreso EASD de Barcelona 2019. Los resultados que se muestran en el siguiente post no han sido obtenidos del artículo original que en este momento estaban aún por publicar. En aras de ofrecer la información lo más actualizada posible, desde este blog comentaremos la comunicación y los resultados presentados en la misma.
Se trata de un estudio observacional prospectivo, multicéntrico y doble ciego, dirigido por el Steno Diabetes Center de Dinamarca; en el que se plantea la posibilidad de clasificar a 1775 pacientes con DM2 y normoalbuminuria en relación con la presencia del CDK273 urinario. Los pacientes que presentaron este grupo proteómico (n=216) fueron considerados de alto riesgo frente a los que no lo presentaron (n=1559). El seguimiento de los pacientes fue de 2,57 años de media.
Los resultados ofrecidos muestran que el grupo de pacientes que presentaban CDK273 urinario presentaban, frente al resto, más riesgo de desarrollar microalbuminuria con un cociente albúmina/creatinina mayor de 30mg/g confirmada en 3 ocasiones con una reducción del 30%, o mayor de 40mg/g. Este evento primario fue observado en el 28,2% del grupo de alto riesgo, frente al 8,9% del grupo de bajo riesgo (p inferior a 0,0001).
Esta forma de predecir el curso de la NDM  ha presentado una sensibilidad del 30,5% y una especificidad del 90,2%. El área bajo la curva (AUC) de la misma fue estadísticamente significativa (IC 95% 0,00704-0,0371).
Además, el estudio PRIORITY aleatorizó de forma simple al grupo de 216 paciente que consideraba del alto riesgo para ND y les administró espironolactona 25mg a diario o un placebo, buscando obtener una prevención de la evolución en la enfermedad.
Los datos en esta segunda parte del ensayo indican que la espironolactona no resulta ser un tratamiento que mejore la progresión de la ND. Por otra parte, los investigadores sugieren que aunque los resultados obtenidos no mostraron una diferencia significativa en la microalbuminuria entre espironolactona y el placebo, las curvas comenzaban a separarse hacia los 3 años; y que por tanto, serán necesarios ensayos a más largo plazo para una evaluación óptima.
El grupo proteómico CDK273 es por tanto un buen método de predecir el curso de la NDM en pacientes que no han presentado aún signos de microalbuminuria, con una gran especificidad para la misma.
 Esto nos deja quizá una duda importante. ¿Es éste un argumento para comenzar con fármacos nefroprotectores en un estadio tan incipiente de nefropatía en nuestros pacientes con DM2? De momento, tendremos que recabar más datos para contestar esta cuestión.

Lindhardt M, Persson F, Currie G, Pontillo C, Beige J, et al. Proteomic prediction and Renin angiotensin aldosterone system Inhibition prevention Of early diabetic nephRopathy in TYpe 2 diabetic patients with normoalbuminuria (PRIORITY): essential study design and rationale of a randomised clinical multicentre trial. BMJ Open. 2016 Mar 2;6(3):e010310. DOI: 10.1136/bmjopen-2015-010310.


**jueves, 19 de septiembre de 2019

EASD Barcelona 2019-  La terapia combinada precoz es un enfoque estratégico? Estudio VERIFY

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Las nuevas Guías de práctica clínica y el consenso más reciente de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) para el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 (DM2) remarca, de manera muy sutil, que existe un cierto  apoyo para la terapia combinada precoz debido a la mayor reducción inicial de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) frente a la metformina (MET) sola, la evidencia de la superioridad de la estrategia combinada precoz frente a la combinación posterior para mantener el control glucémico es  escasa. Hoy se ha presentado el VERIFY trial  (Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes).
Estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos de pacientes con el diagnóstico reciente
de DM2 realizado en 254 centros en 34 países. Un diagnóstico de DM2 dentro de los 2 años
previos a la inclusión, de 18 a 70 años con una HbA1c de 6,5–7,5%, un índice de masa corporal
(IMC) de 22–40 kg / m2 y un filtrado glomerular (FGe) superior o igual a 60 ml/min con un período de tratamiento de 5 años.  Los pacientes (n=2.012) fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 al grupo  (n=998) de terapia combinada (MET y vildagliptina) precoz o al grupo (n=1003) de monoterapia con MET.
En el período de estudio 1, los pacientes recibieron el tratamiento combinado con MET (dosis diaria estable de 1000 mg, 1500 mg o 2000 mg) y vildagliptina 50 mg dos veces al día, frente a monoterapia de MET (dosis diaria estable de 1000 mg, 1500 mg o 2000 mg) y placebo dos veces al día.
El criterio de valoración principal de eficacia fue el tiempo desde la asignación al azar hasta el fracaso del tratamiento inicial, definido como una HbA1c de al menos 7,0% en dos visitas programadas consecutivas. En caso de fracaso los pacientes en el grupo de monoterapia con MET recibieron vildagliptina 50 mg dos veces al día en lugar del placebo e ingresó al período de estudio 2, durante el cual todos los pacientes recibieron la terapia combinada.
El periodo de estudio 2 comprendió hasta el fracaso y pauta con insulina. El 79,9% de los pacientes completaron el estudio de 5 años: 81,3% en el grupo de terapia combinada y un 78,5% en el grupo de monoterapia.
La incidencia de fracaso del tratamiento inicial durante el período 1 fue del 43,6% pacientes en el grupo de tratamiento combinado y un 62,1% pacientes en el grupo de monoterapia.  La media del tiempo observado hasta el fracaso del tratamiento en el grupo de monoterapia fue de 36,1 meses, frente 61,9 meses en el combinado. Se observó una reducción significativa en el riesgo relativo (RR) 0,51 [IC 95% 0,45–0,58 ]; p inferior a 0,0001). Cuando los pacientes recibieron la terapia combinada el riesgo a segundo fallo se redujo un 26% , un RR 0,74 [IC 95% 0,63–0,86]; p <0,0001) posible “efecto legado”.
En el análisis de subgrupos no hubo diferencias .Ambos enfoques de tratamiento fueron seguros y bien tolerados. También se presentó, pero
sin resultados en la publicación, el tiempo para eventos macrovasculares (EvCV).
A pesar que no es un estudio diseñado para dar respuesta a los eventos presenta un RR 0,71 ([IC 95% 0,42–1,19 ]; p 0,19). Este estudio supone una evidencia clara de los beneficios de la terapia combinada en los individuos DM2 con diagnóstico reciente y exigirá modificaciones en las guías futuras.
Muy buenas noticias para evitar inercias ( “dos mejor que uno” ).


David R Matthews, Päivi M Paldánius, Pieter Proot, YannTong Chiang, Michael Stumvoll, Stefano Del Prato, for the VERIFY study group.  Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial.
Lancet 2019-Published:September 18, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2

Matthews DR, Paldánius PM, Stumvoll M, Han J, Bader G, Chiang Y, Proot P, Del Prato S. A pre-specified statistical analysis plan for the VERIFY study: Vildagliptin efficacy in combination with metformin for early treatment of T2DM. Diabetes Obes Metab. 2019 Oct;21(10):2240-2247. doi: 10.1111/dom.13800. Epub 2019 Jun 30.


**miércoles, 18 de septiembre de 2019

EASD Barcelona 2019- Datos cardiovasculares del CREDENCE en prevención primaria

En abril de este año  nuestro redactor  Enrique Carretero Anibarro hizo un comentario sobre el estudio  CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), el único ensayo clínico aleatorizado (ECA)  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
Este ECA incluyó a  una población (60%) con alto riesgo de insuficiencia renal (IRC) y superior a un 50% con eventos cardiovasculares (EvCV) previos.
Se trató de un ECA sobre 4401 pacientes con DM2 y ERC, en el que se comparó un grupo que recibió canagliflozina (100 mg por vía oral una vez al día)  y el otro placebo. El análisis se estratificó según la categoría de filtrado glomerular estimado (FGe) en el momento de la introducción del paciente en el ECA (de 30 a  inferior a 45 ml, de 45 a inferior a 60 ml o de 60 a inferior a 90 ml por minuto por 1,73 m2).
El objetivo compuesto primario estuvo integrado por una enfermedad renal crónica (ERC) terminal,   doblar el valor de creatinina sérica al menos en 30 días o defunción por ERC o enfermedad cardiovascular (ECV). Los objetivos secundarios incluyó la muerte CV (MCV), la hospitalización por  insuficiencia cardíaca (IC), el infarto agudo de miocardio (IAM) y el accidente vásculo-cerebral (ACV).
El  CREDENCE se interrumpió al detectarse que se había alcanzado el objetivo primario a los   2,62 años de media de seguimiento.
Los resultados mostraron que el  riesgo de presentar el objetivo primario fue un 30% inferior en el grupo de la canagliflocina, tasa de riesgo, hazard ratio (HR) 0,70 (IC 95% 0,59 -0,82; p 0,00001).
de presentar una ERC terminal hasta un 32%  inferior HR 0,68 (IC 95% 0,54-0,86; p  0,002).
En cuanto a los distintos objetivos secundarios el HR de MCV fue de un HR 0,69 (IC 95% 0,57 - 0,83; P inferior a 0,001) en MCV y IC; de HR 0,80 (IC95% 0,67 - 0,95; p  0,01) en  MCV, IAM y ACV, y un HR: 0,61 (IC 95% 0,47- 0,80; p inferior a 0,001) en IC.
Según este análisis por cada 1000 pacientes tratados durante 2,5 años con canagliflozina se prevendría en 47 pacientes un objetivo primario compuesto de ERC terminal, duplicar creatinina sérica o muerte renal o CV (número necesario de pacientes a tratar para reducir un evento [NNT]: 22; IC 95% 15 a 38).  El tratamiento con canagliflozina también prevendría 22 hospitalizaciones por ICC (NNT, 46; IC 95% 29 a 124) y prevendría en 25 pacientes de presentar un compuesto CV de MCV, IAM o ACV (NNT, 40; IC 95%: 23 a 165).
Según esto la canagliflozina en población con DM2 del alto RCV y/o ERC sería un eficaz tratamiento en la prevención de eventos renales y CV sobre todo en la IC.
El estudio CREDENCE con  la canagliflozina no ha hecho más que reforzar  los resultados de metaanálisis anteriores sobre subgrupos de pacientes en tratamiento con  iSGLT2 con dichas características   (Toyama T et al) y todo ello en espera de los ECA que sobre otras moléculas se están desarrollando, sea  la dapagliflozina (DAPA-CKD), la empagliflozina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflozina (SCORED).

*El mes pasado se publicó y se ha comunicado al Congreso de la European Association for the Study of Diabetes (EADS) que se celebra en Barcelona,  los últimos datos de este estudio, básicamente a nivel CV. Unos detalles que afectan al área CV incidiendo especialmente en aquellos individuos sin ECV conocida del CREDENCE.
En este caso los individuos introducidos en el análisis fueron 2181 (el 49,6%) ligeramente más jóvenes y del sexo femenino que el resto (61 frente a 65 años, 37 frente a 31%), y con una duración de la DM2 ligeramente menor (15 frente a 16 años), frente al resto (n= 2220, 50,4%).
En este subgrupo de bajo riesgo la canagliflocina frente al placebo redujo el riesgo de eventos CV (EvCV), HR 0,8 (IC 95% 0,67-0,95; p 0,01) y el objetivo primario HR 0,68 (IC 95% 0,49–0,94) y el secundario HR 0,85 (IC 95% 0,69–1,06)  (p por interacción 0,25).
Según EvCV la MCV tuvo un HR de 0,78 (IC 95% 0,61–1,00),  el IAM HR 0,81 (IC 95% 0,59–1,10), y el AVC HR, 0,80 (IC 95% 0,56–1,15).
Tanto los objetivos primarios renales como el compuesto por MCV o la IC fueron consistentes en ambos grupos, fueran de prevención primaria o secundaria (p por interacción superior a 0,5 en cada resultado).
En cuanto al riesgo absoluto, el NNT para prevenir algún EvCV  estuvo entre 29 y 40 en la población general, entre 36 y 53 en la prevención primaria y entre 21-44 en la prevención secundaria. Lo que está muy bien.
Hay que señalar con todo, que según la US Food and Drug Administration (FDA) y otras agencias han aprobado la canagliflocina en prevención CV en pacientes con FGe superior a 45 ml/min/1,73 m2.
Concluyen que la canagliflocina reduce de manera significativa los EvCV, así como el riesgo de IR en pacientes con DM2 con ERC, incluso en pacientes sin ECV previa. Buenas noticias para esta sustancia.

Mahaffey KW, Jardine MJ, Bompoint S, Cannon CP, Neal B, Heerspink HJL, et al.Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease in Primary and Secondary Cardiovascular Prevention Groups. Circulation. 2019 Aug 27;140(9):739-750. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042007. Epub 2019 Jul 11.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]


**domingo, 28 de julio de 2019

Dietas entre 50-55% de hidratos de carbono tendrían menor mortalidad

Hoy comentamos un artículo de hace un año y que hemos pensado que podía ser de interés, dado lo novedoso del objetivo y que entronca con las conclusiones de otro más actual publicado el mes pasado.
Hablaremos de la dieta, en concreto del contenido en hidratos de carbono (HC) en la dieta y la mortalidad. Un concepto éste clásicamente relacionado con el contenido en grasas, en concreto en grasa saturada y más recientemente en grasa trans. Tanto es así que las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan no superar el 30% de la energía consumida en forma de grasa total a expensas de aumentar el porcentaje de HC en la dieta. A su vez recomiendan limitar la ingesta de ácidos grasos saturados a menos de un 10% de la energía consumida, que deberían ser sustituidos por ácidos grasos insaturados.
Sin embargo, de un tiempo a esta parte se han popularizado las dietas  bajas en HC con mayor aporte de proteínas (hiperproteicas) o de grasas dada su capacidad de reducir el peso en corto espacio de tiempo, aún a costa de no conocer a ciencia cierta su repercusión sobre la salud.
Los datos al respecto en las dietas bajas en HC  ponen énfasis en la procedencia de las proteínas, sean estudios de cohorte de EEUU o europeas, y sus resultados sobre la mortalidad.
Ya comentamos un estudio hace algún tiempo el  Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) que evaluó el impacto de la dieta sobre la mortalidad total e intentó evaluar la asociación entre la grasa (sea total, saturada o insaturada) y los HC con la mortalidad y los eventos cardiovasculares (EvCV).
Se trató de un estudio prospectivo sobre una cohorte de 135.335 individuos de entre 35-70 años en 18 países, con una media de seguimiento de 7,4 años (5,3-9,3). En este período se
documentaron 5.796 muertes y 4.784 EvCV mayores. Según éste estudio la mayor ingesta de HC estuvo asociada con un incremento del riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC), así del más alto quintil frente al menor quintil del hazard ratio (HR) fue de 1,28 (IC 95% 1,12–1,46], p por tendencia 0,0001. Por el contrario la ingesta de grasa según cada clase de grasa se asoció con menor riesgo de MCC, así el 5º quintil frente al 1º quintil de grasa total tuvo un HR de  0,77 (IC 95% 0,67–0,87, p por tendencia inferior a 0,0001); de grasa saturada un HR 0,86 (IC 95% 0,76–0,99, p por tendencia 0,008);  en grasa monoinsaturada  HR 0,81 (IC 95% 0,71–0,92, p tendencia inferior a 0,0001); y en grasa poliinsaturada  HR 0,80 (IC 95% 0,71–0,89, p por tendencia inferior a 0,0001).
En este sentido, el estudio que comentamos investigó la asociación de la ingesta de HC con la mortalidad y la vida útil residual de una gran cohorte de personas adultas de cuatro comunidades de EEUU y se combinó con los datos de mortalidad previos formando un metaanálisis con el que contextualizar los hallazgos. Se estudió si el cambio de los HC por diferentes grasas o proteínas de origen animal o vegetal mantenía dichas asociaciones.
Este análisis se hizo sobre la cohorte americana de 15.428 adultos del Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) un estudio prospectivo que evalúa los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) de cuatro comunidades de EEUU. Los individuos seguidos tenían entre 25-64 años y fueron captados entre los años 1987 y 1989. En total 6 visitas de control hasta los años 2016-17 en las que se aplicó un cuestionario semicuantitativo de frecuencia alimentaria con 66 items. El objetivo primario fue la MCC.
Durante un seguimiento de 25 años se detectaron 6.283 defunciones en la cohorte del ARIC y 40.181 defunciones en el total de las cohortes.
Según este y tras un análisis multivariante se detectó una asociación en forma de “U” entre el porcentaje de energía consumida en forma de HC (media del 18,9%, desviación estándar –DE- 9,4) y la mortalidad, porcentajes entre el 50-55% de energía en forma de HC estuvieron asociados con el menor riesgo de mortalidad.
En el metaanálisis de todas las cohortes introducidas (432.179 individuos) mostró como tanto el bajo consumo de HC (inferior al 40%) como alto consumo (superior a 70%) aumentaban el riesgo de mortalidad frente a una ingesta moderada, confirmando la asociación en forma de “U”, la HR fue de 1,20 (IC 95% 1,09–1,32) en bajo consumo de HC y de 1,23, (IC 95% 1,11–1,36) en alto consumo de HC.
Sin embargo, según la fuente de los macronutrientes la mortalidad aumentó cuando los HC se cambiaban por grasas o proteínas de origen animal, HR 1,18 (IC 95% 1,08–1,29) y disminuyó cuando el cambio se hacía de origen vegetal HR 0,82 (IC 95% 0,78–0,87).

Concluyen que tanto un defecto como un exceso de HC en la dieta se asociaría con un incremento en la mortalidad, siendo el riesgo mínimo con una ingesta entre 50-55% de HC.
Por otro lado, las grasas y proteínas de origen animal en sustitución de los HC como oveja, ternera, cerdo o pollo aumentarían la mortalidad, mientras las derivadas de los vegetales como frutos secos, verduras, cereales integrales, mantequilla de cacahuete…se asociarían con menor mortalidad.

Seidelmann SB, Claggett B, Cheng S, Henglin M, Shah A, Steffen LM, Folsom AR, Rimm EB, Willett WC, Solomon SD. Dietary carbohydrate intake and mortality: a prospective cohort study and meta-analysis. Lancet Public Health. 2018 Sep;3(9):e419-e428. doi: 10.1016/S2468-2667(18)30135-X. Epub 2018 Aug 17.

Dehghan M, Mente A, Zhang X, Swaminathan S, Li W, Mohan V, et al ; Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2017 Nov 4;390(10107):2050-2062. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32252-3. Epub 2017 Aug 29.


**jueves, 25 de julio de 2019

Datos discordantes en la  gangrena de Fournier y los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2.

A principio de año hicimos un post que se hacía eco de una alerta importante, por su gravedad, aunque no por su frecuencia (realmente infrecuente), sobre la relación entre casos detectados de gangrena de Fournier (GF) y la utilización de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2).
Como señalamos se trata de un efecto secundario raro, pero muy grave. La GF es una patología extremadamente rara que afecta al 0,02% de los pacientes hospitalizados en EEUU.
Se trata de una fascitis necrotizante de la región perineal, perianal, y genital que puede afectar a la parte inferior del abdomen con una alta mortalidad (del 3 al 40% de los casos según las series).
 Se conforma como una infección bacteriana mixta con diversos tipos de bacterias, sean aerobias o anaerobias.
La GF, como en otros efectos secundarios en el paciente con diabetes (DM), la pancreatitis por ejemplo y los derivados incretínicos, son más frecuentes en los pacientes con DM2, de modo que no es fácil evaluar cuanto está relacionado con la enfermedad y cuanto con el fármaco en cuestión.
Al ser una complicación grave  los laboratorios que comercializan estas moléculas redactaron y difundieron  un comunicado advirtiendo de este riesgo.
En este se advertía que si los pacientes en tratamiento con dichos fármacos experimentaban dolor intenso, aumento de la sensibilidad a la palpación, eritema o hinchazón en el área genital o perineal acompañado de fiebre o malestar general, debería recibir atención médica de inmediato.  Ante dicha sospecha se debería  interrumpir el tratamiento con los iSGLT2, prescribir antibióticos ad hoc y aplicar tratamiento quirúrgico si precisara.
El documento que hoy comentamos se trata de una nueva evaluación publicada en  Ann Intern Med el mayo pasado sobre el sistema de vigilancia de efectos adversos “U.S. Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System”  y comentarios al respecto de esta complicación recabados en medscape sobre los datos al respecto de los principales ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de estas sustancias realizados.
Entre marzo del 2013 y enero del 2019 se identificaron a 55 casos de GF en pacientes (33-87 años) en EEUU que estaban en tratamiento con iSGLT2 (39 varones y 16 mujeres). La FDA entre enero del 1984 y enero del 2019 había identificado otros 19 casos (42-79 años) de  GF en otros fármacos antidiabéticos (12 varones y 7 mujeres), 8 en metformina (MET), 6 en la insulina glargina,…
La GF se produjo entre los 5-49 días de iniciado el tratamiento con iSGLT2  y todos precisaron desbridamiento quirúrgico. Tres pacientes murieron.
Todo ello lleva a plantear problemas de causalidad, sesgos por falta de información, infrarregistro o sesgos de confusión por indicación...
Así, el sistema de la FDA como todos los sistemas de vigilancia de efectos adversos, tiene muchas limitaciones debidas a la voluntariedad de la información recogida y que en la base de datos  no existe un denominador válido con el que comparar los datos, de modo que no se sabe cuántos pacientes tomaban los iSGLT2 entre el 2013-19 cuando se identificaron los 55 casos de GF.
En este caso se comparan 55 GF con iSGLT2 en 6 años frente a 19 casos con otros fármacos durante 35 años, lo que a simple vista sorprende aunque se desconozca el denominador.
Con todo, según leemos ni en el EMPA-REG, el CANVAS, o el CREDENCE se encontraron casos de GF; en total, en 21.563 pacientes estudiados no se manifestó ningún caso.
En sentido contrario, leemos como los datos mostrados de los casos de GF en el ECA DECLARE-TIMI 58 en la última reunión del American Diabetes Association (ADA), el primer ECA de los iSGLT2 finalizado tras las advertencias de la FDA al respecto y que obligó al etiquetado de estos fármacos es que se detectaron 6 casos de GF, de los cuales, 5 correspondieron al grupo placebo, lo que desmontaría la idea de que los iSGLT2, o al menos la dapagliflocina,  aumentan el riesgo de esta complicación.
Un tema del que debemos esperar más tiempo para hacernos una idea precisa.

Bersoff-Matcha SJ, Chamberlain C, Cao C, Kortepeter C, Chong WH. Fournier gangrene associated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. A review of spontaneous postmarketing cases. Ann Intern Med. 2019 May 7. [Epub ahead of print]

Tricia Ward. Fournier Gangrene and Genitourinary Infections With SGLT2 Inhibitors: ADA 2019 Update. Medscape July 18, 2019

F. Perry Wilson. SGLT2, Fournier Gangrene Link Is 'Compelling'--What to Do?. Medscape  May 08, 2019


**domingo, 21 de julio de 2019

La importancia de la cardiomiopatía en el paciente con diabetes

El tema de la insuficiencia cardíaca (IC) es recurrente en la diabetes mellitus (DM) tras demostrar las nuevas familias de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) diferentes acciones al respecto. Este hecho ha generado un estudio intenso sobre los mecanismos fisiopatológicos de esta condición en el paciente con DM que lo distinguen de aquellos sin DM pero con IC de otras causas.
La realidad es que la IC en el paciente con DM es muy común y más frecuente que en aquel sin esta alteración metabólica, la prevalencia puede llegar al 30%, siendo dos veces más prevalente en los varones y seis veces más prevalente en las mujeres con DM que en la población sin esta condición. Siendo a su vez la IC una causa frecuente de hospitalización y de gran mortalidad en estos pacientes.
Los pacientes con DM presentan una miopatía específica denominada cardiomiopatía diabética (CMD) que según las Guías de Práctica Clínica (GPC) de la  European Society of Cardiology (ESC) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) se definiría como una disfunción ventricular que ocurre en ausencia de arteriosclerosis coronaria y de hipertensión arterial (HTA) en pacientes con DM. Una entidad que puede presentarse en alrededor del 1,1% de la población general y en un 16,7% en la población con DM.
Clínicamente la CMD presenta como una IC con fracción de eyección preservada (ICFEP). De modo que la hipertrofia miocárdica y la disfunción diastólica son consideradas como características de la CMD, al tiempo que la afectación de la función sistólica se presentaría en estadios avanzados de la enfermedad. Estructuralmente existe una ligera hipertrofia miocárdica acompañada de fibrosis perivascular e intersticial así como depósitos de colágeno.
Para el estudio de esta afección se utiliza la ecocardiografía, prueba accesible y de bajo coste y con la que es posible evaluar la morfología cardíaca así como la función sistólica y diastólica.  O más específicamente la resonancia magnética cardíaca (RMN) y la tomografía de emisión de positrones (PET) con las que afinar el diagnóstico.
Esta revisión intenta explicar el mecanismo de formación y de evolución de la CMD. Los mecanismos responsables del desarrollo de la disfunción diastólica.
Hace algunos meses hablamos de esta patología a los efectos de un documento del grupo de trabajo de la Translational Research Committee of the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC) sobre la IC en el paciente con DM y sobre los mecanismos específicos que hacen que la IC sea más prevalente en el paciente con DM. En aquel se comentaba como el 50% de estos pacientes tiene una ICFEP en los que el tratamiento médico no es tan eficaz y en los que se incrementa el riesgo de muerte y hospitalización.
Al margen de la CMD, la DM en si misma puede afectar al miocardio a partir de la arteriosclerosis precoz, la macroangiopatía diabética como causa de coronariopatía, la isquemia miocárdica y por la cardiomiopatía hipertensiva.
La disfunción diastólica característica de la CMD está relacionada con la glucosa basal en ayunas, la HbA1c, el índice de masa corporal (IMC) y los marcadores de la resistencia a la insulina. El mecanismo exacto por el que se produce este proceso por el que los cardiomiocitos se hipertrofian (aumenta la rigidez y tono de éstos) y reducen su número (efectos apoptóticos…) generando una disfunción contráctil  no está claro del todo. La implicación de la alteración del metabolismo del óxido nítrico (ON), la disfunción microvascular coronaria, el incremento de la inflamación y del estrés oxidativo y de los efectos relacionados con los transportadores de la bomba sodio-glucosa del miocardio, están todos ellos implicados.
Existen otros mecanismos relacionados con la hiperglucemia al inducir un fenotipo más fibrogénico (al margen de otros mecanismos intrínsecos) con el incremento de la síntesis citoquinas, proliferación y activación de los fibroblastos.
Comentamos al hablar del mecanismo por el que los iSGLT2 actúan sobre el miocardio de que el consumo energético este es en un 70% a partir de ácidos grasos libres (AGL) y un 30%  a partir de la glucosa. Existiendo una cierta flexibilidad metabólica que haría que el miocardio pudiera variar sus fuentes de energía según la disponibilidad que exista en el organismo, de modo que altos niveles de glucosa redujeran la oxidación de los AGL y viceversa. Niveles elevados de AGL se asociarían con la disfunción diastólica del VI, mientras que su reducción la mejoría. De ahí que fármacos que interfieran con la utilización de los AGL harían que este ciclo se dirigiera hacía la glucosa mejorando la función cardíaca en pacientes con enfermedad isquémica.
Por otro lado, la insulinorresistencia empeoraría la captación de glucosa en respuesta a la insulina y se asociaría con un incremento de la lipolisis, la lipogénesis hepática, y la gluconeogénesis hepática, mecanismos que serían causa de disfunción miocárdica debida a la lipoglucotoxicidad.
Ambos aspectos se incarnan con la acción de dos tipos de fármacos: la pioglitazona, que aún aumentando la hospitalización por IC (retención hídrica) no aumenta su mortalidad (mejoría de la sensibilidad insulínica del miocardio) y los iSGLT2 que actuarían en receptores propios del miocardio (inhibición del intercambio sodio-nitrógeno cardíaca, reducción del edema intersticial, acción antifibrótica…), a nivel vascular y renal (natriuresis..), metabólico (oxidación de la glucosa),  que serían capaces de una remodelación precoz del miocardio (reducción de la masa del ventrículo izquierdo)

Nikolajevic Starcevic J, Janic M, Šabovic M. Molecular Mechanisms Responsible for Diastolic Dysfunction in Diabetes Mellitus Patients. Int J Mol Sci. 2019 Mar 9;20(5). pii: E1197. doi: 10.3390/ijms20051197.

Maack C, Lehrke M, Backs J, Heinzel FR, Hulot JS, Marx N, Paulus WJ, et al Heart failure and diabetes: metabolic alterations and therapeutic interventions: a state-of-the-art review from the Translational Research Committee of the Heart Failure Association-European Society of Cardiology.

DeFronzo RA, Inzucchi S, Abdul-Ghani M, Nissen SE. Pioglitazone: The forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2019 Mar;16(2):133-143. doi: 10.1177/1479164118825376. Epub 2019 Feb 1.

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018: Abstract 19332. Presented November 11, 2018



**domingo, 14 de julio de 2019

Análisis de la evidencia de las recomendaciones sobre la dieta y la prevención de la diabetes

Sobre la influencia de los estilos de vida (EV) y de la dieta en particular en la incidencia de la diabetes tipo 2 (DM2) hemos hablado muchas veces. El mismo estudio Da Qing Diabetes Prevention Study del que hablamos hace escasos días, el  Diabetes Prevention Program (DPP), todos ellos en pacientes de riesgo de padecer DM2, el PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea) o el estudio PREDiabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS) de la redGDPS dan cuenta de esta relación. El aumento de la incidencia de la DM2 en los países occidentales está asociado con este cambio del comportamiento de sus ciudadanos.
Sin embargo, todos los estudios adolecen de defectos en su potencia estadística y de  sesgos potenciales, de ahí que revisiones mediante herramientas tipo paraguas -“umbrella reviews”-  puede darnos una visión más clara de las evidencias publicadas en forma de revisiones sistemáticas y de metaanálisis sobre este tema específico, habida cuenta que valoran la fuerza de las evidencias, la precisión de las estimaciones y la evaluación del riesgo de sesgos en los estudios publicados.
En general las evidencias nos dicen que la incidencia de DM2 se reduce con la ingesta de cereales integrales y se incrementa con el consumo de carne roja, carnes procesadas y refrescos azucarados.
Este estudio conducido con esta metodología analiza la evidencia sobre la asociación, en estudios observacionales prospectivos, de los factores dietéticos  y la incidencia de DM2 en adultos según su potencia estadística y validez.
Se hizo un revisión de la literatura en bases de datos médicas como  PubMed, Web of Science, y Embase hasta agosto del 2018  sobre metaanálisis de estudios observacionales que investigaran dicha asociación. Se analizaron 153 análisis (tasas de riesgo ajustadas) de  53 metaanálisis publicados de las cuales 75% (n=115) de los análisis fueron de alta calidad, 23% (n 35) de moderada calidad y solo un 2% (n 3) de baja calidad.
En este sentido, la calidad de la evidencia fue alta sobre la asociación inversa entre la incidencia de la DM2 y la ingesta de cereales integrales, así para un incremento de 30 gr/día el hazard ratio (HR) ajustado fue 0,87 (IC 95% 0,82 a 0,93) y para la fibra (salvado) un incremento de 10 gr/día un HR de  0,75 (IC 95% 0,65 a 0,86). Pero no la fibra proveniente de frutas y verduras, que la evidencia fue de baja calidad. Para la  ingesta moderada de alcohol, también de alta calidad, una ingesta entre 12-24 gr/día frente a no consumir mostró un HR de 0,75 (IC 95% 0,67a 0,83).
De moderada calidad fue la evidencia del yogurt, café, té y grasa vegetal en la reducción de la incidencia de DM2.
En sentido contrario hubo una alta evidencia entre la asociación de la incidencia de DM2 y una alta ingesta de carne roja, así para un incremento de 100 gr/día el HR fue de 1,17 (IC 95% 1,08 a 1,26), para carne procesada (embutidos, hamburguesas..), un incremento de 50 gr/día el HR fue de
1,37 (IC 95% 1,22 a 1,54), que en concreto para el  “bacon”, un incremento de 2 lonchas diarias el HR fue de 2,07 (IC 95% 1,40 a 3,05). Por último la ingesta de bebidas azucaradas, un incremento de una consumición diaria tuvo un HR de 1,26 (IC 95% 1,11 a 1,43).
Sorprendentemente no encontraron beneficios con la asociación en la incidencia de DM2 con la alta ingesta de productos lácteos descremados, frutas, vegetales, y ácidos grasos insaturados tipo omega-3; o en sentido contrario una relación adversa con los ácidos grasos saturados o trans.
Concluyen que existe una asociación entre diversos factores dietéticos y la incidencia de la DM2, muchos de los cuales son de alta calidad. Con todo este documento no es una revisión sistemática si no una revisión narrativa con la que evaluar la calidad de la evidencia de los metaanálisis incluidos.

Neuenschwander M, Ballon A, Weber KS, Norat T, Aune D5, Schwingshackl L, Schlesinger S.  Role of diet in type 2 diabetes incidence: umbrella review of meta-analyses of prospective observational studies. BMJ. 2019 Jul 3;366:l2368. doi: 10.1136/bmj.l2368.


**miércoles, 10 de julio de 2019

Un enfoque de la Medicina Basada en la Evidencia en el tratamiento antihiperglucémico para superar el sobretratamiento glucémico.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Hace años que hemos dejado atrás el paradigma por el que todos los pacientes con una hemoglobina A1c (HbA1c) menor de 7% estaban controlados y los que tenían más de 7% necesitaban un mejor control. Esta dicotomía arbitraria dista en gran medida de la visión integral que nos han aportado los diferentes estudios de seguridad cardiovascular (CV), arrinconando las ideas clásicas y glucocéntricas del manejo de la diabetes tipo 2 (DM2).
El artículo que hoy comentamos, trata de analizar el sobretratamiento provocado en gran medida por los profesionales sanitarios en pos de un control glucémico intensivo. Para ello, los autores han realizado un análisis siguiendo un enfoque de Medicina Basada en la Evidencia (MBE). Como nota para entender ciertas de las recomendaciones propuestas, deben ustedes conocer como lectores del blog, que este artículo fue escrito con escasos datos de los estudios de seguridad CV recientes, sin embargo, la idea general que promueve es totalmente válida y extrapolable a las evidencias actuales.
La MBE es un proceso para la elección de las mejores decisiones clínicas mediante el análisis crítico de la evidencia expuesta; que se asienta en su mayoría en 4 pilares fundamentales:
1. La estimación absoluta de los beneficios para el paciente.
2. El tiempo que será necesario aplicar una terapia para conseguir un beneficio y su relación con la esperanza de vida del paciente en ese momento.
3. Balance de los beneficios frente a los daños potenciales.
4. Elaborar decisiones compartidas con el paciente sobre su patología.

Definimos el control glucémico intensivo como la búsqueda de un objetivo de HbA1c entre 6,4 y 7%, frente al control glucémico convencional donde se busca un objetivo más modesto, entre 7,9 y 8,4%. Desde el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), conocemos que los beneficios relativos a 10 años del control glucémico intensivo son solo demostrables en objetivos intermedios como la progresión de retinopatía, la microalbuminuria o la afectación de reflejos, pero no lo eran en los objetivos finales complejos como la pérdida de visión, las amputaciones o la enfermedad renal terminal. Del mismo modo, los resultados obtenidos en los estudios de seguridad CV de empagliflozina y liraglutide -los conocidos hasta ese momento- se relacionan con otros procesos hasta ahora desconocidos en profundidad y no con la disminución de HbA1c. Estos mismos resultados han sido los obtenidos por diversos estudios de simulación matemática de pacientes adscritos al National Health and Nutrition Examination Study (NHANES).
Otro concepto importante que trabaja este artículo es el horizonte temporal hasta el beneficio, es decir, el tiempo que debe usarse una terapia hasta poder beneficiarse de la misma. El análisis de las curvas de Kaplan-Meyer del UKPDS, demuestra que se necesitaron al menos 9 años de tratamiento para beneficiarse de una reducción de los eventos microvasculares intermedios, y que se alarga a casi dos décadas si buscamos el beneficio microvascular significativo. A pesar de ello, muchos pacientes con una esperanza de vida menor de 20 años o significativamente menor de 9 años presentan una terapia glucémica intensiva, mostrando de nuevo un sobretratamiento por parte de los profesionales sanitarios. En consecuencia, un enfoque pragmático para evitar los daños del tratamiento excesivo podría ser diferir el control glucémico intensivo en individuos con una esperanza de vida claramente inferior a 9 años.
 En cuanto al balance de los beneficios frente a daños potenciales de una terapia,  el análisis es complejo. Si nos acotamos al estudio del valor estadístico del NNT (número necesario a tratar para reducir un evento) y lo comparamos con el valor de NNH (número necesario a tratar para producir un evento adverso), dejamos de tener en cuenta varios factores. El NNT no contempla la importancia clínica del evento, el coste, la conveniencia de la terapia o la invasividad de la misma. Por ello, es mejor basarnos en estudios de años de vida ajustados por calidad neta (QALYs) y el valor de la calidad de vida aportada por una terapia concreta. Los pacientes con DM2, valoran la terapia glucémica intensiva con un valor de 0,85, siendo 1 el valor de salud perfecta y 0 el valor de la muerte. Este valor se podría explicar cómo que prefieren vivir 8,5 años sin terapia intensiva a vivir 10 años más con dicha terapia. Este valor es similar al obtenido en pacientes con un accidente cerebrovascular (ACV) leve. Es por ello importante que la percepción de los pacientes sea no tener una terapia intensiva, por lo que aunar diferentes principios activos en un mismo fármaco, podría ser beneficioso desde este punto de vista.
Por otro lado, como redactor, debo ser un poco crítico con las premisas en las que los autores se apoyan, por ser derivadas de estudios que valoran los beneficios en el "paciente tipo" dentro de cada grupo de edad, dejando de lado y sin tener en cuenta que hay pacientes que aúnan en gran medida un solo factor de riesgo (por ejemplo, grandes fumadores). Este análisis segmentado, a mi parecer, podría infravalorar los beneficios en ciertos casos de la terapia intensiva.
Si tomamos juntos estos datos y analizamos los tratamientos prescritos en los pacientes con DM2, podemos llegar a la conclusión que el sobretratamiento glucocéntrico es, en ocasiones,  una realidad y muchas veces dejan de lado el balance riesgo-beneficio, el horizonte temporal y la calidad de vida ajustada. Debemos recordar el leitmotiv clásico de "tratamos enfermos y no enfermedades", haciendo de éste, una máxima en nuestra práctica clínica diaria.

Makam AN, Nguyen OK. An Evidence-Based Medicine Approach to Antihyperglycemic Therapy in Diabetes Mellitus to Overcome Overtreatment. Circulation. 2017 Jan 10;135(2):180-195. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022622


**domingo, 7 de julio de 2019

Los niveles bajos de colesterol podrían empeorar la polineuropatía diabética

La polineuropatía diabética (PND) es una complicación frecuente en el paciente con una diabetes (DM) evolucionada; el control de la glucemia y de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) se han postulado como preventivos de esta complicación. Sin embargo, la utilización de estatinas aún hoy genera alguna controversia al ser fármacos prescritos de manera general a todos los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) por su posibles efectos secundarios y su acción hipocolesteremiante. Otros factores se han postulado en la génesis de esta complicación, sea la vitamina B12 etc…no son del todo conocidos. De todos ellos, la hiperglucemia sería el principal factor involucrado en la génesis y evolución de la PND.
Con todo, los estudios de laboratorio in vitro han mostrado como la composición de los lípidos de las células de Schwann están alterados en los individuos con PND frente a aquellos sin esta complicación. Aspectos como la microestructura de los nervios en el paciente con PND no es posible su estudio en el paciente vivo. Métodos indirectos como la neurografia por resonáncia magnética nuclear (RMN) a 3,0 T es un método no invasivo que permite de manera cuantitativa y cualitativa analizar el daño nervioso según las diversas neuropatías. Algunos estudios con esta técnica en pacientes con PND han mostrado como descensos en las lipoproteinas de alta densidad colesterol (HDL-c) se asocian con un aumento de las lesiones en el nervio ciático y a incrementos en la  gravedad de los síntomas clínicos. Unas lesiones observadas con más frecuencia en los pacientes con DM2 que en los pacientes con DM tipo 1 (DM1).
Con todo, el papel de los lípidos y en concreto del colesterol en el desarrollo de la PND es desconocido, de ahí que es interesante conocer la repercusión del colesterol en esta complicación, pues existen estudios que dicen que la reducción de su concentración tendría efectos positivos sobre la PND habida cuenta los efectos antiinflamatorios y antioxidativos de las estatinas, si bien es cierto que los niveles bajos de colesterol se   empeorarían la regeneración nerviosa tras un daño neuronal.
Por tanto, traemos aquí este estudio que tiene como objetivo investigar la asociación del metabolismo del colesterol y otros factores de riesgo con las alteraciones macro y microestructurales del nervio ciático en el paciente con DM2. Para ello se utilizó una RMN a 3,0 T sobre una sección (“cross-sectional area”) del nervio ciático con lo que calcular la extensión de la lesión nerviosa.
Se analizaron a 256 pacientes de los que 156 fueron excluidos. A los 100 restantes con DM2 fueron estudiados prospectivamente entre junio del 2015 y marzo del 2018, si existía asociación entre los niveles de colesterol total y las lesiones de los nervios periféricos en pacientes con DM2 con y sin PND. La RMN a 3,0 T, la serología y la evaluación electrofisiológica fue realizada en el departamento de Endocrinología del hospital de la Universidad de  Heidelberg (Alemania).
Se cuantificó el diámetro del nervio y la lesión como equivalente lipídico (LEL).
La edad media de los 100 participantes fue de 64 años, el 68% fueron varones.
La carga de LEL se correlacionó positivamente con el área se sección transversal del nervio dañado y  (r = 0,44; p inferior a 0,001) y la longitud máxima de la lesión (r = 0,71; p inferior a 0,001).
Con ello se llegó al resultado de la LEL estaba negativamente asociada con los niveles de colesterol sérico (r = -0,41; p inferior a 0,001), con las HDL-c (r = -0,30; p= 0,006), con las LDL-c (r = -0,33; p= 0,003), la conducción nerviosa del nervio tibial (r = -0,33; p=0,01) y del nervio peroneal (r = -0,51; p inferior a 0,001).
Concluyen que los niveles séricos bajos de colesterol en pacientes con DM2 y PND estarían asociados con una mayor cantidad de lesiones nerviosas y con la reducción en la conducción y amplitud nerviosa. En este estudio las LEL serían independientes de otros factores de riesgo de PND como los niveles de HbA1c, función renal, edad del paciente, índice de masa corporal o duración de la enfermedad.
La importancia de este estudio es que es el primero que relaciona los bajos niveles de colesterol, básicamente el LDL-c con el daño en los nervios periféricos en el paciente con DM2 y PND, y contradice a otros estudios observacionales previos en sentido contrario.

Jende JME, Groener JB, Rother C, Kender Z, Hahn A, Hilgenfeld T, et al. Association of Serum Cholesterol Levels With Peripheral Nerve Damage in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2019 May 3;2(5):e194798. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.4798


**domingo, 30 de junio de 2019

Existe una asociación inversa entre el consumo de alcohol y a diabetes tipo 2

Sobre los efectos del alcohol en la génesis de la diabetes tipo 2(DM2) los hemos observado en diversos estudios e incluso en nuestra cohorte del estudio PREDiabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS), comentado en el último post.
Vimos como una consumición de vino al día podría llegar a ser beneficioso en el debut y en el control  del paciente con diabetes tipo 2 (DM2).
Sin embargo a nivel cardiovascular (CV) es conocida la curva en “U” o en “J” del consumo de alcohol en mortalidad por esta causa (MCV), pudiendo ser beneficiosos consumos moderados en la cardiopatía coronaria (CC), dado que el alcohol podría tener una relación con la ateromatosis, al afectar a la inflamación sistémica, a la dislipemia, a la insulinorresistencia y con todo ello a la prevalencia del síndrome metabólico.
Hace algún tiempo comentamos el estudio CASCADE (CArdiovaSCulAr Diabetes & Ethanol), un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de dos años de duración  sobre pacientes con DM2 bien controlados y abstemios. Estos fueron aleatorizados  a ingerir o 150 ml de agua (83), vino blanco (68) o vino tinto (73) con la cena durante 2 años. Se determinaron como objetivos primarios los perfiles glucémicos y lipídicos. A su vez se hicieron evaluaciones genéticas (cuestionario) sobre la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH), sobre la presión arterial (PA), biomarcadores hepáticos, utilización de medicación, sintomatología y calidad de vida.  Se hizo un seguimiento del comportamiento de la arteriosclerosis y de la grasa mediante ecografía y resonancia magnética nuclear (RMN). En éste se mostró como frente  al  grupo del agua, el grupo de vino tinto incrementó significativamente el colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) en un 2,0 mg/dl (IC 95%, 1,6 a 2,2 mg/dl, p inferior a 0,001) y la apoproteina A  en  0,03 g/L (IC 95% 0,01 a 0,06 g/l; p 0,05) y disminuyó el ratio colesterol total / HDL-c en 0,27 (IC 95% 0,52 a -0,01; p  0,039). A su vez ambos grupos de ingesta de vino frente al grupo del agua disminuyeron los niveles de glucosa, y ambos mejoraron los niveles de triglicéridos.  Se demostró que frente al agua el grupo del vino tinto es el que reduce, en general, más los componentes relacionados con el síndrome metabólico en un  0,34 (IC 95%  -0,68 a -0,001; p  0,049).
Con todo, no son muchos los estudios que evalúan los cambios en el consumo de alcohol y el riesgo de debut de DM2 en el futuro en la población general, de ahí que traigamos hoy aquí un estudio prospectivo realizado en pacientes de EEUU en la comunidad a partir de una cohorte conocida, la Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). En ésta se evalúa el consumo de alcohol con el riesgo de DM2 según el sexo y el índice de masa corporal (IMC).
En total se siguieron a 12.042 individuos sin DM2 (55% mujeres, 78% blancos con edad media de 54 años)  captados en su consumo de alcohol entre el 1987 y el 1989 (primera visita) y la última (cuarta visita) entre el 1996-1998. Para el análisis se utilizó un modelo estadístico tipo Cox con los que estimar las tasas de riesgo aleatorias (hazard ratio -HR) para el riesgo de debutar con DM2 según diversas categorías en el consumo de alcohol estratificado por sexo y situación de IMC.
Durante un seguimiento medio de 21 años se contabilizaron 3.795 casos de DM2.
Entre las mujeres un consumo de  entre 8-14 consumiciones de alcohol por semana se asoció con un menor riesgo de DM2 HR 0,75 (IC 95% 0,58-0,96) cuando se los comparaba con aquellos con menos de una consumición por semana (abstemios).
Entre los hombres un consumo entre 8-14 consumiciones de alcohol por semana se asoció con un menor riesgo en el límite (borderline) de DM2 HR 0,84 (IC 95% 0,70-1,00), sin embargo un consumo superior a 14 consumiciones por semana se asoció con un riesgo significativamente menor de DM2 HR 0,81 (IC 95% 0,67-0,97) (p por interacción  inferior a 0,01 por sexo).
Entre los consumidores habituales la tendencia fue a tener menor riesgo de DM2 a medida que el consumo de alcohol aumentaba. Esta asociación se modificó con el IMC, de modo que la p por interacción para las mujeres fue de 0,042 y para los varones inferior a 0,001. Así, en las mujeres esta asociación inversa solo se observó en mujeres con sobrepeso u obesas.  En varones, de la misma forma la asociación fue mayor en los individuos obesos.
En los varones con una ingesta superior a 7 consumiciones semana al inicio la reducción en este hábito se asoció con mayor riesgo de DM2 HR por reducción en la ingesta de alcohol diaria de 1,12 (IC 95% 1,02-1,23).
Concluyen que en en un entorno poblacional habitual se encontró una asociación inversa entre el consumo de alcohol y el riesgo de debutar con DM2. Que la cantidad de alcohol asociada con este efecto fue distinta entre mujeres y en hombres y fue más pronunciada en aquellos con mayor IMC.
La fortaleza de este estudio se encuentra en el hecho de tratarse de una bases poblacional comunitaria y de que el tiempo analizado es el mayor hasta el momento,  pues destacan que en la misma cohorte con menor seguimiento dio conclusiones distintas. No se extrajeron conclusiones sobre el gran bebedor ocasional (binge drinking ) dado la escasa prevalencia de este hábito en la cohorte estudiada.

He X, Rebholz CM, Daya N, Lazo M, Selvin E.Alcohol consumption and incident diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Diabetologia. 2019 May;62(5):770-778. doi: 10.1007/s00125-019-4833-1. Epub 2019 Feb 28.

Gepner Y, Golan R, Harman-Boehm I, Henkin Y, Schwarzfuchs D, Shelef I, et al. Effects of Initiating Moderate Alcohol Intake on Cardiometabolic Risk in Adults With Type 2 Diabetes: A 2-Year Randomized, Controlled Trial. Ann Intern Med. 2015 Oct 20;163(8):569-79. doi: 10.7326/M14-1650. Epub 2015 Oct 13.

Blomster JI1, Zoungas S, Chalmers J, Li Q, Chow CK, Woodward M, Mancia G, Poulter N, Williams B, Harrap S, Neal B, Patel A, Hillis GS. The relationship between alcohol consumption and vascular complications and mortality in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014 May;37(5):1353-9. doi: 10.2337/dc13-2727. Epub 2014 Feb 27.


**domingo, 16 de junio de 2019

ADA 2019. San Francisco. Buenos resultados del  Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study a los 30 años de seguimiento

Sobre estudio Da Qing Diabetes Prevention Study (CDQDPS) hemos hablado en diversas ocasiones;  ahora lo hacemos a raíz de una comunicación realizada el día 10 (abstract 1468-P) en el ADA 2019 Scientific Sessions de San Francisco.
Hace 9 años ya comentamos en este blog los resultados del  CDQDPS sobre las  la incidencia de las complicaciones a largo plazo en los pacientes con prediabetes (PRED).
El  CDQDPS es un ensayo clínico no aleatorizado en 577 adultos con intolerancia a la glucosa (ITG) en forma de pequeñas agrupaciones (clusters). Empezó en el 1986 en 33 clínicas de  Da Qing (China) aleatorizadas al azar en tres intervenciones (dieta, ejercicio  o dieta y ejercicio), 438 participantes en el grupo de intervención y 138 en el grupo control,  durante inicialmente  6 años.
Al finalizar este tiempo 540 permanecían en el estudio y de éstos 47% (252) habían debutado con DM2.
Se  evaluó la incidencia de DM2 en dicho espacio temporal encontrando una reducción de la diabetes del 33%  en el grupo de la dieta únicamente, de  47% en la del ejercicio físico y de  38% en el grupo que hicieron dieta junto con el ejercicio físico en comparación con el grupo control. Con ello se aseguró que no existían diferencias claras entre los tres grupos en la prevención de la DM2 pero siempre eran superiores al grupo control. A los 20 años de seguimiento (2006) se encontró una  reducción global en el grupo de intervención combinada de un 43% en la incidencia de DM2.
Sin embargo, el problema no era tanto la prevención de la DM2 como de las complicaciones a partir del diagnóstico de esta alteración glucémica. En este sentido se encontraron tasas de riesgo en forma de hazard  ratios (HR) no significativos de 0,98, (IC 95% 0,71–1,37) en eventos cardiovasculares (EvCV) y de  HR 0,83, (IC 95% 0,48–1,40) en mortalidad cardiovascular (MCV).
A su vez a los 20 años se evaluó el fondo de ojo (FO) y se observo que un 14,7% de los pacientes con ITG ya tenían retinopatía no proliferativa. Pero en aquellos que debutaron con DM2 la  retinopatía fue 47% más baja en el grupo de intervención que en el grupo control HR 0,53, (IC 95% 0,29–0,99, p=0,048). Pero sin diferencias en la nefropatía (HR 1,05) y en la neuropatía.
La comunicación en el  ADA 2019 Scientific Sessions de San Francisco y su publicación en el  Lancet Diabetes Endocrinol tiene que ver con los resultados a los 30 años de seguimiento, sobre la incidencia de DM2, los EvCV, las complicaciones microvasculares, la MCV, la mortalidad por cualquier causa (MCC) y la esperanza de vida.
A los 30 años de seguimiento, se evaluaron resultados a 540 (94%) de los 576 participantes (135 del grupo control y 405 del grupo de intervención).
En este espacio de tiempo el grupo de intervención (tratamiento combinado) generó un retraso en el debut de la DM2 de 3,96 años (IC 95% 1,25 a 6,67; p=0,0042). En este sentido, en comparación con los participantes que desarrollaron su DM2 dentro de los 6 años del inicio del estudio, aquellos que no lo hicieron tuvieron un 30% menor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV), definida como infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (AVC) y insuficiencia cardiaca (IC) y un 58% menor riesgo de desarrollar complicaciones microvasculares (neuropatía, nefropatía o retinopatía grave) durante los siguientes 24 años.
En general los pacientes del grupo de intervención sobre los estilos de vida (IEV) tuvieron menos EvCV  HR 0,74 (IC 95% 0,59–0,92; p=0,0060),  menos incidencia de complicaciones microvasculares HR 0,65 (IC 95% 0,45–0,95; p=0,025),  y menor MCV HR 0,67 (IC 95% 0,48–0,94; p=0,022), o MCC HR 0,74 (IC 95%  0,61–0,89; p=0,0015), y todo ello con un incremento medio en la esperanza de vida de 1,44 años (IC 95% 0,20–2,68; p=0,023).
Concluyen, que la IEV en personas con ITG tras 30 de seguimiento retarda el inicio de la DM2 y reduce la incidencia de EvCV en un 26%, las complicaciones microvasculares en un 35%, así como y la MCV y MCC incrementando la esperanza de vida.
A su vez se destaca que un 32% (174) de los pacientes revertieron su ITG a normoglucemia en el tiempo estudiado.
Estos datos a largo plazo justifican las intervenciones sobre los IEV que podemos hacer los sanitarios del primer nivel en la prevención de la DM2 y de todas sus complicaciones.

Gong Q, Zhang P, Wang J, Ma J, An Y, Chen Y, Zhang B, et al; Da Qing Diabetes Prevention Study Group. Morbidity and mortality after lifestyle intervention for people with impaired glucose tolerance: 30-year results of the Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jun;7(6):452-461. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30093-2. Epub 2019 Apr 26.

Gong Q, Gregg EW, Wang J, An Y, Zhang P, Yang W, et al. Long-term effects of a randomised trial of a 6-year lifestyle intervention in impaired glucose tolerance on diabetes-related microvascular complications: the China Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study. Diabetologia. 2010 Nov 3. [Epub ahead of print]

Marlene Busko. 'Remarkable' Findings From Da Qing Diabetes Prevention Trial. Medscape
June 10, 2019


ADA 2019 Scientific Sessions. Presented June 8 (abstract 1468-P) and June 10 (abstract 153-OR).


**sábado, 15 de junio de 2019

ADA 2019. San Francisco: :Inmunomodulación con teplizumab: la primera estrategia para frenar la diabetes tipo 1.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La diabetes tipo 1 (DM1) es una enfermedad autoinmune crónica que conduce a la destrucción de las células beta productoras de insulina y a la dependencia de la insulina exógena. Determinadas pruebas inmunológicas y metabólicas pueden identificar a las personas con alto riesgo de padecer DM1.
En personas genéticamente susceptibles, la DM1 progresa a través de etapas asintomáticas antes del desarrollo de la hiperglucemia. Estas etapas se caracterizan por la aparición de autoanticuerpos (estadio 1), luego disglicemia (etapa 2) y finalmente cuando se manifiesta el déficit de insulina y la hiperglucemia (estadio 3).
En pacientes con DM1 de reciente comienzo intervenciones inmunológicas con anticuerpos monoclonales CD3, como teplizumab, han demostrado retrasar la disminución de las células beta y en consecuencia la pérdida de producción de insulina a través de la modificación de la respuesta de los linfocitos T CD8+.
Se realizó un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de fase 2 para evaluar si el tratamiento con teplizumab prevendría o retrasaría la aparición de DM1 en personas de alto riesgo que incluía a familiares de pacientes con DM1 que no tenían diabetes, mayores de 8 años y con al menos 2 autoanticuerpos relacionados con la diabetes positivos y alguna forma de alteración del metabolismo glucémico en el rango de prediabetes.
Los participantes fueron identificados a través de TrialNet Natural History Study. El ensayo se llevó a cabo de julio de 2011 a noviembre de 2018 en Estados Unidos, Canadá, Australia y Alemania.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1, recibieron tratamiento endovenoso diario durante 14 días: suero salino en el grupo placebo o una dosis de teplizumab. El seguimiento de la progresión a la DM1 se realizó con el resultado del test de tolerancia a la glucosa cada 6 meses durante al menos 3 años. Un total de 76 participantes se sometieron a la asignación al azar: 44 al grupo de teplizumab y 32 al grupo de placebo. Completaron el tratamiento el 93% del grupo teplizumab y 88% del grupo placebo.
La variable principal fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el diagnóstico de DM,
el tiempo medio hasta el diagnóstico de DM1 fue de 48,4 meses en el grupo teplizumab y 24,4 meses en el grupo placebo (HR: 0,41; IC del 95%: 0,22-0,78; p = 0,006). El tratamiento con una sola dosis ralentiza el diagnostico de DM1 19 (43%) de los 44 participantes que recibieron teplizumab y 23 (72%) de los 32 participantes que recibieron placebo tenían DM1.
Hubo un claro descenso de la incidencia de DM del 72 al 43% lo que supone una reducción del riesgo relativo del 41% y del absoluto del 29%. La media del retraso en el diagnóstico de DM fue de 2 años, el porcentaje de personas sin DM en el grupo de teplizumab (57%) fue el doble que en el grupo del placebo (28%).
El mayor efecto protector del tratamiento con teplizumab se detectó en el primer año: se diagnosticó DM en sólo 3 de 44 participantes (7%) en el teplizumab grupo, en contraste con 14 de 32 participantes (44%) en el grupo de placebo (HR: 0,13; IC del 95%: 0,05 a 0,34).
En este ensayo de fase 2, un solo ciclo de teplizumab retrasó el diagnóstico de DM1 en pacientes de alto riesgo con familiares DM1, al menos dos autoanticuerpos y metabolismo glucémico alterado. Estos hallazgos respaldan la teoría de que la DM1 es una enfermedad crónica mediada por células T y sugieren que la  inmunomodulación puede ser útil antes de la aparición clínica de la enfermedad.
A pesar de las limitaciones del estudio: muestra muy pequeña y como todos los participantes  presentan antecedentes familiares no sabemos si estas conclusiones son extrapolables a la población  general. Quizás estemos iniciando el camino correcto: identificar a las personas con alto riesgo de progresión a DM1 que en un futuro se beneficien  de terapias  inmunomoduladoras que puedan retardar la aparición de la enfermedad y la exposición a las complicaciones diabéticas.


Herold KC, Bundy BN, Long SA, Bluestone JA. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jun 9. doi: 10.1056/NEJMoa1902226.


**viernes, 14 de junio de 2019

ADA 2019. San Francisco: Efectos de dapagliflozina en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal en pacientes con Diabetes tipo 2. Análisis del ensayo DECLARE-TIMI 58

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REGOUT COME) (empagliflozina) y el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) (canagliflozina) demostraron que los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) ralentizaban la progresión de nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, la mayor parte de los pacientes analizados tenían una enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECA) establecida o una enfermedad renal crónica (ERC) leve o moderada. Es decir, fueron analizados en prevención secundaria. Con la llegada del estudio  Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) (dapagliflozina) se objetivó,  igualmente, una mejora de los objetivos cardiovasculares (CV) y renales, pero esta vez en pacientes en prevención primaria y secundaria.
Es interesante recordar que un paciente con DM2 tiene el doble de posibilidades de padecer una ERC y entre 6 y 12 veces más de sufrir una enfermedad renal terminal.  Por ello, la seguridad renal en los pacientes con DM2 es uno de los factores a tener en cuenta a la hora de tratar y debería estar presente siempre en la elección de antidiabéticos.
El estudio que hoy trabajamos, es una comunicación oral presentada estos días en el congreso de la  American Diabetes Association (ADA) de 2019 en San Francisco. Se trata de un análisis en profundidad de la progresión y desarrollo de enfermedad renal en los pacientes incluidos en el estudio DECLARE-TIMI 58. Este ECA, ya comentado previamente en el blog, comparó dapagliflozina con placebo en pacientes con DM2 en prevención primaria y secundaria. En esta ocasión analiza los objetivos secundarios de seguridad renal y cardiorrenal, y la posible reducción en la disminución sostenida del filtrado glomerular.
De los 17.160 pacientes analizados, 8.162 (47,6%) presentaba un filtrado glomerular estimado (eFG) superior a  90 mL/min/1.73 m2, 7.732 (45,1%) un eFG entre 60 y 90 mL/min/1.73 m2, y 1265 pacientes (7,4%) un eFG menor de 60 mL/min/1.73 m2. Los pacientes del grupo de dapagliflozina presentaron una reducción del 46% en el objetivo secundario renal (reducción de más del 40% del eFG y menos de 60 ml/min/1,73 m2) frente a placebo [HR 0,54 (IC 95%; 0,43-0,67)]. Del mismo modo, la enfermedad renal terminal (ERT) fue menos frecuente en los pacientes tratados con dapagliflozina [HR 0,41 (IC 95%; 0,20-0,82)].
Con respecto al objetivo cardiorrenal, conformado por una disminución del 40% del eFG, ERT  o muerte CV (MCV) o renal; el grupo de dapagliflozina presentó una disminución estadísticamente significativa frente a placebo. [HR 0,76 (IC 95%; 0,67-0,87)]. Si analizamos el objetivo renal específico, excluyendo las causas de MCV  del objetivo anterior, los resultados arrojan igualmente una mejora significativa [HR 0,53 (IC 95%; 0,43-0,66)].
Tal y como ha sido comentado en anteriores ocasiones en este blog, el estudio Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) es el primer ECA diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2. Esto, junto con los resultados encontrados en EMPA-REG OUTCOME, CANVAS y DECLARE-TIMI 58, nos demuestran que este grupo farmacológico, no solo aporta seguridad CV y renal, sino que mejora este tipo de eventos en los pacientes con DM2.
Es interesante investigar los efectos de los iSGLT2 en pacientes con un eFG muy bajo y en pacientes con alto riesgo de enfermedad renal aguda para garantizar su seguridad. Para ello, actualmente están en marcha los estudio Dapa-CKD y EMPA-KIDNEY que evaluarán los efectos de dapagliflozina y empagliflozina en pacientes con afectación renal respectivamente. Los primeros resultados se esperan para noviembre de 2020 (Dapa-CKD) y junio 2022 (EMPA-KIDNEY). Estaremos ahí para comentarlos.
En conclusión, queda patente que los iSGLT2 ofrecen a los pacientes con DM2 una seguridad y progresión a nivel renal, mejorando la mortalidad por causas cardiorrenales, causas específicamente renales y enlenteciendo la progresión de la ERC ya establecida.

Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, Rozenberg A, Yanuv I Goodrich EL, et al. Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes- an analysis from the DECLARE–TIMI 58 randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019 Jun 9; DOI: 10.1016/ S2213-8587(19)30180-9


Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389.


Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. DOI: 10.1056/NEJMoa1811744.


**jueves, 13 de junio de 2019

ADA 2019. San Francisco: El estudio CAROLINA (CARdiovascular Outcomestudy of LINAgliptin versus glimepiride in patientswithtype 2 diabetes).

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Hasta ahora queda clara la seguridad cardiovascular (CV) de los inhibidores de la dipeptidil-peptidada-4 (iDPP-4) a excepción de la mayor hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) de saxagliptina y tambie´n la seguridad de linagliptina (LINA) tras la publicacio´n de los resultados del estudio CARMELINA hace pocos meses. El interés del estudio radica en que es el primer ensayo de seguridad CV con un comparador activo como glimepirida. Además, los resultados del estudio contribuirán a poner en claro la información tan controvertida sobre el perfil de seguridad CV de las sulfonilureas (SU). En febrero de este año Boehringer Ingelheim and Eli Lilly anunciaron que LINA cumplió el objetivo principal de no inferioridad versus glimepirida.
El ensayo CAROLINA (NCT01243424) es un estudio aleatorizado, doble ciego en el que se enfrenta la rama de LINA 5 mg con un comparador activo, en este caso glimepirida 1-4 mg/di´a. La selección de pacientes son SU-naïve con una HbA1c 6,5% –8,5% o previamente expuestos a SU (en monoterapia o en una régimen de combinación  inferior a 5 años) con HbA1c 6,5 –7,5%. El objetivo primario definido como no inferioridad para LINA versus glimepirida (SU) en el tiempo hasta el primer evento de muerte cardiovascular (MCV) , infarto de miocardio (IAM) no fatal o accidente cerebrovascular (AVC) no mortal (Major Adverse Cardiovascular Events -MACE-3).  El objetivo secundario, el MACE-4 (más hospitalización por angina inestable) y variables de control metabólico.
Un total de 6.041 pacientes fueron tratados con una duración media de la diabetes tipo 2  (DM2) de 6,3 años, un 40% mujeres, un 83% en tratamiento con metformina (MET) y ninguno con insulina (INS), 42% con eventos CV (EvCV) previos, 37% con al menos un factor de riesgo CV (FRCV) clásico. En este tiempo hubo un 35-40% de pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente en ambas ramas.
No se ha objetivado ninguna diferencia en la incidencia de MACE-3 con un 11,8% (n 356 ) para la rama de Lina comparado al 12% (n 362) en el grupo de SU con un HR 0,98 (IC 95% 0,84-1,14) siendo las curvas llamativamente superponibles. En el objetivo secundario de MACE-4, un 13,2% para Lina versus 13,3% para SU, un HR 0,99 (IC 95% 0,86-1,14). Tampoco hay diferencias aparentes en ninguno de sus componentes; mortalidad de todas las causas (MCC) HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06), MCV ,HR 1,00( IC 95% 0,81-1,24) y mortalidad no CV, HR 0,82 ( IC 95% 0,66-1,03).
Y en cuanto a los efectos metabolicos, nada sorprendente. Mismo grado de control gluce´mico, 1,5Kg menos en el brazo de lina y una reduccio´n en la proporcio´n de pacientes de sufri´an hipoglucemias del 37,7% al 10,6%. Esta reducción del riesgo fue consistente en todas las categorías de hipoglucemia, incluida la hipoglucemia grave que requiere hospitalización. Siendo la frecuencia detectada de 11 eventos /100 pacientes-an~o en el brazo de glimepirida.
Los datos de seguridad fueron consistentes a los datos previos publicados.
En el estudio de Simpson et al en Lancet Diabetes Endocrino 2015  sólo la gliclazida salía airosa de la seguridad CV de las diferentes SU, la glimepirida presentaba un RR 0,79 (0,57-1,11) en mortalidad CV. La seguridad CV no podemos extenderla a toda la familia de las SU por la clara heterogeneidad de ésta, con el estudio la glimepirida parece aclarar las dudas acerca de la su seguridad CV además de la gliclazida (estudio ADVANCE).
La individualización del tratamiento en nuestros pacientes es un arte, debemos priorizar el control metabólico, la seguridad CV y como no el coste entre otros.
A diferencia de otros estudios durante este congreso, el CAROLINA no ha contado con la publicacio´n simultánea a una revista de impacto lo que disculpa algún error de síntesis.

Marx N, Rosenstock J, Kahn EK, Zinman B, Kastelein J, Lachin JM et al. Design and baseline characteristics of the CARdiovascularOutcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA).Diabetes & Vascular DiseaseResearch 2015, Vol. 12(3) 164–174.

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.


**Domingo, 9 de junio de 2019

ADA 2019. San Francisco. Se mantienen los buenos resultados del DiRECT en remisión de la diabetes tipo 2 a los dos años


Hace algo más de un año hablamos del estudio Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT), estudio realizado desde la Atención Primaria (AP) que investigo la posibilidad de llegar a la remisión de la diabetes tipo 2 (DM2) a partir de la pérdida de peso.
Un estudio que se hizo a un  año y que ahora en el ADA Scientific Sessions se ha presentado como comunicación (7 de junio, Abstract 66-OR) al tiempo que se publicaban sus resultados en el  Lancet Diabetes Endocrinol.
Se trató de un  estudio aleatorizado, pero no ciego, en  abierto, dada las características y  en forma de agregados (clusters) en 49 centros de AP en Escocia y el condado de Tyneside.
Los participantes al inicio tenían entre 20-65 años con DM2 diagnosticada en los últimos 6 años y un índice de masa corporal (IMC) entre  27–45 kg/m². El tratamiento no debía incluir  insulina.
Inicialmente las consultas se aleatorizaron de forma 1/1 según el programa de intervención o el grupo control, consejos de buenas prácticas.
A los participantes del grupo de intervención se les retiraron los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), y se introdujo un cambio importante de la dieta (825–853 kcal/día. Una dieta específica durante 3–5 meses al tiempo que una reintroducción escalonada de la alimentación (2-8 semanas). Todo ello estuvo respaldado por  un sistema estructurado de apoyo con el que mantener la pérdida de  peso durante el tiempo estudiado.
Los objetivos primarios al inicio  fueron alcanzar una pérdida de peso de 15 kg o más y la remisión de la DM2. La remisión de la DM2 consistió en alcanzar y mantener una HbA1c de menos de 6,5% (menos de 48 mmol/mol) tras 2 meses de la retirada total de la medicación antidiabética que tomaba inicialmente al menos 12 meses.
Entre el  2014 y 2017 se introdujeron a 306 participantes de 49 consultas de AP, 23 para el grupo de intervención y 26 para el de control. A los 12 meses del seguimiento en 36 individuos  (24%) del grupo de intervención  y ninguno en el grupo control (p inferior a 0,0001) alcanzaron los 15 kg o más de pérdida ponderal. Al mismo tiempo en 68 (46%) del grupo de intervención y en 6 (4%) del grupo control se alcanzó la remisión de la DM2 siendo el odds ratio (OR) de 19,7 (IC 95% 7,8–49,8; p inferior a 0,0001). Según el primer año de evaluación una cuarta parte de los individuos del grupo de intervención alcanzaron los 15 kg de pérdida de peso, y la mitad del mismo más de 10 Kg de pérdida de peso y  con ello alrededor de la mitad (46%) de los individuos participantes del grupo de intervención llegaron a la remisión de la DM2. La importancia del estudio, único en su género, es que una intervención sobre los estilos de vida (IEV) durante 12 meses en pacientes con DM2 y desde la AP es capaz de conseguir pérdidas de peso tan sensibles que reviertan la DM2.
A los dos años de seguimiento, que es lo comunicado en el ADA, y publicado en Lancet Diabetes Endocrinol, tiene el valor de la durabilidad de la intervención desde AP, algo siempre puesto en duda. En esta entrega los objetivos fueron los mismos y la definición de “remisión de la DM2” se mantuvo.
En un seguimiento con “intención de tratar” de 149 participantes por grupo a los 24 meses 17 (11%) del grupo de intervención y 3 (2%) del de control tuvieron una pérdida ponderal de al menos 15 kg, siendo el OR  de 7,49 (IC 95% 2,05-27,32; p=0,0023). En cuanto a la remisión de la DM2 53 (36%) del grupo de intervención y 5 (3%) del control tenían su DM2 en remision, OR 25,82( IC 95% 8,25 – 80,84; p inferior a 0,0001).
Las conclusiones del estudio es que a los 24 meses más de un tercio de los pacientes del grupo de intervención (36%, 53/149) mantenían la remisión de su DM2, una remisión que estaba directamente relacionada con su pérdida ponderal (64% de los individuos con pérdidas de más de 10 Kg).

Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, et al Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May;7(5):344-355. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30068-3. Epub 2019 Mar 6.

Christine Wiebe. Endocrinologists Need to Listen to DiRECT Trial Message. Medscape. June 08, 2019

ADA Scientific Sessions. Presented June 7, 2019. Abstract 66-OR
https://www.directclinicaltrial.org.uk/

Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, Peters C, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2017 Dec 4. pii: S0140-6736(17)33102-1. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33102-1. [Epub ahead of print]


**sábado, 8 de junio de 2019

ADA 2019. San Francisco. El suplemento de vitamina D no reduce el riesgo de diabetes en pacientes sin deficiencia

En diversas ocasiones hemos hablado de la vitamina D y de su relación con la diabetes (DM) (podeis consultarlas medianteel término “vitamina D3”).
Sabemos de la importancia de la vitamina D3 en la prevención de fracturas; aunque solo en caso de déficit  ( US Preventive Services Task Force), y no, si no existe, no hay osteoporosis o fractura previa. La Guía de Práctica Clínica (GPC) de Osteoporosis de Canada recomienda suplementar vitamina D 10–25 µg (400–1000 IU) en adultos de bajo riesgo menores de 50 años con lo que alcanzar niveles de vitamina D superiores a 75 nmol/l. En pacientes ancianos de alto riesgo se recomienda ingestas de 20–50 µg (800–2000 IU).
También, la vitamina D tiene otros efectos extra óseos como influye en el riesgo de caídas, tanto por déficit como por exceso de aporte… o  en el metabolismo del paciente con diabetes tipo 2 (DM2). En este blog hemos hablado de sobre la relación entre los niveles de vitamina D (25(OH)D) y la incidencia de DM2(Robinson JG et al), habida cuenta que en el páncreas existen receptores de ésta. Sin embargo, aún hoy no existe una evidencia concluyente de que el suplemento con vitamina D mejore la función pancreática en pacientes sin déficit o en aquellos con niveles de vitamina D sérica normal.
En estudios anteriores, hechos en Noruega (Tromsø Vitamin D and T2DM)  y Japón (Diabetes Prevention with Active Vitamin D study) se encontraron diferencias sin llegar ambos a la significación estadística.
Hoy traemos aquí una comunicación al último encuentro de la American Diabetes Association (ADA) 2019  que se está realizando en San Francisco, y con la ventaja de haberse publicado al mismo tiempo en N Engl J Med. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) el Vitamin D and Type 2 Diabetes (D2d) que intenta evaluar si suplementar con vitamina D reduce el riesgo de presentar DM2 en individuos adultos de alto riesgo de padecerlo (prediabete- PRED). Se trata del ECA con mayor cantidad de participantes hasta ahora que estudia este tema.
Para ello se aleatorizaron a 2423 pacientes adultos con dos o tres criterios del diagnóstico de PRED (según los criterios del ADA) pero no de DM a recibir en 1211 del primer grupo  4000 UI diarios de vitamina D3 y a los 1212 de segundo placebo independientemente de los niveles de 25-hidroxivitamina D sérico. El objetivo primario fue determinar los nuevos casos de DM.
Después de un seguimiento medio de 2,5 años el objetivo primario se manifestó en 293 participantes del grupo de la vitamina D (9,39 por 1000 personas/año) y en 323 (10,66 por 1000 personas año) del grupo placebo, lo que supuso una tasa aleatoria de riesgo (hazard ratio –HR) de 0,88 (IC 95% 0,75-1,04, p 0,12) lo que no demostró que la vitamina D en estos participantes disminuyera el riesgo de DM2. La incidencia de eventos adversos entre los grupos no varió.
Suplementar con vitamina D3 a personas con alto riesgo de presentar DM2 pero sin deficiencia a la esta vitamina no reduce el riesgo de presentar DM2, pues en un análisis posterior y solo en aquellos con deficiencia si tuvo beneficios.

Pittas AG, Dawson-Hughes B, Sheehan P,Ware JH, Knowler WC, Aroda VR, et al; D2d Research Group. Vitamin DSupplementation and Prevention of Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jun 7.doi: 10.1056/NEJMoa1900906. [Epub ahead of print]
NEJM. Published online June 7, 2019. 

Presented at American Diabetes Association 2019 Scientific Sessions, June 7, 2019: Abstract.


Becky McCall. D2d: Vitamin D Doesn't StopDiabetes in Those With Prediabetes. Medscape.June 07, 2019.


**jueves, 23 de mayo de 2019

La pioglitazona un fármaco antidiabético costeefectivo y cardioprotector

Sabemos que la glucemia tiene un efecto relativamente débil en las complicaciones macrovasculares del paciente con diabetes tipo 2 (DM2), no así la presión arterial (PA) y la dislipemia que han sido asociadas con beneficios a nivel cardiovascular (CV) en pacientes con DM2.
Últimamente se han publicado estudios que han relacionado fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) con la prevención de eventos cardiovasculares (EvCV) y renales, todo ello independientemente de su potencia hipoglucémica. Los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y los análogos de los receptores del péptico similar al glucagón (aGLP-1). Esto ha supuesto un cambio en el tratamiento del paciente con DM2 al desligar el tratamiento mediante ADNI del control glucémico de las complicaciones CV. En este marco es en el que se encuadran la familia de las glitazonas (GTZ), en concreto de la única comercializada la pioglitazona (PIO), habida cuenta sus conocidos efectos antiaterogénicos en la prevención de EvCV; unos efectos conocidos desde hace años a partir del estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) que mostró en 5238 pacientes con DM2 evolucionada a los 2,9 años una reducción de un 16%,  (hazard ratio -HR- 0,84 -p  0,027) en un objetivo compuesto CV (IAM, AVC y muerte cardiovascular -MCV). A nivel particular aquellos pacientes con IAM previo (2445) o AVC previo (948) la PIO redujo tanto una complicación como otra en un 28% y un 47% respectivamente.
De la misma forma la PIO en el estudio Insulin Resistance Intervention after Stroke  (IRIS) ya vimos  como en individuos sin DM2 pero resistentes a la insulina (INS) con  accidente isquémico transitorio (AIT) reciente a los 4,8 años  reducía  en un 24% el AVC y el IAM,  HR 0,76 (p= 0,007). Seguimiento del mismo han mostrado reducciones del riesgo de AVC de un 25% (p 0,01) y del síndrome coronario agudo en un 29% (p 0,02) resultados comparables con los que aportan los fármacos antiagregantes o las estatinas, afirman.
Metaanálisis al respecto a instancias de la Food and Drug Administration (FDA) han demostrado reducciones de un 25% en los EvCV. Un análisis retrospectivo del UK Research General Practice Database (GPRD) sobre 91.511 pacientes seguidos durante 7,1 años mostraron como la PIO redujo la MCC en un 39% frente a la metformina (MET).
El estudio  PERISCOPE mostró como la PIO frente a la glimepirida retarda la progresión de la arteriosclerosis coronaria,
El estudio Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial (TOSCA.IT), del que también hemos hablado, en 3041 pacientes (solo con un 11% de ECV previa) con mal control metabólico  con MET en monoterapia, la aleatorización entre PIO o sulfonilureas -SU- (básicamente glimepirida y gliclacida) y durante 4,8 años mostró como la frecuencia del objetivo primario (MCC, IAM, revascularización coronaria y AVC) fue parecida entre ambas moléculas (6,8 frente a 7,2%, HR  0,96, p=0,40). Las bajas tasas de EvCV 1,5 por 100 personas impidieron obtener resultados significativos.
Sin embargo, los resultados del  PROactive frente a la IC crearon una cierta preocupación, habida cuenta que la PIO genera una cierta retención de sodio y con ello de edema. El 50% de los pacientes con DM2 e IC mueren en 5 años, por lo que no es un tema baladí.
Con todo, aunque en el  PROactive aumentó la incidencia de IC la mortalidad en el grupo de ICC no se aumentó si no que se redujo, lo que lleva a pensar, dada la alta mortalidad,  que probablemente esta ICC no hubiera sido bien diagnosticada. En el IRIS los casos de IC no se incrementaron. Por otro lado, la PIO no tiene efectos negativos en la función ventricular izquierda, y existen evidencias que mejora la disfunción diastólica, reduce la PA e incrementa la sensibilidad insulínica del miocardio. A su vez existen metaanálisis que sugieren que la PIO también reduciría el  debut y la recurrencia de la fibrilación auricular (FA).
Todos estos efectos CV nos sugiere que la PIO podría ser una buena opción en asociación con los iSGLT-2  o los aGLP-1.
El documento desarrolla todos los efectos metabólicos de esta GTZ enmarcada en el síndrome de insulinorresistencia, sus propiedades como insulinosensibilizador y en el control del perfil lipídico, y otras características que lo harían un agente antiaterogénico de la pared arterial. También mejora la función de la célula betapancreática mejorando la durabilidad de la misma más allá de 5 años, según diversos estudios. Y demás sería el fármaco con más experiencia y eficacia en el tratamiento de la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica del paciente con DM, y a su vez, el único hasta el momento que ha demostrado revertir la fibrosis hepática por este motivo.
En cuanto a los efectos secundarios se analizan los efectos sobre el peso ( incremento entre 2- 3 kg a partir del año) aunque es dosis dependiente y se minimiza cuando se combina con la MET, o se reduce si se combina con los iSGLT2 o los aGLP-1. La retención hídrica y el riesgo de edema e IC, ya comentado. Las fracturas óseas (básicamente en mujeres postmenopáusicas y en huesos largos de las manos y de los pies y relacionados con traumatismos), o un exceso de riesgo de 0,8 fracturas por paciente tratado y año. Y por último el cáncer de vejiga, ya comentado en otros post.
Una monografía bien documentada del fármaco realizada por quienes saben más del mismo.

DeFronzo RA, Inzucchi S, Abdul-Ghani M, Nissen SE. Pioglitazone: The forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2019 Mar;16(2):133-143. doi: 10.1177/1479164118825376. Epub 2019 Feb 1.

Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016 Feb 17. [Epub ahead of print]

DeFronzo RA, Chilton R, Norton L, Clarke G, Ryder RE, Abdul-Ghani M.
Revitalization of Pioglitazone: The Optimal Agent to be Combined with an SGLT2 Inhibitor. Diabetes Obes Metab. 2016 Feb 25. doi: 10.1111/dom.12652. [Epub ahead of print]

DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, Banerji MA, Bray GA, Buchanan TA, et al, for the ACT NOW Study .Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired Glucose Tolerance. N Engl J Med 2011;364:1104-15.

Korhonen P, Heintjes EM, Williams R, Hoti F, Christopher S, Majak M, Kool-Houweling L, et al.  Pioglitazone use and risk of bladder cancer in patients with type 2 diabetes: retrospective cohort study using datasets from four European countries. BMJ. 2016 Aug 16;354:i3903. doi: 10.1136/bmj.i3903.


jueves, 16 de mayo de 2019

Edad en el momento del diagnóstico de la DM2 y asociación con el riesgo cardiovascular  y de mortalidad


Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Clásicamente se ha postulado que la Diabetes Mellitus tipos 2 (DM2) tiene un riesgo de muerte y eventos cardiovasculares (EvCV) entre dos y cuatro veces mayor que la población general.
El riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y la mortalidad para individuos con DM2 parece variar según la edad en el diagnóstico de la enfermedad. De acuerdo con esta afirmación tener DM2 a edades más tempranas se asocia con mayores pérdidas de expectativa de vida y mayores riesgos de mortalidad,  en relación con controles similares a la edad, y esas pérdidas se relacionan más con muertes cardiovasculares (MCV) prematuras que con otras causas. Hasta la presente no teníamos estudios ajustados a la duración de la diabetes Mellitus (DM).
El grupo Emerging Risk Factors Collaboration (2011) después del ajuste de variables determinó que un individuo de 50 años con DM , muere en promedio 6 años antes y un 40% de las muertes  atribuibles son de causas no vasculares. A posteriori , en el mismo grupo, estimaron las reducciones en la esperanza de vida asociadas a la multi morbilidad cardiometabólica (DM-, infarto de miocardio -IAM- , accidente vasculo-cerebral -AVC -) demostraron que a los 60 años de edad  la presencia de 2 de estas condiciones corresponde una reducción de 12 años de esperanza de vida y el historial de las 3 condiciones una reducción de 15 años de esperanza de vida.
En el estudio los pacientes se identificaron del Swedish National Diabetes Register , entre el 1998 y el 2012. La cohorte del análisis comprendió 241.278 individuos con DM2 sin ECV pareados  por edad, sexo y residencia (relación 1:5 ) con  1.363.612 controles.
El objetivo del estudio fue evaluar, en relación con la edad en el momento del diagnóstico, la mortalidad (total –MCC-, cardiovascular –MCV- y no cardiovascular -MNCV), la cardiopatía coronaria (EC), IAM, el AVC, la insuficiencia cardíaca (ICC) y la fibrilación auricular (FA) . También se valoró la esperanza de vida por edad al momento del diagnóstico. Se aplicó los análisis primarios utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox en aquellos sin ECV previa y en toda la cohorte.
El seguimiento medio del estudio fue de 5,63 años , con una edad media en el diagnóstico de 61,79 años . Presentó un exceso de riesgo para la mayoría de los resultados relacionados con la ECV en la cohorte de DM2, independientemente de la edad en el momento del diagnóstico de la enfermedad . Los individuos con DM2  diagnosticados a edades inferiores o iguales a los 40 años presentaron un índice de riesgo (HR) ajustado (IC 95%) de 2,05 (1,81–2,33) para la MCC, un 2,72 (2,13–3,48) para la MCV , 1,95 (1,68–2,25) para la MNCV, 4,33 (3,82–4.,91) para la EC, 3,41 (2,88–4,04) para el IAM , 3,58 (2,97-4,32) para AVC y 4,77 (3,86–5,89) para ICC.  A partir de entonces, los riesgos se atenúan progresivamente en cada década en la edad de diagnóstico; el diagnóstico en mayores de 80 años, los riesgos relativos (RR)  ajustados para ECV y mortalidad (MCC, MCV y MNCV ) son inferiores a 1, con un riesgo excesivo para otros resultados no fatales de ECV sustancialmente atenuados. En mayores a 90 años al diagnóstico el único resultado con un  riesgo más alto fue el AVC  con un HR, 1,56 (1,13–2,14). La MNCV entre las personas con DM2 se debió principalmente a causas externas y cáncer.
En el análisis separado por sexo, los índices de riesgo fueron más altos en las mujeres para la mayoría de los resultados relacionados con la ECV y en particular para la EC, el AVC y la ICC (p inferior a 0,0001). Sin embargo, el mayor riesgo dependía de la edad, siendo más fuerte entre los individuos más jóvenes y no presente por encima de los 70 años.
Los análisis de supervivencia mostraron una pérdida de la vida media cercana a los 12 años cuando se diagnostica la DM2 en la adolescencia, de 6 años cuando se diagnostica a los 45 años y de 2 años a los 65 años;  y la supervivencia en aquellos diagnosticados más allá de los 80 fue igual a los controles.
La edad al momento del diagnóstico de DM2 es un determinante para el pronóstico, la supervivencia y los RCV futuros. Más allá de la incidencia temprana de la DM, estos individuos presentan un mayor índice de masa corporal (IMC), tienen peor perfil de lípidos ( niveles mas elevados de triglicéridos y niveles más bajos de HDL-colesterol ) y niveles más altos de glucemia.
Estos hallazgos, reiteran la importancia de la edad como un importante estratificador de riesgo en el manejo, la detección y las estrategias preventivas. A nivel clínico debemos considerar la necesidad de un control mas agresivo de los FRCV y los objetivos de tratamiento en personas que desarrollan DM a edades más tempranas y evitar la intensificación de objetivos en ancianos.

Sattar N, Rawshani A, Franzén S, Rawshani A, Svensson AM, Rosengren A, McGuire DK, Eliasson B, Gudbjörnsdottir S. Age at Diagnosis of Type 2 Diabetes  Mellitus and Associations With Cardiovascular and Mortality Risks Findings Fromthe Swedish National Diabetes Registry. Circulation. 2019 Apr 8. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037885

RaoKondapallySeshasai S, Kaptoge S, Thompson A, Di Angelantonio E, Gao P, Sarwar N, Whincup PH, Mukamal KJ, Gillum RF, Holme I, Njølstad I, Fletcher A, Nilsson P, Lewington S, Collins R, Gudnason V, Thompson SG, Sattar N, Selvin E, Hu FB, Danesh J; Emerging Risk FactorsCollaboration. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death.N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):829-841.

Emerging Risk Factors Collaboration,  et al .Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality. The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA. 2015 Jul 7; 314(1): 52–60. doi: 10.1001/jama.2015.7008



**domingo, 5 de mayo de 2019

 Aumentan las amputaciones en los pacientes con diabetes en edades medias de la vida

 El tema de las amputaciones de las extremidades inferiores (AEI) se trató en el post anterior, como comentario de una revisión de la literatura de Harding J L et al. En éste las publicaciones analizadas se hicieron a partir de  PubMed y de Medline sobre estudios realizados mayormente en Europa, América del Norte y Asia oriental. Faltan datos fuera de estos países.Se comentó que existe una reducción en las tasas de AEI  entre los años 1982 y 2011 (entre un 3% y un 85%) y que la  disminución en la incidencia total de AEI podría estar relacionada con la disminución de las AEI mayores. A su vez la reducción de las  AEI menores son relativamente más bajas e incluso, se apunta, que pudieran incrementarse habida cuenta que serían un reflejo del mayor esfuerzo en la prevención de las AEI  mayores.
La realidad es que las bajas tasas de AEI en adultos con diabetes tipo 2 (DM2) estarían influenciadas por el mejor control glucémico y de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), y a su vez por la detección precoz de las complicaciones relacionadas con la DM2 y el automanejo de la enfermedad.
En EEUU las encuestas nacionales muestran reducciones en las AEI entre los años 1990-2010 al tiempo que se reducen otras complicaciones relacionadas con la DM2, como se comentaba en anterior post. Sin embargo, estas reducciones de las complicaciones y de las AEI se dieron fundamentalmente en pacientes ancianos y en otros relacionados con la raza, la situación socioeconómica y geográfica.  Sin embargo, en pacientes jóvenes los cambios no se han producido e incluso se ha incrementado la mortalidad debida a la hiperglucemia, la hospitalización por hiperglucemia, y ha existido un estancamiento en las hospitalizaciones por enfermedad cardiovascular (ECV).
La explicación se ha señalado se contraría en la disparidad de ingresos económicos combinados con el impacto de la recesión económica del 2008 en dichos pacientes. Sin embargo, es un tema, el de las tendencias en la morbilidad en este tipo de pacientes  poco estudiado. De ahí que hoy hacemos un comentario de un ánalisis sobre las  recientes tendencias en las AEI en población de EEUU entre los años 2000 y 2015.
Para ello evaluó en las bases de datos de la  Nationwide Inpatient Sample (NIS) de la Agency for Healthcare Research and Quality las altas relacionadas con la DM y la AEI entre los años 2000-2015. La NIS es una muestra representativa de las bases de datos hospitalarias que incluye entre 7-8 millones de estancias hospitalarias. Sin embargo la NIS no distingue  entre una hospitalización inicial de hospitalizaciones repetidas. Las tasas del NIS reflejan las altas hospitalarias totales por AEI por año. A su vez las AEI son clasificadas por niveles según el código ICD-9-CM (AEI menores: dedo gordo y pie; y AEI mayores: por encima del pie y por debajo de la rodilla). A partir de ello se calcularon las tasas de hospitalización por AEI entre los años 2000-2015 utilizando la población con AEI del NIS y población con y sin DM del National Health Interview Survey.
Según el análisis las tasas ajustadas de AEI por 1000 pacientes adultos con DM se redujeron en un 43% entre el año 2000 (5,38; IC 95% 4,93-5,84) y el año 2009 (3,07; IC 95% 2,79-3,34]) (p inferior a  0,001), sin embargo repuntaron un 50% entre el 2009  y el 2015 (4,62; IC 95% 4,25-5,00) (p inferior a 0,001). Que contrasta con las tasas ajustadas de AEI por 1000 pacientes sin DM que disminuyeron un 22%, desde  0,23 por 1.000 (IC 95% 0,22-0,25) en 2000 a 0,18 por 1,000 (IC 95%  0,17-0,18) en el 2015 (p inferior a 0,001).
Con todo, se demostró un incremento en las tasas ajustadas de AEI entre los años 2009 y 2015  en las AEI menores de un 62%, de 2,03 (IC 95% 1,83-2,22) a 3,29 (IC 95% 3,01-3,57) (p inferior a 0,001) y en menor medida en las AEI mayores (29%) desde  el 1,04 (IC 95% 0,94-1,13) al 1,34 (IC 95% 1,22-1,45).
El incremento en las tasas totales de AEI mayores o menores fueron más pronunciadas en los pacientes más jóvenes (18-44 años) y en los adultos de mediana edad (45-64 años); y más pronunciada en los varones que en las mujeres.
Concluyen que tras dos décadas de reducción en las AEI  en EEUU existe un cambio de tendencia con incremento de las mismas básicamente en pacientes jóvenes y adultos de mediana edad básicamente en AEI menores.
Las causas de este repunte no quedan clara, aunque podrían provenir de un cambio en los criterios quirúrgicos (más agresivos) incrementando las amputaciones del dedo gordo para prevenir amputaciones más amplias y hospitalizaciones. La reducción de la mortalidad podría aumentar las tasas de morbilidad relacionada con las AEI, y podría ser otra explicación.
Sin embargo, los cambios en AEI mayores mostrarían fallos en los sistemas de prevención de esta enfermedad, sean debidos al autocuidado o del sistema sanitario (control glucémico, FRCV, detección precoz y cuidado de las úlceras diabéticas). En este sentido la situación a económica de dicha población podría tener alguna responsabilidad.
La implicación de los nuevos tratamientos tras los resultados del estudio CANVAS en las AEI llevan a pensar en este tipo de fármacos, pues en dicho estudio hubo el doble de AEI (básicamente en el dedo gordo y medio pies) en los tratados con la canagliflocina frente a placebo; si bien es cierto que este riesgo se ha demostrado con otros estudios (Chang  et al y Ueda et al) frente a antidiabéticos no insulínicos (ADNI), no así en otros análisis en la vida real como el de Yuan Z et al no reproduce dichos resultados cuando se comparaba con otros ADNI.
Con todo la enseñanza que debemos sacar de estos datos es que no debemos bajar la guardia y vigilar y tratar con más frecuencia los pies de nuestros pacientes con DM.

 Geiss LS; Li Y; Hora I; Albright A; Rolka D; Gregg EW. Resurgence of Diabetes-Related Nontraumatic Lower-Extremity Amputation in the Young and Middle-Aged Adult U.S. Population. Diabetes Care.  2019; 42(1):50-54 (ISSN: 1935-5548)

Harding J L, Pavkov M E, Magliano D J. Global trends in diabetes complications: a review of current evidence. Diabetologia (2019) 62:3–16. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4711-2.

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N. Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study. Diabetes Obes Metab. 2017 Sep 12. doi: 10.1111/dom.13115. [Epub ahead of print]


domingo, 28 de abril de 2019

¿Influye la personalidad en el riesgo de presentar diabetes?

La actitud es importante en la vida. La personalidad fundamenta mucho más que nuestro carácter o el posible riesgo de enfermar mentalmente, influye, querámoslo o no, en nuestro organismo. En relación a la diabetes (DM) existen vínculos que la relacionan con los comportamientos del individuo y éstos con su personalidad, su entorno social, familiar... Pero se sabe poco de la personalidad como un rasgo permanente de la persona y su influencia en la génesis de la DM.
Sobre la enfermedad mental y la DM existen evidencias en la depresión, la psicosis… sin embargo, sobre la personalidad, como factor predisponente poco se sabe.
Existen asociaciones entre la llamada personalidad tipo A (ambición, hostilidad, competitividad e impaciencia) o la tipo D (negatividad, inhibición social) con los malos resultados en la salud. Así se ha estudiado su relación con la mortalidad cardiovascular (MCV), pero no, o de manera insuficiente con la DM.
La relación entre nuestro comportamiento y nuestra fisiopatología son evidentes pero poco conocidos. Existen indicios de que los niveles de hostilidad, por ejemplo, se asocian con niveles de glucosa basal superiores, con mayor resistencia a la insulina y con ello con la prevalencia de DM. El “cinismo” como característica del paciente, en una subcohorte del  Women’s Health Initiative (WHI) mostró estar asociado a mayor incidencia de DM tras un año de seguimiento. La ira y el estado de ánimo enfadado se asociaron con mayor riesgo de DM.
Sin embargo, faltan estudios que muestren si la expresión de emociones negativas (EN), la ambivalencia  en la expresión de EN, o el optimismo... pudieran estar asociadas con la DM.
El objetivo de este estudio se encuentra en valorar si los rasgos de la personalidad como el optimismo, la ambivalencia en las expresiones emocionales o la expresión de EN, y  la hostilidad estaban asociada con el riesgo de contraer DM2 entre mujeres postmenopáusicas. Del mismo modo, se evaluó entre los rasgos de la personalidad y el riesgo de DM2 mediaban en aspectos de relacionados con el tipo de dieta, la actividad física, el hábito tabáquico, el consumo de alcohol y si estas asociaciones se modificaban con los factores de riesgo de DM2 incluidos la obesidad y la raza.
El WHI es una cohorte prospectiva creada para valorar las causas de morbimortalidad de las mujeres postmenopáusica. De ésta se evaluaron a 139.924 mujeres con edades entre 50-79 años  sin DM al inicio (entre los años 1993 y 1998), que fueron seguidas de una manera prospectiva durante 14 (rango 0,1-23) años.  Los rasgos de personalidad se recabaron al inicio del seguimiento utilizando diversos cuestionarios. La DM fue captada a partir del diagnóstico hecho por sus médicos.
Para ello se aplicaron modelos de regresión múltiple proporcional aleatorio tipo Cox con los que evaluar la asociación entre los rasgos de personalidad y la incidencia de DM ajustado por factores demográficos, de comportamientos de salud y síntomas depresivos.
Durante el seguimiento se identificaron 19.240 casos de DM. En comparación con las mujeres con el cuartil más bajo de optimismo las  mujeres en el mayor cuartil (muy optimistas) tuvieron un 12% (hazard ratio [HR] 0,88 (IC 95% 0,84-0,92) menos riesgos de debutar con DM.
Del mismo modo, en comparación con las mujeres del cuartil más bajo de expresividad EN o de hostilidad, las mujeres en el cuartil más alto tuvieron un 9% (HR 1,09, IC 95% 1,05-1,14) y un 17% (HR 1,17; IC 95% 1,12-1,23) mayor riesgo de debutar con DM respectivamente.
Se destacó que el riesgo de DM según estos parámetros estuvo fuertemente asociado a  mujeres no obesas más que a mujeres con obesidad.
Concluyen que un bajo optimismo y una alta expresividad EN estaría asociada con un incremento en el riesgo de DM incidente entre mujeres postmenopáusicas y todo ello independientemente de otros comportamientos de salud y síntomas depresivos.
Por ello entienden que todo lo que se haga para promover en nuestros pacientes más jóvenes y rasgos de personalidad más positivos redundará en comportamientos más saludables y con ellos menor DM.

Luo J, Manson JE, Weitlauf JC, Shadyab AH, Rapp SR, Garcia L, Jonasson JM, Tindle HA, Nassir R10, Wactawski-Wende J11, Hendryx M12. Personality traits and diabetes incidence among postmenopausal women. Menopause. 2019 Jan 21. doi: 10.1097/GME.0000000000001296. [Epub ahead of print]

domingo, 21 de abril de 2019

El estudio Credence.  Inhibidores SGLT2, diabetes e insuficiencia renal crónica.
Empieza una nueva era en la protección renal de los pacientes con diabetes

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

En la última década se ha incrementado el número de personas que mueren por enfermedad renal, se estiman de 5 a 10 millones de muertes anuales a nivel mundial. Esta elevada mortalidad se ha visto impulsada por el aumento de la obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hipertensión (HTA) y  enfermedades cardiovasculares (ECV), de todas ellas la DM2 es la principal causa de insuficiencia renal crónica (ERC) en todo el mundo.
Lamentablemente existen pocas alternativas terapéuticas a largo plazo salvo el control estricto de la glucemia y de la presión arterial que ralentizan pero no previenen el inicio de la nefropatía diabética. Actualmente el enfoque estándar para retardar la aparición de la nefropatía diabética y estabilizar la función renal ha sido el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, es clave desarrollar nuevos tratamientos que puedan prevenir o retrasar la progresión de la ERC. Estudios recientes han insinuado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2)  pueden ser medicamentos prometedores en la protección renal.  En este blog  hemos comentado un metaanálisis que analizaba 27 estudios (7.363 individuos) donde ya se preconizaba una reducción del riesgo renal, si bien es cierto no estaban específicamente diseñados en base a objetivos renales.
Los iSGLT2 son fármacos que mejoran el control glucémico en pacientes con DM2, por el momento están comercializados: empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina.
 A raíz del ensayo clínico aleatorio (ECA) EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event TRIAL IN Type 2 Diabetes Mellitus)  se demostró  disminución del riesgo de  MCV  en pacientes tratados con empagliflozina en pacientes con eventos cardiovasculares (EvCV) previos, el objetivo compuesto: MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal y accidente cerebrovascular (ACV) no fatal presentó hazard ratio (HR) de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p=0,04). Se detectó una reducción de las tasas de MCV  del  38% del riesgo relativo (RR), en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC)  una reducción del RR del 35%  y en la mortalidad por cualquier causa (MCC) una reducción del RR del 32%.
Posteriormente, el ECA CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Asessment Study) mostró beneficios cardiovasculares muy similares en una población algo distinta, lo que indica un probable efecto de clase de los iSGLT2. Estos datos están respaldados por estudios como el CVD-REAL (Comparative  Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors) y el THIN (The Health Improvement Network).
Hasta ahora el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) es el único ECA  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2 en pacientes con DM2. En contraste con otros ECA cardiovasculares realizados con iSGLT2, CREDENCE incluyó una población con alto riesgo de insuficiencia renal (IRC) y estudia objetivos  primarios renales. La población también era de alto riesgo de cardiovascular (RCV).
En este ensayo aleatorizado doble ciego (ECAdc), multicéntrico y controlado por placebo se reclutó 4401 pacientes con DM2 y ERC. Los pacientes asignados aleatoriamente por emparejamiento recibieron canagliflozina (100 mg por vía oral una vez al día) o placebo con estratificación según la categoría de filtrado glomerular estimado (FGe) en el momento de la captación (de 30 a  inferior a 45 ml, de 45 a inferior a 60 ml o de 60 a inferior a 90 ml por minuto por 1,73 m2).
Los criterios de inclusión fueron: adultos mayores de 30 años, estadios 2 o 3 de ERC: FGe de 30- 90 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal y una relación albúmina/creatinina mayor de 300 , bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona al menos 4 semanas antes de la asignación al azar y DM2 en terapia básica durante dos semanas.
Un 60% de los pacientes tenía un FGe estimado de 30 a 60 ml por minuto por 1,73 m2.
El objetivo primario fue un compuesto de ERC terminal (diálisis al menos 30 días,  trasplante renal, o  un FGe inferior a 15 ml  por minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC  o CV.
Los objetivos secundarios incluyeron resultados cardiovasculares: (MCV, ICC, IAM o ACV).
El ensayo se interrumpió antes de lo previsto (una media de seguimiento de 2,62 años) después de que en un análisis intermedio se detectase que se había alcanzado el objetivo primario.
El RR de presentar el objetivo primario fue casi un 30% inferior en el grupo de canagliflozina respecto al grupo del placebo (HR: 0,70 IC del 95%: 0,59 a 0,82; p = 0,00001).
El RR del objetivo compuesto ERC terminal, doblar creatinina sérica, o muerte por causas renales, fue inferior en un 34% (HR: 0,66; IC del 95% 0,53 a 0,81; p inferior a 0,001), y el RR de ERC terminal fue inferior en un 32% (HR: 0,68 IC del 95%: 0,54 a 0,86; p = 0,002). Los efectos también fueron consistentes en el resto de  componentes renales: doblar creatinina sérica y el compuesto de diálisis, trasplante de riñón o muerte renal.
La canagliflozina también presentaba menor riesgo del objetivo compuesto de MCV y hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) (HR: 0,69 IC del 95%: 0,57 a 0,83; P inferior a 0,001), de MCV, IAM o ACV (HR: 0,80; IC del 95% 0,67 a 0,95; p = 0,01) y hospitalización por ICC (HR: 0,61; IC del 95% 0,47 a 0,80; P<0,001).
Las bajas tasas de ECV del CREDENCE son consistentes con los observados en el CANVAS, EMPA-REG OUTCOCOME y el DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular  Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58). La reducción de la hospitalización por ICC observada también es consistente con los resultados de estos ECA realizados con  iSGLT2.
Respecto a los eventos adversos: Las tasas de fracturas fueron similares en los dos grupos (HR: 0,98; IC del 95%: 0,70 a 1,37), las tasas de amputaciones de miembros inferiores, también fueron similares en ambos grupos (HR: 1,11; IC del 98% 0.79 a 1.56), las tasas de  cetoacidosis fueron bajas pero mayores en la canagliflozina (2,2 vs 0,2 por 1000 pacientes-años). Las tasas de amputación y fractura observadas con canagliflocina y placebo son tranquilizadoras y consistentes con los ensayos de otros iSGLT2 pero diferentes de los de CANVAS, el motivo del aumento de amputaciones en CANVAS sigue sin estar claro. Sobre la base de estos datos, se estima que de cada 1000 pacientes tratados durante 2.5 años con canagliflozina se prevendría en 47 pacientes el resultado compuesto primario de ERC terminal , duplicar creatinina sérica o muerte renal o CV (número necesario de pacientes a tratar para reducir un evento [NNT]: 22; IC del 95%: 15 a 38), la prevención de 36 resultados renales compuestos de ERC terminal, duplicar creatinina sérica, o muerte renal (NNT, 28; IC del 95%: 19 a 54) y prevendría en 24 pacientes la enfermedad renal terminal (NNT, 43; IC del 95%: 26 a 121).
El tratamiento con canagliflozina también prevendría 22 hospitalizaciones por ICC (NNT, 46; IC del 95%: 29 a 124) y prevendría en 25 pacientes el compuesto cardiovascular de MCV, IAM o ACV (NNT, 40; IC del 95%: 23 a 165).
En conclusión, en pacientes con DM2 y ERC el riesgo de evolución de la IRC y de EvCV fue menor en el grupo de canagliflozina que en el grupo de placebo tras un seguimiento medio de 2,62 años. Estos resultados indican que la canagliflozina puede ser un eficaz tratamiento protector para las enfermedades renales y CV en pacientes con DM2 con ERC.
Así como desde el año 2015 varios ECA demuestran que existen moléculas que nos aportan, no ya seguridad, sino mejoría del pronóstico CV en los pacientes con DM2. Con CREDENCE puede estar empezando una nueva era en la protección renal de los pacientes con DM2.
Cabe reseñar que el ensayo fue patrocinado por el laboratorio dueño de la patente de la molécula.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28.

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-57.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Toulis KA, Willis BH, Marshall T, et al. All-cause mortality in patients with diabetes under treatment with dapagliflozin: a population-based, open-cohort study in The Health Improvement Network database. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 1719-25.

Comentario del editor del blog de la redGDPS

El estudio CREDENCE con respeto a la Canagliflozina viene a apoyar los resultados de metaanálisis que comentamos hace un  mes y medio sobre el particular de Toyama T et al sobre los iSGLT2 en general y en espera de los que se están desarrollando con el resto de moléculas, como con la dapagliflozina (DAPA-CKD), la empagliflozina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflozina (SCORED).
En aquel Toyama T et al  concluían que los iSGLT2 reducen el RCV y los objetivos renales en pacientes con DM2 y ERC. En el  CREDENCE lo confirma con respecto a la canagliflozina, sin embargo, el margen de ERC en los pacientes incluidos es distinto. Así, si bien el  metaanálisis incluía a subgrupos de pacientes con DM2 y ERC de ECA de no inferioridad CV no diseñados para estos objetivos  con un FGe de corte inferior a 60 ml/min/1,73m2, en el CREDENCE el  margen se encontró entre 30-90 ml/min/1,73m2 , con una media de FGe de 56,3±18,2 ml/min/1,73m2 (muy justa a mi entender para mostar diferencias) .
Sin embargo, así y con todo, se corrobora que la reducción de la HbA1c del metaanálisis de Toyama T et   de – 0,29% (IC 95% –0,39 a –0,19) es parejo al grupo del CREDENCE 0,31 (IC 95% 0,26- 0,37) a las 13 semanas de seguimiento, aunque se redujo a partir de entonces con respecto al grupo placebo hasta 0,25 (IC 95% 0,20 -0,31). Lo que confirma que en rango de ERC la influencia de estos fármacos sobre la glucemia es muy modesta y que para el control glucémico con probabilidad precisaremos añadir a otro ADNI, probablemente una iDPP4.
En cuanto a los objetivos CV el Toyama T et al  mostró una reducción del riesgo de MCV, de IAM o AVC en un RR 0,81 (IC 95% 0,70-0,94)  idéntico al CREDENCE y de ICC RR 0,61 (IC 95% 0,48-0,78) ligeramente inferior, pero sin claros efectos sobre la MCC,  hazard ratio (HR) 0,86 (IC 95% 0,73-1,01).
Y en los objetivos renales Toyama T et al  señalo que los iSGLT2 en general redujeron el riesgo de un objetivo compuesto renal a un HR 0,71 (IC 95% 0,53-0,95) un dato semejante al obtenido en el estudio CREDENCE, comentado.
Que los objetivos CV sean semejantes a otros ECA de no inferioridad CV señalan la poca influencia por un lado de ERC en este aspecto o que un FGe de 56,3±18,2 ml/min/1,73m2 de media en el CREDENCE no fuera suficiente para mostrar las diferencias.

Mateu Seguí Díaz

Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]


**miércoles, 17 de abril de 2019

Efecto de los iSGL2 y los aGLP-1 en la prevención de eventos cardiovasculares y objetivos renales.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Los individuos con diabetes (DM) tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV), la principal causa de morbimortalidad en esta población. El tratamiento de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVa) en pacientes con DM) ha experimentado un cambio radical en los últimos años con el desarrollo de los nuevos agentes hipoglucemiantes. El impacto de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y de los análogos o agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1) destacan esta progresión.
En ensayos recientes, los iSGLT2 y aGLP-1 reducen los EvCV  (Major adverse cardiovascular events - MACE) en un grado similar en individuos con ECVa establecida. Sus tamaños muestrales y sus sólidos resultados han cambiado drásticamente las recomendaciones Guías de Práctica Clínica (GPC) y los consensos con especial atención a la ECVa en cada individuo al seleccionar los diferentes hipoglucemiantes.
El estudio se diseñó para comparar y contrastar el beneficio clínico de los aGLP-1 y los iSGLT2 en individuos con y sin ECVa establecida.El presente metaanálisis se realizó según la sistemática de  PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Se hizo una búsqueda en bases de datos médicas como  PubMed, EMBASE hasta el noviembre del 2018 y se completaron con los resultados en el congreso de la American Heart Association (AHA) 2018.
Los pacientes se estratificaron en aquellos con ECVa  establecida frente a los pacientes con múltiples factores de riesgo (MFR) para ECVa. Los resultados de eficacia incluyeron los EvCV  (compuesto de muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IAM) o accidente vásculocerebral (AVC) ), la insuficiencia cardíaca (ICC)  y la progresión de la enfermedad renal (inicio de macroalbuminuria, empeoramiento de la tasa de filtración glomerular estimada (FGe), enfermedad renal terminal o muerte por causas renales ).
Se analizaron 8 ensayos (5 aGLP-1 y 3 iSGLT2) y 77.242 individuos. La edad media con un  rango de 60-65 años y la proporción de mujeres (28-40%) fueron similares en todos los ensayos. Un 73,1% tenían ECVa (rango 41% a 100% ). Un 16,3% tenían ICC  (rango de 10% a 24%). Los individuos con FGe inferior a 60 ml / min / 1,73 m2 (rango 20% a 29%) con la excepción del  Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) con un 7,4%.
En total, 8.213 individuos (10.6%) presentaron un EvCV. Ambas clases de fármacos redujeron los EvCV en una magnitud similar con aGLP-1 en un 12%, riesgo relativo (RR) 0,88 (IC 95% 0,84- 0,94) y iSGLT2en un 11%, RR 0,89 (IC 95% 0,83 - 0,96). El efecto del tratamiento se restringió en aquellos con ECVa establecida,  hazard ratio (HR) 0,86 (IC 95% 0,80 – 0,93) mientras que no se observó efecto en individuos con MFR pero sin ECVa, HR 1,01 (IC 95% 0,87 -1,16).
Ambas clases de fármacos redujeron significativamente el riesgo relativo de MCV y de IAM no fatal; los a-GLP1 HR 0,91( IC 95% 0,84- 0,98) y los iSGLT2 HR 0,89 (IC 95% 0,80- 0.98).  En contraste, los aGLP-1 redujeron significativamente el RR de AVC en HR 0,86 (IC 95% 0,77 - 0,97), mientras que los iSGLT2 sin claros efectos HR 0,97 ( IC 95% 0,86 -1,10). Los aGLP-1 no redujeron el RR de ICC HR 0,93 (IC 95% 0,83 - 1,04), mientras que los iSGLT2 el HR fue de 0,69 (IC 95% 0,61 -0,79).
Tanto los aGLP-1,un HR 0,82 (IC 95% 0,75-0,89) como los iSGLT2 HR 0,62 (IC 95% 0,58-0,67) redujeron el riesgo de progresión de la enfermedad renal, incluida la macroalbuminúria, pero solo el iSGLT2 reducen el riesgo de empeorar el FGe, la enfermedad renal terminal o la muerte renal, en un HR 0,55 ( IC 95% 0.48-0.64).
El estudio presenta sus limitaciones: se han incluido datos agregados en lugar de datos a nivel de individuos y los efectos del tratamiento entre los subgrupos se analizaron solo en base a un solo factor de estratificación. Además, los criterios de inclusión / exclusión y las definiciones de los puntos finales difirieren ligeramente entre los ECA incluidos. Sin embargo, sería necesario los ECA  con comparación directa para demostrar la posible superioridad de una clase de medicamentos sobre la otra. Los datos del ensayo REWIND no se incluyeron, ya que este ensayo no se publicó en el momento de la presentación.
Un meta-análisis similar se ha publicado al mismo tiempo por Hussein et al. de la Universidad y centro de Diabetes de Leicester. Compara la eficacia y seguridad cardiovascular (CV) de los iSGLT2 y aGLP-1. Se analizan 8 ensayos (5 a-GLP1 y 3 iSGLT2) y 60.082 individuos. Ambos, iSGLT2, HR 0,86 (IC 95% 0,74-1,01)) y a-GLP1 HR 0,88 (IC 95% 0,78-0,98) redujeron los 3-EvCV vs placebo , sin diferencias entre ellos. Los iSGLT2 redujeron el riesgo de hospitalización por ICC HR 0,67 (IC 95% 0,53-0,85)) y los aGLP1 HR 0,71 (IC 95% 0,53-0,93), sin diferencias entre los dos grupos en AVC no fatal, IAM no fatal, mortalidad CV, y mortalidad por cualquier causa (MCC) o seguridad.
En conclusión, los aGLP-1 y iSGLT2 reducen el riesgo de EvCV en un grado similar en pacientes con ECVa establecida pero no tienen efecto en pacientes sin ECVa en un seguimiento a corto plazo que varía de 2 a 4 años. La prevención de la ICC y la progresión de la enfermedad renal por iSGLT2 se debe considerar en la toma de decisión en el tratamiento del DM2.

Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Furtado RHM, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Sabatine MS. Comparison of the Effects of Glucagon-Like Peptide Receptor Agonists and Sodium Glucose CoTransporter 2 Inhibitors for Prevention of Major Adverse Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta Analysis of Cardiovascular OutcomesTrials.Circulation. 2019 Feb 21. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038868. [Epub ahead of print]

Hussein H, Zaccardi F, Khunti K, Seidu S, Davies MJ, Gray LJ. Cardiovascular efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and glucagon-like peptide-1 receptor agonists: a systematic review and network meta-analysis. Diabet Med. 2019 Apr;36(4):444-452. doi: 10.1111/dme.13898. Epub 2019 Jan 30.


**miércoles, 10 de abril de 2019

Efectos de canagliflozina en el riesgo de amputaciones en diabetes tipo 2:  Programa CANVAS

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

El análisis primario del estudio CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ) mostró que canaglifozina presenta un efecto beneficioso en los eventos cardiovasculares (EvCV) y renales en personas con diabetes tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular (RCV), pero  también reveló un inesperado aumento de riesgo de amputaciones atraumáticas mayores y menores en las extremidades inferiores con un hazard ratio (HR) 1,97 (IC 95%; 1,41-2,75).
Desde entonces la sombra de las amputaciones ha sobrevolado a los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), en especial a la canagliflozina.  Actualmente, son canagliflozina y ertugliflozina los fármacos que presentan un warning en ficha técnica sobre el riesgo de amputación de extremidades inferiores (AEEII); pero no se ha alcanzado una explicación sobre el mecanismo por el cual estos fármacos podrían contribuir al aumento de riesgo de amputación. El estudio que hoy comentamos, es un análisis post-hoc del Programa CANVAS para explorar los posibles factores que contribuyeron a este aumento del riesgo y explorar los riesgos y beneficios en los diferentes subgrupos.
De los 10.142 pacientes incluidos en el Programa CANVAS, 187 (140 en el grupo de canaglifozina y 47 en el grupo placebo) presentaron alguna amputación durante el seguimiento del estudio. Definieron " AEEII mayor" como aquella que incluía el tobillo y " AEEII menor" la que respetaba dicha articulación, presentando dentro del estudio una tasa bruta del 71% AEEII  menores y el 29% AEEII mayores. Para conocer la etiología de dicha AEEII, los autores realizaron una búsqueda por palabras (7 items relacionados con AEEII) en el registro de farmacovigilancia asociado a CANVAS. Las causas infecciosas fueron la etiología inmediata más prevalente encontrada, siendo 136/140 (97%) para canaglifozina y 47/47 (100%) para el grupo placebo. Además cerca de dos tercios presentaban isquemia crónica asociada, 82/140 (59%) con canaglifozina y 31/47 (66%) con placebo. El estudio también destaca que las AEEII se produjeron en diferentes momentos del seguimiento y que algunos participantes continuaban con el tratamiento (canaglifozina 100mg, canaglifozina 300mg o placebo), otros lo habían suspendido hace menos de 30 días y otros hace más de 30 días.
Se encontraron más de 20 características basales de los pacientes que se relacionaban con un aumento de riesgo de AEEII. Las más relevantes fueron: AEEII previas HR 21,31 (IC 95%; 15,40-29,49), el sexo masculino HR 2,26 (IC 95%; 1,53-3,35), enfermedad vascular periférica  HR 16,27 (IC 95%; 10,65-24,63), neuropatía HR 1,86 (IC 95%; 1,35-2,56), albuminuria HR 1,63 (IC 95%; 1,20-2,22), y valores altos de HbA1c con HR 1,99 (IC 95%; 1,43-2,76). Por el contrario, los asiáticos presentaron un menor riesgo de AEEII, HR 0,44 (IC 95%; 0,23-0,85).
Los autores destacan -en repetidas ocasiones- que para todos los subgrupos estudiados, el número de AEEII atraumáticas (mayores o menores) fue menor que el número de EvCV mayores evitados. Me parece importante remarcar que este análisis post-hoc ha sido financiado por la empresa farmacéutica fabricante de la canaglifozina.
La importancia de este aumento de riesgo de AEEII, ya ha sido valorada en múltiples ocasiones, incluyendo estudios en práctica clínica diaria, y siendo dispares los resultados obtenidos. Estudios posteriores a CANVAS como Truven United States Comercial Database concluyen que no se observa ese incremento del riesgo de AEEII entre usuarios de canaglifozina y pacientes con terapias antidiabéticas que no incluyen iSGLT2, HR 0,98 (IC 95%; 0,68-1,41). Como se comentaba hace unos meses en el blog, el metaanálisis OBSERVE-4D (A real-world meta-analysis of 4 observational databases) demostraba que la canagliflozina en el mundo real, no presentaba un aumento de incidencia de AEEII en comparación con otras terapias, HR 0,75 (IC 95% 0,4-1,41). Por el contrario, los datos del Departamento de Defensa en el estudio EASEL (Evidence for Cardiovascular Outcomes With Sodium Glucose Cotrnasporter 2 Inhibitors in the Real Word ) revelaron, al igual que CANVAS, un aumento de riesgo de AEEII  atraumática HR 1,99 (IC 95%; 1,12-3,51). El desconocimiento de las causas que pueden llevar a la AEEII, hace que resulte complicada la valoración del análisis en crudo de estos estudios.
En los próximos años tendremos los resultados de otros ensayos actuales con canaglifozina y otros iSGLT2, lo que será clave para discernir si el riesgo de amputaciones es específico para ciertas moléculas, es efecto de clase o no es tal este aumento del riesgo. Por el momento lo más sensato es ser cauto y esperar los resultados de otros estudios que nos aclaren las dudas que podamos tener.

Matthews DR, Li Q, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Effects of canagliflozin on amputation risk in type 2 diabetes: the CANVAS Program. Diabetologia. 2019 Mar 12. DOI: 10.1007/s00125-019-4839-8

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N.Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study. Diabetes Obes Metab. 2018 Mar;20(3):582-589. DOI: 10.1111/dom.13115.

Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, DeFalco F, Yuan Z, Stang PE, Berlin JA, Rosenthal N. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab. 2018 Nov;20(11):2585-2597. DOI: 10.1111/dom.13424




**miércoles, 13 de marzo de 2019

Continúa el debate sobre la segunda línea de tratamiento y las sulfonilureas.

Análisis comparativo de seguridad a largo plazo de los riesgos asociados con la adición o el cambio a una sulfonilurea (SU) como tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) de segunda línea en una población de Veteranos de EE. UU.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

El debate sobre cuál debe ser el segundo fármaco tras el fracaso de la metformina (MET) en monoterapia ha sido ampliamente valorado en este blog y en una gran multitud de estudios. La controversia se amplía al intentar esclarecer si esta segunda línea de tratamiento debe ir en adición a MET o en solitario.
Aunque puedan tener una relación coste/efectivo excelente, es innegable que las SU son fármacos cada vez más arrinconados frente al resto de antidiabéticos no insulínicos (ADNIs), y es la individualización de cada paciente lo que rige a día de hoy la elección de esta segunda línea de tratamiento.
Este estudio trata de analizar el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) y de eventos cardiovasculares (EvCV) relacionados con las SU y las tiazolidinedionas (GTZ), en asociación a MET o en solitario, como tratamiento de segunda línea de la DM2 a largo plazo.
Para ello, los autores han realizado un estudio de cohortes retrospectivo sobre 145.250 pacientes con DM2, procedentes de Veteran Health Administration en Estados Unidos, que estuvieran bajo tratamiento con MET y que lo implementaran o cambiaran a SU o GTZ entre los años 1998 y 2012.
De los 145.250 paciente que presentaban MET (con buena adherencia) como primera línea, 103.018 aumentaron a MET+SU, 34.916 cambiaron MET por SU en monoterapia, 4.897 aumentaron a MET+GTZ, y 2.256 cambiaron MET por GTZ en monoterapia. Para el análisis comparativo, se usó el grupo MET+SU como referencia. El análisis estadístico fue ajustado a las diferentes variables.
Al analizar los resultados "en crudo", se observó un incremento del riesgo en el uso de SU frente a GTZ como segunda línea. La MCC presentó un hazard ratio (HR) 1,39 (IC 95%; 1,14-1,70) y para la aparición de EvCV fue HR 1,19 (IC 95%; 1,09-1,30).
Los resultados sobre la adición o sustitución con SU o GTZ mostraron un incremento del riesgo de MCC en el grupo de SU en solitario, HR 1,63 (IC 95%; 1,52-1,76) frente a MET+SU. Al comparar la MET+GTZ con respecto a la MET+SU se objetivó una mejora en la MCC, HR 0,67 (IC 95%; 0,51-0,88).
La SU en solitario mostró un mayor riesgo de aparición de EvCV frente al grupo control, HR 1,24 (IC 95%; 1,19-1,28). Del mismo modo que en el evento primario, la adición MET+GTZ objetivó una disminución del riesgo de sufrir EvCV, HR 0,77 (IC 95%; 0,69-0,85).
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas para MCC o EvCV entre MET+SU y GTZ en solitario, HR 1,09 (IC 95% 0,79-1,51) y HR 1,01 (IC95% 0,87-1,16) respectivamente. La importancia del estudio que comentamos radica en ser uno de los más grandes realizados de este tipo hasta la fecha y contar con un buen número de años de seguimiento. Además, aunque los sesgos nunca pueden ser excluidos, el estudio abordó los elementos de confusión de diferentes maneras, mejorando la calidad del análisis estadístico y generando un grupo de comparación adecuado y en etapas similares de la enfermedad.
Los resultados muestran que la sustitución de MET por SU tras el fracaso de la MET como primera línea tendría un aumento de la MCC y EvCV con respecto a la adición del mismo fármaco. Del mismo modo, muestran que el uso de GTZ podría ser favorable frente a SU como tratamientos de segunda línea en la DM2. Estas conclusiones se ven reforzadas y apoyadas por ser similares a las obtenidas en otros estudios como Douros A, et al ya comentados anteriormente en este blog.
Sin embargo, los resultados son distantes de los obtenidos en el estudio Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents. Intervention Trial (TOSCA.IT), donde se concluía que no existían diferencias significativas entre SU y Pioglitazona añadidas a MET en su objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), MCC, mortalidad cardiovascular (MCV), accidente cerbrovascular (AVC) y revascularización coronaria.
Los diferentes estudios sobre el uso de SU en los últimos años han arrojado datos muy variopintos. Esto deriva de la heterogeneidad de este grupo farmacológico y de la influencia de los condicionantes externos. En mi opinión continuamos sin arrojar luz sobre este asunto.

- Powell WR, Christiansen CL, Miller DR. Long-term comparative safety analysis of the risks associated with adding or switching to a sulfonylurea as second-line Type 2 diabetes mellitus treatment in a US veteran population. Diabet Med. 2018 Oct 21. DOI: 10.1111/dme.13839.

- Douros A, Dell’Aniello S, Hoi Yun Yu O, Filion K B, Azoulay L, Suissa S. Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk of cardiovascular and hypoglycaemic events: population based cohort study. BMJ 2018;362. DOI10.1136/bmj.k2693

- Vaccaro O, Masulli M, Nicolucci A, Bonora E, et al. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial.DOI: 10.1016/S2213-8587(17)30317-0

Comentario del editor:
Se trata de un estudio muy interesante porque tanto la población como los fármacos estudiados  van acorde con los resultados, minimizando los riesgos inherentes a este tipo de estudio. El primero, por que evalúa una población parecida (veteranos) americana  de manera  retrospectiva; y segundo que los fármacos comparados en monoterapia o en asociación  la MET, las SU y las GLT que son de los considerado por los Standards of Medical Care in Diabetes—2019- como los recomendables cuando existe un componente económico en dicho país. Digo esto porque, tanto una cosa (misma población) como la otra (fármacos), evitan sesgos en la evaluación. Y es que comparar las SU o las GLT con los nuevos fármacos, Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDPP-4), o los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2), es la vez comparar poblaciones distintas, al menos en EEUU.
Por otro lado, como se comentó en un post anterior de Douros A et al, y que señala nuestro comentarista, los resultados no se ajustan a lo esperado en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34), en el que hubo un 60% de incremento en las tasas de muerte relacionadas con la DM2 entre los pacientes que recibían MET asociada a SU (clorpropamida, glibenclamida) frente a los que seguían con las SU solas en el subgrupo de pacientes con sobrepeso. Algo que nos lleva al tema sobre qué tipo de SU utilizamos, pues los resultados varían enormemente; en el caso de la clorpropamida del UKPDS fue retirada del mercado, y la glibenclamida  es en la actualidad la que tiene mayor riesgo de hipoglucemias.
El único ECA de no inferioridad CV de SU (principalmente gliclacida 50% y glimepirida 48%) frente a comparador activo, la pioglitazona, es el TOSCA.IT, ya comentado, en el que  las SU en asociación con MET (2-3 gr/día) no mostraron diferencias en el objetivo primario de IAM, MCC, MCV, AVC y en la revascularización coronaria.
El estudio de Powell WR se basa en SU de 2 generación, aunque desconocemos cuales son la SU implicadas.  En cuanto a las GTZ, entendemos que se refieren a la pioglitazona, pues la rosiglitazona, aún sigue comercializada en dicho país.
Con todo, quedan reforzadas la GTZ.

Mateu Seguí Díaz

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control. with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]


**Domingo, 10 de febrero de 2019

Los beneficios cardiovasculares de la empagliflocina serían independientes del control metabólico

En otras ocasiones hemo hablado de reanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de renombre, posthoc que estudian alguna característica importante que aporta alguna luz a la explicación de las conclusiones. En este caso, hemos comentado en alguna ocasión cartas científicas publicadas en CIRCULATION con respecto al   Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME) que hemos considerado interesantes. Este post recoge otra que hemos considerado interesante.
El EMPA-REG OUTCOME fue el primer ECA de la familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (iSGLT-2) que sorprendió por sus efectos cardiovasculares (CV).
Una familia con un mecanismo novedoso que al actuar a nivel renal, inhibiendo la reabsorción renal de glucosa y con ello aumentando la secreción urinaria de la misma, ha ido más allá de la reducción de la glucosa plasmática al influir a nivel CV.
Como sabemos el objetivo primario del EMPA-REG OUTCOME, un ECA de no inferioridad  CV de la empagliflozina en pacientes de prevención secundaria (todos tenían eventos cardiovasculares -EvCA- previos) consistió en un objetivo compuesto por  muerte de origen cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal y accidente vásculo-cerebral (AVC) no fatal; y como objetivo secundario la hospitalización por angina inestable. Se estudiaron a 7.020 pacientes durante  3,1 años de media; en este tiempo el objetivo primario se cumplió en 490 de 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflozina y en 282 de 2.333 pacientes (12,1%) en el del grupo placebo, de modo que el hazard ratio (HR)  en el grupo de la  empagliflozina fue de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p=0,04). Desglosado, se constató una reducción de las tasas de MCV  del  38% del riesgo relativo -RR-; en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) se demostró una reducción del RR del 35%  y en la MCC una reducción del RR del 32%.
Sabemos por estudios a  largo plazo como el DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) o el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), en pacientes recién diagnosticados con diabetes tipo 2 (DM2), como el control glucémico a largo plazo (más de 10 años) es capaz de influir en los resultados CV, independientemente de los fármacos utilizados en el tratamiento (sea insulina, sulfonilureas o metformina en el caso de la DM2). De ahí que siempre quede la duda de si la mejora de los objetivos CV se deben al control glucémico o al fármaco en sí. En el caso de la empagliflozina en el  EMPA-REG OUTCOME se ha sugerido que estas mejoras son independientes del control glucémico.
Por ello los autores analizaron el riesgo de MCV y de hospitalización por ICC y un objetivo compuesto por ambos en diferentes subgrupos estratificados tras ajustar la HbA1c control inferior a 7% (si o no)  durante el ECA como un factor de riesgo dependiente y según los niveles de HbA1c; así, inferior a 7%, inferior a 8%, entre 8-9% y =9%. El riesgo se analizó a partir de los 3 meses en subgrupos según la reducción de la HbA1c, según tres sistemas admitidos (0,5 y 0,3%, y reducción mediana entre todos los pacientes en 0,4%):
Según éste reanálisis la reducción del riesgo de MCV, ICC, y de ambos entre la empagliflocina y placebo fue consistente en todas las categorías de HbA1c.  A las 12 semanas la reducción  media de la HbA1c fue de 0,4% (0,1% para el placebo y 0,6% para la empagliflocina). Así los beneficios CV de la empagliflocina fueron evidentes si la reducción del la HbA1c fue de 0,5%, de 0,3% o en la mediana.
Con ello señalan que los beneficios CV de la empagliflocina en dicho ECA fueron consistentes con todo el espectro de subgrupos de HbA1c. Lo que señalaría que la HbA1c tendría un escaso papel en la explicación de los efectos de dicho iSGLT2 en la MCV.
Todo ello nos lleva a la impresión de que la utilización de la empagliflocina en prevención de las complicaciones macrovasculares del paciente con DM2 serían independientes de sus efectos glucémicos. Algo que suponíamos pero que había que demostrar.

RESEARCH LETTER. Inzucchi SE, Kosiborod M, Fitchett D, Wanner C, Hehnke U, Kaspers S, George JT, Zinman B. Improvement in Cardiovascular Outcomes With Empagliflozin Is Independent of Glycemic Control. Circulation. 2018 Oct 23;138(17):1904-1907. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035759.

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]


**miércoles, 23 de enero de 2019

Relación entre la utilización de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 y la gangrena de Fournier

Un efecto secundario raro, pero grave, del tratamiento con los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) es la  gangrena de Fournier, una fascitis necrotizante de la región perineal, perianal, y genital que puede afectar a la parte inferior del abdomen con una alta mortalidad (del 3 al 40% de los casos según las series). Se trata de una infección bacteriana mixta con diversos tipos de bacterias, sean aerobias o anaerobias.
Si bien es cierto que esta complicación se da con más frecuencia en los pacientes con diabetes (DM), los casos declarados apuntan a una relación con este tipo de fármacos.
Este efecto, dada su morbimortalidad, ha hecho que los laboratorios que comercializan estas moléculas redacten y difundan una carta advirtiendo de este riesgo. Los laboratorios que comercializan estas moléculas (canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ertugliflozina) son AstraZeneca AB, Boehringer Ingelheim España S.A., Esteve Pharmaceuticals S.A., Lilly S.A., Janssen-Cilag, S.A. y Mundipharma S.L. Esta carta, a su vez ha  sido revisada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).
En ella se advierte que la gangrena de Fournier es una infección rara pero grave y potencialmente mortal para el paciente y que la infección urogenital o el absceso perineal pueden preceder a la aparición de la fascitis necrotizante. Por lo que hay que advertir a los pacientes que busquen atención médica urgente si experimentan dolor intenso, aumento de la sensibilidad a la palpación, eritema o hinchazón en el área genital o perineal acompañado de fiebre o malestar general.
A su vez si se tiene la sospecha de esta entidad se debe interrumpir el tratamiento con los iSGLT2 al tiempo que se prescribe el tratamiento ad hoc. Habitualmente antibióticos y/o desbridamiento quirúrgico.
Al parecer se modificaran las fichas técnicas de dichos medicamentos para incluir este grave e infrecuente efecto secundario.

https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/cartas_segProfSani.htm

https://www.semergen.es/newsletter/docs/riesgoDeGangrenaDeFournierConiSGLT2.pdf?utm_campaign=newsletter-secretaria-ddl-islgt-2-21-de-enero-imprescindibles-y-socios&utm_medium=email&utm_source=mail-marketing

Nota posterior.- La difusión de esta carta que nos hicimos eco a partir de distintas sociedades científicas, en mi caso por la SEMERGEN  y SED daba a entender que había sido difundida por la  Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, sin embargo, este bloguero no ha sido capaz de encontrarla en la dirección que se adjuntaba de la AEMPS, así como tampoco la ha encontrado en la página de la EMA (European Medicines Agency). Si a esto le añadíamos que la carta no estaba firmada, no daba datos de los pacientes, ni número ni características, la primera impresión que tuvimos era que podía tratarse de una fake news. Sin embargo, a este bloguero le sonaba de haber leído sobre este raro efecto secundario hacía algún tiempo. Consultado la FDA, hemos encontrado que la U.S. Food and Drug Administration (FDA) alertó el 29 de agosto del 2018 al respecto de señalando que entre marzo del 2013 y mayo del 2018 se habían identificado 12 casos de gangrena de Fournier en pacientes que tomaban estos fármacos, cuando solo en 2017 se prescribieron estos fármacos a 1,7 millones de pacientes  en USA. En los pocos pacientes afectados esta complicación se presentó tanto en varones como en mujeres (habitualmente es enfermedad de varones), 7 varones y 5 mujeres. Todos ellos fueron hospitalizados y requirieron abordaje quirúrgico y uno falleció. En el mismo tiempo se identificaron 6 casos de esta complicación en pacientes con DM2 con otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI).

FDA warns about rare occurrences of a serious infection of the genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes [8-29-2018]

https://www.ema.europa.eu/


domingo, 13 de enero de 2019

El CARMELINA con la linagliptina muestra su no inferioridad cardiovascular

Hace algunos meses hablamos del estudio CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus) a raíz de una comunicación en el último Congreso del  European Association for the Study of Diabetes (EASD) celebrado en Berlin. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) frente a placebo, semejante a los publicados con otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) como el Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR TIMI),  el  Exploring the Cardiovascular Safety of Therapies for Type 2 Diabetes (EXAMINE), o el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). De los  iDPP-4  que utilizamos, la  sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina, podríamos decir que es el último que faltaba para probar su no inferioridad CV, pues la vildagliptina no tiene estudio en marcha al no estar comercializada en EEUU.
El CARMELINA como adelantamos es un ECA que se ha realizado en 605 centros de 27 países y que incluyó a  6979 pacientes (edad media 65,9 años) con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o con enfermedad renal y una HbA1c  entre 6,5-10%, que fueron aleatorizados a recibir linagliptina (5 mg) (3494)  un comprimido diario o placebo (3485)  añadido a su tratamiento habitual (otros antidiabéticos no insulínicos –ADNI- o insulina –INS).
El alto RCV se definió como presentar historia de enfermedad coronaria, accidente vásculo-cerebral (AVC), o enfermedad arterial periférica. La micro o macro albuminuria como tener un ratio albumina/creatinina (AC) más alto de 30 mg/gr o equivalente. Alto riesgo renal se definió como presentar un filtrado glomerular estimado (FGe) entre 45-75 ml/min/1,73 m2 y un cociente AC superior a 200 mg o equivalente, o un FGe entre 15-45 ml/min/1,73 m2 independientemente del cociente AC. Los participantes que se encontraban en el último estadio renal, o terminal (ERT) o cuando su FGe estuvo por debajo de 15 ml/min/1,73 m2 o requirieron tratamiento mediante diálisis, fueron excluidos del estudio.
El objetivo primario fue determinar el efecto de la linagliptina  sobre los resultados CV y renales en pacientes con DM2  con alto RCV y eventos renales. Se determinó el tiempo hasta que ocurría un evento CV (EvCV) fuera muerte CV (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente vásculo-cerebral (AVC). El criterio de no inferioridad de la linagliptina frente a placebo se definió en el límite superior en los dos lados del cociente de riesgo (hazard ratio –HR) con el 95% de intervalo de confianza (IC) siendo menor del 1,3 de uno frente a otro.
El estudio se desarrolló hasta llegar a los 611  individuos con eventos que cumplieran los objetivos primarios, que en este caso fue una duración media de 2,2 años.
El objetivo secundario consistió en el tiempo hasta la muerte de causa renal, ERT, o una  reducción ?=?40% en el FGe desde el inicio.
De estos 5148 (73,8%) tenían ERC prevalente y 3990 (57,2%) una ECV establecida.
Durante una media de seguimiento de 2,2 años el resultado primario ocurrió en 434 de los 3494
(12,4%) del grupo de linagliptina y en 420 de 3485 (12,1%) del grupo placebo, así una diferencia de incidencia absoluta de 0,13 (IC 95%  -0,63 a 0,90; por 100 personas y año) un HR 1,02 (IC 95%
0,89-1,17; p inferior a 0,001 para no inferioridad). Así mismo,  la MCC  HR 0,98 (IC 95% 0,84-1,13) y la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) fue de HR 0,9 (IC 95% 0,74-1,08).
En cuanto al objetivo secundario la linagliptina no modificó el objetivo combinado renal de reducción sostenida = 40% del FGe, la ERT o la muerte por enfermedad renal,  9,4% (327) en el grupo de la linagliptina y  8.8% (306) en el grupo placebo, o una diferencia absoluta de incidencia de 0,22 (IC 95% -0,52 a 0,97 por 100 personas y año) siendo el HR 1,04, (IC 95% 0,89-1,22).
En cuanto a los eventos adversos sucedieron en 2697 (77,2%) en el grupo de la linagliptina y en 2723 (78,1%) en el grupo placebo. En cuanto a al menos un episodio de hipoglucemia 1036 (29,7%) y 1024 (29,4%) respectivamente. Y la pancreatitis aguda fue testimonial, 9 (0,3%) frente a 5 (0,1%) del placebo.
Como diferencia de otros ECA de no inferioridad el CARMELINA se ha hecho con una población en la la enfermedad renal era muy prevalente, así el 74% presentaba ERC, un 43% un FGe inferior a 45 ml/min/1,73 m2 y un 15,2% inferior a 30 ml/min/1,73 m2, que  junto con la alta tasa de EvCV demostrados hace que sea uno de los ECA con mayor RCV de los que se han realizado.
La conclusión es que la linagliptina añadida a la medicación habitual para la DM2 en población con alto riesgo CV y enfermedad renal demuestra su no inferioridad CV en un objetivo compuesto CV en una media de seguimiento de 2,2 años. A su vez no aumenta el riesgo de hospitalización por ICC lo que lo diferencia del SAVOR-TIMI 53 con saxagliptina, pero tampoco muestra beneficio CV ni a nivel renal en un objetivo compuesto.

Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, Cooper ME, Kahn SE, Marx N, et al; CARMELINA Investigators.Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Nov 9. doi: 10.1001/jama.2018.18269. [Epub ahead of print]

-Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01897532

-Rosenstock J, Perkovic V, Alexander JH, Cooper ME, Marx N, Pencina MJ, et al; CARMELINA® investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA®): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk. Cardiovasc Diabetol. 2018 Mar 14;17(1):39. doi: 10.1186/s12933-018-0682-3.

Cornel JH, Bakris GL, Stevens SR, Alvarsson M, Bax WA, Chuang LM, et al; TECOS Study Group.Effect of Sitagliptin on Kidney Function and Respective Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes: Outcomes From TECOS. Diabetes Care. 2016 Dec;39(12):2304-2310. Epub 2016 Oct 14.


**domingo, 2 de diciembre de 2018

Las estatinas son útiles en prevención primaria en ancianos entre 75-84 años con diabetes

La arteriosclerosis es un proceso lento en el que intervienen ciertos procesos no del todo claros pero que presisan una latencia temporal para producirse. En éstos, los lípidos son parte fundamental del proceso. La utilización de fármacos que reducen éstos (la parte aterogénica de éstos) es fundamental a la hora de plantear estrategias preventivas a nivel cardiovascular (CV). De ahí que las estatinas sean fundamentales en pacientes que han sufrido eventos cardiovasculares (EvCV) previos (prevención secundaria) habida cuenta las evidencias en forma de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicadas y que en prevención primaria (solo con factores de riesgo cardiovascular –FRCV-, o con riesgo cardiovascular (RCV) moderado o alto) estas sean menos contundentes.
En los ancianos las evidencias son limitadas. Hemos hablado de ello en diversas ocasiones. El clásico estudio PROSPER sobre personas mayores de 82 años en las que el 44%  tenían enfermedad cardiovascular (ECV) no mostró reducciones en EvCV  en el grupo de la pravastatina frente al placebo hazard ratio (HR) 0,94 (IC 95% 0,77–1,15), en el subgrupo en prevención primaria. Tampoco hubo una reducción significativa en la mortalidad por cualquier causa (MCC) HR 0,97 (IC 95% 0,83–1,14, p  0,74), en dicho subgrupo. En el subgrupo de mayores de 70  años (5.695) del JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating rosuvastatin) sí que se demostraron beneficios en los accidentes vásculocerebrales (AVC) pero no en la mortalidad por cualquier causa (MCC) en los que utilizaban estatinas. De la misma forma, Alperovitch A et al sobre una cohorte prospectiva de 7.484 individuos con un edad media de 74 años y seguimiento de  9 años demostró que la medicación hipolipemiante (estatinas y fibratos) reducía el riesgo de AVC, HR 0,66 (IC 95% 0,49–0,90). Sin embargo, un reanálisis de la rama lipidica del Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT) no se encontró beneficios de la pravastatina en prevención primaria en personas mayores de 75 años.
Un metaanálisis de Savarese G, et al de  8 ECA y 24.674 individuos mayores de 65 años (media de 73 años) en prevención primaria no mostró beneficios en la mortalidad a los 3,5 años de seguimiento, RR 0,94 (IC, 95% 0,86–1,04, p  0,21) pero sí reducción en el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) RR 0,61 (IC 95% 0,43–0,85, p 0,003) y del AVC RR 0,76 (IC 95% 0,63–0,93, p  0,006).
En un post anterior evaluamos el estudio prospectivo de  Orkaby AR  et al que sobre 7.213 individuos de =70 años sin historia de ECV del Physicians’ Health Study y durante un seguimiento de 7 años que mostró como aquellos que estaban tratados con estatinas tuvieron un 18% menor riesgo de MCC  HR 0,82 (IC 95% 0,69–0,98) y un menor riesgo pero no significativo de EvCV HR 0,86 (IC 95% 0,70–1,06) y de AVC HR 0,70 (IC 95% 0,45–1,09). Apuntamos que en este estudio, se dio el efecto paradójico (ya conocido) de que los tratados con estatinas pero que tenían un colesterol total mayor tuvieron menos EvCV.
Todo ello nos deja un panorama algo complicado.
El estudio que traemos hoy está realizado en nuestro país e intenta evaluar de manera retrospectiva si la utilización de estatinas se asociaría con una reducción en la incidencia de ECV arteriosclerótica y de mortalidad en pacientes mayores sin ECV previa (prevención primaria) pero con DM2 diagnosticada.
Para ello se utilizaron los datos provenientes de un registro español entre los años 2006-15 de pacientes el Spanish Information System for the Development of Research in Primary Care (SIDIAP) que incluye los datos sanitarios de más de 6 millones de personas (80% de la población de Cataluña) correspondientes a 274 Centros de Salud (“practices”) y 3414 médicos del primer nivel.
Se incluyeron a los pacientes mayores de 75 años con al menos una visita registrada en el sistema informático durante 1,5 años antes de la fecha de inicio del estudio. Se excluyeron a aquellos con ECV previa definida, fuera sintomática o asintomática y otras situaciones como cáncer, demencia, parálisis, diálisis, residencias asistidas, trasplantes.. En total se analizaron a 46.864 pacientes de = 75 años, que fueron estratificados según tenían DM2 y si tenían prescrito estatinas o no. A su vez se estratificó la población según fueran “mayores” (75-84 años) o ancianos (= 85 años).
El objetivo fue determinar si el tratamiento con estatinas se asocia con reducciones de ECV y de mortalidad en personas ancianas con y sin DM.
Se evaluó la incidencia de EvCV y de la MCC según un sistema estadístico de riesgos aleatorios Cox ajustado según puntuación de utilización de estatinas (“propensity score”)
La edad media de la cohorte de los 46.864 pacientes fue de 77 años de los que 63% fueron mujeres, con un seguimiento medio de 5,6 años. De éstos 7.502 (16%) tomaban estatinas y 7.880 (16,8%) presentaban DM2.
Las tasas de riesgo según el HR calculado de padecer una ECV arteriosclerótica en pacientes con 75-84 años fue de 0,94 (IC 95% 0,86-1,04) y de MCC de 0,98 (IC 95% 0,91- 1,05) y en aquellos mayores de 85 años el HR fue de 0,93 (IC 95% 0,82-1,06) y de 0,97 (IC 95% 0,90- 1,05), respectivamente.
De la misma forma,  pero en pacientes afectos de DM, el HR de ECV arteriosclerótica en pacientes entre 75-84 años fue de 0,76 (IC 95% 0,65- 0,89) y para la MCC de 0,84 (IC 95% 0,75 -0,94) en los ancianos (mayores de 85 años) el HR fue de 0,82 (IC 95% 0,53-1,26) y de  1,05 (IC 95% 0,86-1,28) respectivamente.
En este registro no se demostró un incremento de riesgo de miopatía, toxicidad hepática o de DM2 en aquellos que ingerían estatinas.
Ello muestra una falta de efecto de las estatinas en la ECV arteriosclerótica y en la MCC en pacientes mayores de 74 años pero sin DM; sin embargo en pacientes con DM las estatinas producen un efecto protector contra la ECV arteriosclerótica (24%) y la MCC (16%), un efecto que se reduce más allá de los 85 años y desaparece a los 90 años.
Sorprende, con todo, y tratándose de un registro poblacional, tanto la escasa cantidad de pacientes mayores que tomaban estatinas (16%) como la proporción de pacientes ancianos que presentaban DM2 (16,8%).
Esperamos la publicación en el 2022 del estudio Statins for Reducing Events in the Elderly (STAREE study) que en prevención primaria comparará la atorvastatina 40 mg frente a placebo en mayores de 70 años.

Ramos R, Comas-Cufí M, Martí-Lluch R, Balló E, Ponjoan A, Alves-Cabratosa L, Blanch J, Marrugat J, Elosua R, Grau M, Elosua-Bayes M, García-Ortiz L, Garcia-Gil M.Statins for primary prevention of cardiovascular events and mortality in old and very old adults with and without type 2 diabetes: retrospective cohort study. BMJ. 2018 Sep 5;362:k3359. doi: 10.1136/bmj.k3359.

Orkaby AR, Gaziano JM, Djousse L, Driver JA.  Statins for Primary Prevention of Cardiovascular Events and Mortality in Older Men. J Am Geriatr Soc. 2017 Nov;65(11):2362-2368. doi: 10.1111/jgs.14993. Epub 2017 Sep 11.

Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360(9346): 1623–30.

Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. New Engl J Med 2008;359:2195–2207.

Savarese G, Gotto AM Jr, Paolillo S et al. Benefits of statins in elderly subjects without established cardiovascular disease: A meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2013;62:2090–2099.

Alperovitch A, Kurth T, Bertrand M et al. Primary prevention with lipid lowering drugs and long term risk of vascular events in older people: Population based cohort study. BMJ 2015;350:h2335.


domingo, 25 de noviembre de 2018

Buena expectativas en el REWIND con la dulaglutida

En este blog somos conscientes de los nuevos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (ENICV) que se van concluyendo. Sobre los análogos o agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1) hemos estado repasando todos los que se van publicando, pero también nos hemos hecho eco de cuando existe alguna noticia que se adelanta a su publicación, si esta es relevante y tiene que ver con fármacos que estamos utilizando en la actualidad.
En post pasados hemos hablado de los ECA como el LEADER (liraglutida) y SUSTAIN-6 (semaglutida) que fueron capaces de reducir la muerte por infarto de miocardio (IAM)  y el accidente vásculo-cerebral (ACV) no mortal en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular (RCV). Y de los ENICV como el  ELIXA (lixisenatida) y del EXSCEL(exenatida) que tuvieron efectos neutros sobre el RCV. Sabemos que ninguno de los publicados mejoró los resultados sobre la insuficiencia cardíaca (IC) como sí los inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio-glucosa (SGLT2). Del HARMONY (albiglutida) vimos como  redujo un 22% el riesgo del objetivo compuesto de muerte cardiovascular (MCV), ACV e IAM, todo ello sin afectar a la hospitalización por IC.
Faltaba saber algo de la dulaglutida con el Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) del que se espera que sus resultados sean conocidos en la reunión del American Diabetes Association (ADA) de San Francisco en el 2019, pero de los que, sin embargo, hemos tenido conocimiento a partir de algunos datos publicados por el laboratorio.
La dulaglutide es un aGLP-1 de una sola inyección semanal que ya lleva un tiempo entre nosotros. Por su cómoda posología, aunque no por su precio, ha hecho que se esté prescribiendo cada vez más. Sin embargo, faltaban datos sobre su seguridad CV, que es lo que aporta el  REWIND.
Los primeros datos conocidos es que en el REWIND, el dulaglutide (1,5 mg semanal) frente a placebo añadidos al tratamiento habitual en una población con DM2 en la que el 70% no tenía enfermedad cardiovascular (ECV) establecida al inicio del estudio (un hecho diferencial importante), reduciría significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares (EcCV) mayores.
El objetivo primario estuvo compuesto por MCV, IAM, y AVC no fatal.
El objetivo secundario incluyó cada componente del objetivo primario y los resultados de complicaciones microvasculares, fueran retinopatía o enfermedad renal (ERC), además de hospitalización por angina inestable, hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) o asistencia por fallo cardíaco agudo y MCC.
Para ellos se aletorizaron a 9.901 pacientes (alta proporción de mujeres) de 24 países con una duración media de su DM2 de 10 años y una HbA1c media al inicio de 7,3%, a recibir o dulaglutide o placebo. Se les hará, al parecer, un seguimiento medio superior a 5 años (el mayor tiempo registrado en este tipo de estudios con aGLP-1), señalan.
Que solo el 30% de los pacientes estudiados tuvieran ECV lo diferencia del estudio LEADER en el que el liraglutide (diario) fue administrado en pacientes con DM2 con ECV ya instaurada o insuficiencia renal (IRC), o tenían más de 60 años con factores de riesgo CV (FRCV).
La población de los estudios realizados con los iSGLT2 tanto el EMPA-REG OUTCOMES con empagliflocina, como con el CANVAS con  canagliflocina  incluían a pacientes con DM2, o con ECV previa o con alto RCV.
El  DECLARE-TIMI 58, con dapagliflocina, sin embargo, vimos, como aun incluyendo mayor proporción de pacientes con FRCV mostró unos resultados positivos básicamente en la IC.
En éste, un poco en la línea del  DECLARE-TIMI 58, por lo adelantado, parece que los resultados serán más amplios. Esperamos su finalización para ver el documento y hacernos una idea .

Lisa Nainggolan. REWIND: Once-Weekly GLP-1 Agonist Cuts CVD in Type 2 Diabetes. Medscape November 05, 2018

Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND)

https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/trulicityr-dulaglutide-demonstrates-superiority-reduction

**jueves, 22 de noviembre de 2018

AHA Chicago 2018: Otro estudio más que demuestra superioridad de iSGLT2 en Insuficiencia cardiaca: EMPRISE.

Los resultados iniciales del estudio EMPRISE muestran que la empagliflocina se asocia con un menor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con los inhibidores DPP-4 en personas con diabetes tipo 2 con y sin enfermedad cardiovascular

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hace escasos días presentamos los resultados del estudio EMPA-Heart donde se demostraba los beneficios de la empagliflocina sobre la remodelación precoz del miocardio (reducción de la masa del ventrículo izquierdo -VI-) en personas con diabetes tipo 2(DM2), lo que podría explicar los beneficios sobre la insuficiencia cardiaca (IC) observados en el ensayo clínico ( ECA) EMPA-REG Outcome y también objetivados en los otros ECA realizados con inhibidores del cotrasportador-2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT2): CANVAS con canagliflocina y DECLARE con dapagliflocina.
Parece que nos estaban preparando el camino para los resultados preliminares del estudio EMPagliflozin compaRative effectIveness  and SafEty (EMPRISE) también presentado en el congreso de la American Heart Association (AHA) 2018, que muestran que la empagliflocina se asocia con un menor riesgo de hospitalización por IC en comparación con los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4) en DM2 con y sin enfermedad cardiovascular (ECV).
En todos los ECA realizados con moléculas de este grupo terapéutico han destacado los beneficios sobre la IC, pero todos estos ECA se han realizado frente a placebo, ya era hora de más estudios “head to head” que demuestren ese beneficio frente a otras moléculas.
Los resultados preliminares corresponden al período comprendido desde agosto 2014 a septiembre 2016 extraídos de una muestra de 35.000 pacientes. Estas primeras conclusiones del estudio EMPRISE muestran que empagliflocina se asocia con una reducción del riesgo relativo del 44% en hospitalización por IC en comparación con los iDPP-4 más utilizados en la práctica clínica rutinaria en Estados Unidos (EE UU). El efecto de la empagliflocina sobre la hospitalización por IC fue consistente en pacientes con y sin ECV establecida, se incluyeron un 75% de pacientes sin historia de ECV. Un 5% de los pacientes presentaban historia previa de IC.
Los hallazgos respaldan los datos del EMPA-REG OUTCOME®, en el que empagliflocina mostró una reducción del 35% en el riesgo relativo de hospitalización por IC (un punto final secundario) en comparación con placebo, en personas con DM2 y ECV establecida.
Los datos de seguridad de EMPRISE aún no están disponibles. Las conclusiones sobre la eficacia se irán actualizando a medida que se vayan recopilando más datos. El estudio finalizará en 2019, evaluará los primeros cinco años de uso de empagliflocina en EEUU entre 2014 y 2019, y a su finalización se habrán analizado los registros de salud de más de 200.000 personas DM2 de dos proveedores de atención médica y de Medicare.
Para complementar estos datos se realizarán estudios adicionales, en población Asiática y Europea, proporcionando una perspectiva internacional sobre el uso de empagliflocina en la práctica clínica habitual.
El estudio EMPRISE fue iniciado, y está siendo dirigido, por la unidad de Farmacoepidemiología del Hospital Brigham and Women's y de la Facultad de Medicina de Harvard, Boston, EE.UU.
El estudio es parte de una colaboración académica entre Brigham and Women's  Hospital  y Boehringer  Ingelheim, laboratorio fabricante de la molécula.


American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018: Abstract 19332. Presented November 11, 2018.

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, InzucchiSE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epubahead of print]

Deborah Brauser. EMPA-HEART: Empagliflozin May Reduce LV Mass in Patients With CVD, Diabetes. Medscape November 13, 2018

Initial results from EMPRISE real-world evidence study shows empagliflozin was associated with reduced risk for hospitalization for heart failure compared with DPP-4 inhibitors in people with type 2 diabetes with and without cardiovascular disease


**Domingo, 18 de noviembre de 2018

AHA Chicago 2018. La empagliflocina es capaz de remodelar el ventrículo izquierdo en pacientes con diabetes tipo 2

Hoy comentamos una comunicación presentada en el congreso de la   American Heart Association (AHA) celebrado en Chicago, sobre la influencia de la empagliflocina, un inhibidor del cotrasportador-2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT2), sobre el corazón.
Se trató de un estudio cuyo objetivo primario fue evaluar el efecto de este iSGLT2 sobre la remodelado del ventrículo izquierdo (VI) a los seis meses del inicio del tratamiento. Y como efectos secundarios la identificación de los mecanismos fisiopatológicos asociados con este efecto.
Inicialmente se identificaron a 423 candidatos de entre 40-80 años con historia de diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV) estable. Se excluyeron a aquellos con una fracción de eyección del VI (FEVI) de menos del 30% o una insuficiencia cardíaca (IC) hipertensiva.
Tras  aplicar los criterios de inclusión y exclusión al final se introdujeron a 97 pacientes en el estudio.   Estos fueron aleatorizados a recibir o empagliflocina 10 mg (n=49, 90% varones con una edad media de 62,2 años, y una duración de la DM2 de 11,8 años) o placebo (n=48, 96% varones con una edad media de 63,5 años, y una duración de la DM2 de 10,1 años).
La resonancia magnética nuclear cardíaca (RMNC) y los biomarcadores cardíacos se determinaron al inicio y a los 6 meses.
Al inicio del estudio el 25% de los participantes de cada grupo estaban en tratamiento con insulina, el 96% utilizaban estatinas, y el 82/85% respectivamente o inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECAs) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII).
A su vez la presión arterial sistólica (PAS) fue de 134 frente a 135 mmHg del grupo placebo; la tasa de filtración glomerular estimada (FGe) de 87 frente a 88 ml/min por 1,73 m², y el índice de masa del VI (IMVI) de 59,3 frente a  62,2 g/m².
En este tiempo de estudio se encontró una  diferencia significativa en la PAS entre el grupo de la empagliflocina (media de cambio de -7,9 mmHg) y el placebo (media del cambio de -0,7 mm Hg, p 0,003), pero no en la presión arterial diastólica (PAD). También en el grupo de intervención hubo un incremento en el hematocrito, de 2,4% frente al 0,4% (p 0,006) en el del placebo.
En cuanto al objetivo primario la empagliflocina se  asoció con una reducción significativa del  IMVI desde el inicio frente al placebo, siendo la diferencia ajustada entre los grupos de  –3,35 g/m²; (IC 95%  –5,9 a –0,81; p =0,01).
En cuanto a los resultados secundarios coronarios según la RMN no mostraron diferencias en los volúmenes tele-sistólicos y tele-diastólicos de VI (p= 0, 36 y 0,55, respectivamente) entre los grupos.
No se encontraron diferencias en los biomarcadores miocárdicos  (troponina), la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (NT-proBNP) ...entre los grupos.
No hubo efectos adversos destacables, no hipoglucemias, acidosis metabólica, accidente vásculo cerebral (AVC), infarto agudo de miocardio (IAM), o ingreso por IC, ni muerte cardiovascular (MCV).
Todo ello sugiere que la empagliflocina genera una remodelación precoz de miocardio (reducción de la masa del VI), lo que explicaría los beneficios observados en el estudio  Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG Outcomes) y otros estudios en otros iSGLT2.
La explicación de estos datos no está clara pero podría ser que los efectos natriuréticos, de reducción del edema intersticial, de inhibición del intercambio sodio-nitrógeno cardíaco, de estos fármacos que fueran capaces de modificar el VI.
Este estudio fue diseñado y realizado por el laboratorio investigador de la molécula

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018: Abstract 19332. Presented November 11, 2018.

Deborah Brauser. EMPA-HEART: Empagliflozin May Reduce LV Mass in Patients With CVD, Diabetes. Medscape November 13, 2018


**jueves, 15 de noviembre de 2018

AHA Chicago 2018. El DECLARE-TIMI, con la dapagliflocina, confirman sus beneficios en la insuficiencia cardíaca

Hace unos días hicimos un post sobre los resultados del estudio  Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), el último estudio de no inferioridad cardiovascular (ENICV) en inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2  (iSGLT-2) realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA). Como adelantamos el  DECLARE-TIMI-58, se tenía que presentar en el Congreso de la American Heart Association (AHA) que se ha celebrado en Chicago. El DECLARE-TIMI-58, como adelantamos, se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico realizado en 882 lugares de 33 países que estudió a la dapagliflocina (10 mg) frente a placebo en 17.060 pacientes mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) portadores de múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) o con eventos cardiovasculares (EvCV) previos durante un período de 4,2 años de media.
El objetivo primario de seguridad estuvo compuesto por  mortalidad cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC). Y el objetivo primario de eficacia estuvo compuesto por   MCV u hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
El segundo objetivo de eficacia estuvo compuesto por un objetivo renal que incluía  una reducción confirmada y mantenida del filtrado glomerular estimado (eFG) entre = 40%  y  menos del  60 ml/min/1,73m2, enfermedad renal terminal (ERT) o muerte por causa renal o por causa CV y por cualquier causa (MCC).
De los  17.160 pacientes que se evaluaron 10.186 no tenían antecedentes de EvCV, aunque si de FRCV. En los 4,2 años, 1500 pacientes tuvieron un EvCV y 900 fallecieron de causa cardiovascular (CV) o fueron hospitalizados por IC.
El objetivo primario de no inferioridad seguridad CV frente a placebo en relación con los EvCV se cumplió no superando el límite superior del 95% del intervalo de confianza (IC 95%)  inferior al 1,3, p inferior a 0,001 para no inferioridad.
En los objetivos de eficacia la dapagliflocina no mostró una menor tasa de EvCV frente a placebo   (8,8% en la dapagliflocina frente a  9,4% en el grupo placebo; tasa de riesgo en forma de  hazard ratio (HR) 0,93 (IC 95% 0,84 a 1,03; p = 0,17), aunque si mostró una menor tasa de MCV o de hospitalización por IC  (4,9% frente a  5,8%; HR 0,83 IC 95% 0,73 a 0,95; p = 0,005), lo que se reflejó en una menor tasa de hospitalización por IC HR 0,73 (IC 95% 0,61 a  0,88), pues no hubo diferencias en la MCV HR 0,98 (IC 95% 0,82 a 1,17).
En cuanto a los eventos de causa renal ocurrieron en el 4,3% de la dapagliflocina y en el 5,6% del grupo placebo, siendo el HR de 0,76 (IC 95% 0,67 a 0,87), y en MCC ocurrió en  6.2% el grupo de dapagliflocina frente al 6.6% del grupo placebo (HR 0,93; IC 95% 0,82 a 1,04).
Sí que se demostró que la cetoacidosis fue ligeramente más frecuente en el grupo de la dapagliflocina que en el placebo (0,3 frente a 0,1%, p=0,02), así como las tasas de infecciones genitales u otros efectos secundarios que obligaron a retirar el tratamiento (0,9% frente a  0,1%, p inferior a 0,001).
Concluyen que en pacientes con DM2 con riesgo de enfermedad CV el tratamiento con dapagliflocina no aumenta ni reduce las tasas de EvCV en relación al placebo, si bien redujo las tasas de hospitalización por IC.
Como comentamos en el post anterior, es que este ECA con respecto a los dos anteriores publicados de esta familia de fármacos, es el que aporta más número de pacientes (17.000) en los que el 60% de los pacientes eran de prevención primaria, o sin EvCV previos, lo que se tradujo en pocos EvCV, lo que influyó en los resultados. A su vez es el ECA de mayor duración (4,2 años).
Como adelantamos la principal conclusión fue su efecto beneficioso en la  reducción de la hospitalización por IC y en la progresión de la ERC incluso en pacientes sin EvCV previos. Si bien, dado el tipo de población (sin EvCv previos) se diferenció de estudios previos, como el  Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose  (EMPA-REG OUTCOME)  en que no influyó en la MCC y en la MCV.

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]