Los post más consultados en este 2018, excluyendo los post referidos a comentarios de las Guías de Práctica Clínica o los Consensos
******jueves, 15 de noviembre de 2018
AHA Chicago 2018. El DECLARE-TIMI, con la dapagliflocina, confirman sus beneficios en la insuficiencia cardíaca
Hace unos días hicimos un post sobre los resultados del estudio Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), el último estudio de no inferioridad cardiovascular (ENICV) en inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT-2) realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA). Como adelantamos el DECLARE-TIMI-58, se tenía que presentar en el Congreso de la American Heart Association (AHA) que se ha celebrado en Chicago. El DECLARE-TIMI-58, como adelantamos, se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico realizado en 882 lugares de 33 países que estudió a la dapagliflocina (10 mg) frente a placebo en 17.060 pacientes mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) portadores de múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) o con eventos cardiovasculares (EvCV) previos durante un período de 4,2 años de media.
El objetivo primario de seguridad estuvo compuesto por mortalidad cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC). Y el objetivo primario de eficacia estuvo compuesto por MCV u hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
El segundo objetivo de eficacia estuvo compuesto por un objetivo renal que incluía una reducción confirmada y mantenida del filtrado glomerular estimado (eFG) entre ≥ 40% y menos del 60 ml/min/1,73m2, enfermedad renal terminal (ERT) o muerte por causa renal o por causa CV y por cualquier causa (MCC).
De los 17.160 pacientes que se evaluaron 10.186 no tenían antecedentes de EvCV, aunque si de FRCV. En los 4,2 años, 1500 pacientes tuvieron un EvCV y 900 fallecieron de causa cardiovascular (CV) o fueron hospitalizados por IC.
El objetivo primario de no inferioridad seguridad CV frente a placebo en relación con los EvCV se cumplió no superando el límite superior del 95% del intervalo de confianza (IC 95%) inferior al 1,3, p inferior a 0,001 para no inferioridad.
En los objetivos de eficacia la dapagliflocina no mostró una menor tasa de EvCV frente a placebo (8,8% en la dapagliflocina frente a 9,4% en el grupo placebo; tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR) 0,93 (IC 95% 0,84 a 1,03; p = 0,17), aunque si mostró una menor tasa de MCV o de hospitalización por IC (4,9% frente a 5,8%; HR 0,83 IC 95% 0,73 a 0,95; p = 0,005), lo que se reflejó en una menor tasa de hospitalización por IC HR 0,73 (IC 95% 0,61 a 0,88), pues no hubo diferencias en la MCV HR 0,98 (IC 95% 0,82 a 1,17).
En cuanto a los eventos de causa renal ocurrieron en el 4,3% de la dapagliflocina y en el 5,6% del grupo placebo, siendo el HR de 0,76 (IC 95% 0,67 a 0,87), y en MCC ocurrió en 6.2% el grupo de dapagliflocina frente al 6.6% del grupo placebo (HR 0,93; IC 95% 0,82 a 1,04).
Sí que se demostró que la cetoacidosis fue ligeramente más frecuente en el grupo de la dapagliflocina que en el placebo (0,3 frente a 0,1%, p=0,02), así como las tasas de infecciones genitales u otros efectos secundarios que obligaron a retirar el tratamiento (0,9% frente a 0,1%, p inferior a 0,001).
Concluyen que en pacientes con DM2 con riesgo de enfermedad CV el tratamiento con dapagliflocina no aumenta ni reduce las tasas de EvCV en relación al placebo, si bien redujo las tasas de hospitalización por IC.
Como comentamos en el post anterior, es que este ECA con respecto a los dos anteriores publicados de esta familia de fármacos, es el que aporta más número de pacientes (17.000) en los que el 60% de los pacientes eran de prevención primaria, o sin EvCV previos, lo que se tradujo en pocos EvCV, lo que influyó en los resultados. A su vez es el ECA de mayor duración (4,2 años).
Como adelantamos la principal conclusión fue su efecto beneficioso en la reducción de la hospitalización por IC y en la progresión de la ERC incluso en pacientes sin EvCV previos. Si bien, dado el tipo de población (sin EvCv previos) se diferenció de estudios previos, como el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME) en que no influyó en la MCC y en la MCV.
Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]
******jueves, 18 de octubre de 2018
Efectos de la empaglifocina en la supervivencia a largo plazo del paciente con diabetes tipo 2
Sabemos que el EMPA-REG OUTCOME fue un ensayo clínico aleatorizado a doble ciego (ECA), el primero en su grupo de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (iSGLT-2); una familia que tiene el efecto de reducir los niveles de glucemia inhibiendo la reabsorción renal de glucosa, incrementando, consiguientemente, la secreción urinaria de la misma.
Este estudio, que supuso un antes y un después en los estudios de no inferioridad cardiovascular (ENICV) al mostrar efectos preventivos a nivel cardiovascular (CV), evaluó el efecto de una dosis diaria de empagliflozina (a dosis de 10 o 25 mg) frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con eventos cardiovasculares (EvCV) previos (prevención secundaria). Este hecho lo ha diferenciado de otros ENICV de la misma familia, como el DECLARE-TIMI (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) con dapagliflocina, como comentamos, en donde el 60% de los pacientes eran de prevención primaria (solo factores de riesgo cardiovascular –FRCV).
El objetivo primario del EMPA-REG OUTCOME fue muerte de origen cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente vásculo cerebral (AVC) no fatal, y como objetivo secundario hospitalización por angina inestable.
Se incluyeron a 7.020 pacientes durante una duración media de 3,1 años, el objetivo primario se cumplió en 490 de 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflozina y en 282 de 2.333 pacientes (12,1%) en el del grupo placebo, hazard ratio (HR) en el grupo de la empagliflozina de 0,86 (IC 95% 0,74 a 0,99; p=0,04). En éste, hubo una reducción de las tasas de MCV 3,7% frente a 5,9% del grupo placebo; es decir una reducción del 38% del riesgo relativo -RR-. En la hospitalización por insuficiencia cardíaca (2,7% frente a 4,1%, respectivamente) una reducción del RR del 35% y en la MCC (de 5,7% frente a 8,3%, respectivamente) una reducción del RR del 32%.
Todo ello en un período de seguimiento de 3,1 años.
¿Pero cómo afectan estos datos a nuestros pacientes en la vida real?
Se admite que la esperanza de vida del paciente con DM2 está reducida en 6-7 años a la edad de 60 años de edad cuando se compara con individuos sin esta alteración metabólica. Como serían los resultados del EMPA-REG OUTCOME si se extrapolara al total de la vida del individuo. La carta clínica que comentamos en este post, y firmada por importantes expertos de este campo, aborda este supuesto.
Estimar a largo plazo los beneficios de la empagliflocina en la vida útil residual del individuo. El efecto de la empagliflocina frente al placebo en la MCC según la duración de la vida del individuo utilizando la edad del paciente en vez del tiempo transcurrido desde la aleatorización.
Con ello se estimó una curva de supervivencia no paramétrica según la edad de Kaplan-Meier según cada año de edad y cada grupo de tratamiento. Es decir una estimación anual de la supervivencia según la esperanza de vida residual debajo de la curva hasta un máximo de 90 años.
Las diferencias de las áreas debajo de las curvas de supervivencia se interpretaron como efectos del tratamiento en tiempo libre de EvCV.
Así la supervivencia media a la edad de 45 años fue de 32,1 años con la empagliflocina frente a 27,6 con el placebo, o una diferencia de 4,5 años (IC 95% 1,3–7,8; p=0,007). A la edad de 50 años fue de 28,5 años frente a 25,4, o una diferencia de 3,1 años (IC 95% 0,9–5,3; p=0,005). A la edad de los 60 años fue 21,8 años frente a 19,2 años o una diferencia de 2,5 años (IC 95% 1,1–3.9 p=0,001).
A la edad de 70 años 14,8 frente a 12,8 años o una diferencia de 2,0 años (IC 95% 0,7–3,2; p=0,003). Y por último a la edad de 80 años fue de 7,7 a 6,7 años o una diferencia de 1 año (IC 95% −0,3 a 2,2; p=0,13. Es decir el aumento de supervivencia absoluto se redujo con la edad mientras que el incremento relativo se mantuvo entre un 12-15% independientemente de la edad.
Según esta estimación la empagliflocina a largo plazo mejora la supervivencia entre 1 y 5 años en los pacientes con DM2 con EvCV previos.
Brian Claggett, John M. Lachin, Stefan Hantel, David Fitchett, Silvio E. Inzucchi, Hans J. Woerle, Jyothis T. George, Bernard Zinman, M. Long-Term Benefit of Empagliflozin on Life Expectancy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Established Cardiovascular Disease Survival Estimates From the EMPA-REG OUTCOME Trial.Circulation. 2018;138:1599–1601. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033810
Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]
******viernes, 5 de octubre de 2018
EASD. Berlin.2018. El albiglutide muestra su beneficio cardiovascular. El estudio Harmony Outcomes
Los análogos del Glucagon like peptido-1 (aGLP-1) son unos derivados incretínicos con unas características muy interesantes, pues reducen en monoterapia la HbA1c en un 1% dependiendo del producto, y de su tipo de acción; tienen un bajo riesgo de hipoglucemias, mejoran el peso corporal, con pérdidas de alrededor de 3 kg por diversas acciones sobre el funcionamiento gástrico y cerebral y en general tienen un buen comportamiento cardiovascular (CV), sobre la presión arterial (PA) y el perfil lipídico, previenen en algunos de ellos y en solitario, la mortalidad y los eventos cardiovasculares (EvCV). Además de un bajo riesgo en cuanto a la seguridad, parecen tener un comportamiento correcto en la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica (estudio LEAN con liraglutide).
Según su vida media se distinguen, los de acción corta, que actuan básicamente sobre la hiperglucemia posprandial y los de acción larga que a su vez actuan sobre la glucemia basal en ayunas (GBA). Los primeros son menos potentes sobre la HbA1c que los de acción larga.
Según los estudios de no inferioridad CV (ENICV) los aGLP-1 han mostrado una buena seguridad CV, si bien es cierto que el liraglutide (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results -LEADER-, y el semaglutide (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes -SUSTAIN-6- han demostrado un beneficio CV estadísticamente significativo, el primero en reducciones de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y CV (MCV) y el segundo en los accidentes vasculo-cerebrales (AVC). Ambos, redujeron la macroalbuminuria, y en concreto el liraglutide fue capaz de reducir el empeoramiento de la filtrado glomerular estimado (FGe) en pacientes con FGe entre 30-59 ml/min/1,73 m². Sin embargo, el resto de moléculas estudiadas al margen de mostrar su no inferioridad CV frente a placebo, no han demostrado efectos preventivos en este aspecto. Así comentan, que los derivados de la estructura original del GLP-1 (liraglutide y semaglutide) tendrían efectos preventivos CV, no así los asociados a la estructura del exendin-4, como el lixisenatide y el exenatide.
En este momento, y según lo comunicado en la última reunión del European Association for the Study of diabetes (EASD) que se celebra en Berlin esta semana, una molécula de este grupo que había sido dejado de comercializarse en nuestro país, ha mostrado efectos sorprendentes que harán modificar la idea que se tenía de esta.
El albiglutide es un aGLP-1 producto de la fusión genética de dos copias el GLP-1 humano en tandem y la albúmina humana generando una nueva proteína con una acción prolongada que llega a la semana.
El Harmony Outcomes es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de ENICV realizado en 610 lugares de 28 países entre América, Europa, Africa y Ásia, en individuos mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad CV establecida (sea coronaria, cerebrovascular, arteriopatía periférica..) y en los que la HbA1c se encontrara por encima de 7%.
La aleatorización se hizo 1/1 en la que un grupo recibió una inyección subcutánea de albiglutide (30-50 mg, según respuesta y tolerabilidad) y el otro un placebo de las mismas características en volumen y apariencia y semanalmente; todo ello añadido a su tratamiento habitual. Entre julio del 2015 y noviembre del 2016 se identificaron a 10.793 pacientes, de los que 9.463 fueron al final introducidos en la aleatorización; 4.731 en el grupo del albiglutide y 4.732 en el del placebo.
El propósito fue demostrar que el albiglutide no fue inferior al placebo en un objetivo primario compuesto de MCV, infarto agudo de miocardio (IAM), y AVC, en un análisis por intención de tratar.
En noviembre del 2017 a los 1,5 años de seguimiento medio se alcanzó la cifra de 611 eventos en el objetivo primario, por lo que se finalizó el estudio, la última visita se hizo en marzo del 2018. Así el objetivo primario se manifestó en 338 (7%) de 4.731 pacientes con una tasa de incidencia de 4,6 eventos por 100 personas y año en el grupo del albiglutide y en 428 (9%) de 4.732 personas, con una tasa de incidencia de 5,9 eventos por 100 personas y año en el grupo placebo, la tasa de riesgo, hazard ratio (HR) fue de 0,78 (IC 95% 0,68-0,90), mostrando que el albiglutide se mostraba superior al placebo en la consecución del objetivo primario (p inferior a 0,0001 para no inferioridad; p=0,0006 para superioridad).
En comparación el estudio LEADER con liraglutide y 9340 pacientes DM2 y ECV seguidos durante una media de 3,8 años mostró una HR de 0,87 (IC 95% 0,78–0,97; p inferior a 0,001 para no inferioridad; p=0,01 en superioridad) . Y el SUSTAIN-6 con semaglutide con 3.297 pacientes DM2 seguidos durante 2,1 años mostró un HR en EvCV de 0,74 (IC 95% 0,58–0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad) frente a placebo.
Sin embargo, el ELIXA con lixisenatide con 6068 pacientes con DM2 y síndrome coronario agudo reciente seguidos durante 2,1 años mostró una tasa de riesgo HR de EvCV y angina inestable de 1,02 (IC 0,89–1,17; p inferior a 0,001) de no inferioridad para placebo. De la misma forma que en el EXSCEL con el exenatide semanal y 14 752 pacientes con DM2 y ECV o FRCV seguidos durante 3,2 años el HR de EvCA fue 0,91 (IC 0,83–1,00; p inferior a 0,001 para no inferioridad y de p=0,06 en superioridad).
En cuanto a la seguridad de la molécula (hay que señalar que el tiempo estudiado es muy corto), la incidencia de pancreatitis , cáncer de páncreas, o carcinoma medular de tiroides …fueron parecidos entre el grupo del albiglutide y el del placebo.
Se concluye que el albiglutide es superior al placebo a los efectos de prevención de un objetivo compuesto CV con un comportamiento correcto a nivel de seguridad, siendo capaz de reducir en un 22% el riesgo o de un objetivo compuesto por MCV, AVC y IAM frente a placebo en pacientes con DM2 y EvCV previos, lo que en términos absolutos se traduce que se han de tratar 50 pacientes en estas condiciones con albiglutide para preveir un evento durante 1,6 años. Dentro de los EvCV el que muestra un efecto más destacable es el del IAM, lo que le da un valor suplementario, aunque todo ello sin afectar a la MCV o a la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), algo que si se manifestó en el LEADER (duración netamente mayor).
Otro tema que muestra la potencia de esta molécula es que de una HbA1c basal de 8,7% fue capaz de producir un descenso de un 1% superior a otros aGLP1, sin afectar claramente al peso.
Buenas noticias para esta molécula.
*Adrian F Hernandez, Jennifer B Green, Salim Janmohamed, Ralph B D’Agostino Sr, Christopher B Granger, Nigel P Jones, Lawrence A Leiter, Anne E Rosenberg, Kristina N Sigmon, Matthew C Somerville, Karl M Thorpe, John J V McMurray, Stefano Del Prato, for the Harmony Outcomes committees and investigators* . Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. ww.thelancet.com Published online October 2, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32261-X
*Green JB, Hernandez AF, D'Agostino R, Granger CB, Janmohamed S, Jones NP, Leiter LA, Noronha D, Russell R, Sigmon K, Del Prato S, McMurray JJV. Harmony Outcomes: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effect of albiglutide on major cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus-Rationale, design, and baseline characteristics. Am Heart J. 2018 Sep;203:30-38. doi: 10.1016/j.ahj.2018.03.030. Epub 2018 Jun 12.
EASD Annual Meeting 2018.
*******domingo, 7 de octubre de 2018
EASD Berlin 2018: La linagliptina sería segura a nivel cardiovascular en población con alto riesgo cardiovascular y/o enfermedad renal. Estudio CARMELINA
Sobre los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) hemos hablado largo y tendido. Sabemos que inhiben la enzima que degrada el péptido1 glucagon-like (GLP-1) incrementando los niveles de esta sustancia y con ello la secreción insulínica posprandial y reducen la secreción de glucagón. Los iDPP-4 conocidos son la sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina. La potencias de éstos en asociación con la metformina (MET) es semejante a la de las sulfonilureas (SU) +MET, como vimos en otro post con el fármaco que comentaremos la linagliptina (Gallwitz B et al), pero con menos hipoglucemias.
El comportamiento de los iDPP-4 en la enfermedad renal crónica (ERC) es correcto y efectivo por debajo de filtrados glomerulares estimados (FGe) de 60 ml/min/1,73 m2 en la reducción de la HbA1c, con escasos eventos hipoglucémicos, como vimos con Howse PM et al , aunque los estudios al respecto dan amplios intervalos de confianza cuando se refieren a mortalidad por cualquier causa (MCC), enfermedad cardiovascular (ECV) y enfermedad renal terminal (ERT). Los estudios anteriores como el Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR TIMI), el Exploring the Cardiovascular Safety of Therapies for Type 2 Diabetes (EXAMINE), el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) aun existiendo subgrupos con ERC no dieron pie a extraer conclusiones categóricas en dichos subgrupos.
Por ello las conclusiones del Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA), estudio de no inferioridad CV frente a placebo, presentado en el EASD en Berlin, aporta alguna luz al respecto.
El CARMELINA es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) realizado en 27 países en 6980 pacientes (agosto del 2013) con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o con enfermedad renal y una HbA1c entre 6,5-10%, que fueron aleatorizados a recibir linagliptina un comprimido diario o placebo añadido a su tratamiento habitual según criterios de las Guías de Práctica Clínica (GPC). De estos 5148 (73,8%) tenían ERC prevalente y 3990 (57,2%) una ECV establecida.
El objetivo primario fue determinar el tiempo que ocurrió MCV, IAM no fatal o AVC no fatal.
El objetivo secundario estuvo compuesto por el primer ERT, reducción de , ≥ 40% en el FGe desde el inicio o muerte de causa renal.
El estudio se desarrolló hasta llegar a los 611 individuos con eventos que cumplieran los objetivos primarios, que en este caso fue una duración media de 2,2 años.
El objetivo primario compuesto de MCV, IAM no fatal o AVC no fatal fue similar en ambos grupos, 12,4% (434) en el grupo de linagliptina frente a 12,1% (420) en el grupo placebo, o un HR 1,02 (IC al 95% 0,89-1,17), de la misma forma que la MCC HR 0,98 (IC al 95% 0,84-1,13) o la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) 6 % (209 ) del grupo de linagliptina frente al 6,5% (226) del placebo, HR 0,9 (IC al 05% 0,74-1,08).
En cuanto al objetivo secundario la linagliptina no modificó el objetivo combinado renal de reducción sostenida ≥ 40% del FGe, la ERT o la muerte por enfermedad renal, 9,4% (327) en el grupo de la linagliptina y 8.8% (306) en el grupo placebo (HR 1,04, IC al 95% 0,89-1,22).
A nivel renal la linagliptina redujo significativamente la progresión de la albuminuria HR 0,86, (IC al 95% 0,78-0,95, p 0,0034).
La conclusión es que la linagliptina sería segura a nivel CV en población con alto riesgo CV y/ o ERC , no aumentando el riesgo de hospitalización por IC
-Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01897532
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01897532
-Rosenstock J, Perkovic V, Alexander JH, Cooper ME, Marx N, Pencina MJ, et al; CARMELINA® investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA®): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk. Cardiovasc Diabetol. 2018 Mar 14;17(1):39. doi: 10.1186/s12933-018-0682-3.
- https://www.boehringer-ingelheim.com/CARMELINA
-Gallwitz B , Rosenstock J, Rauch T, Bhattacharya S, Patel S, von Eynatten M, et al 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trialThe Lancet, Early Online Publication, 28 June 2012 doi:10.1016/S0140-6736(12)60691-6
-Howse PM, Chibrikova LN, Twells LK, Barrett BJ, Gamble JM. Safety and Efficacy of Incretin-Based Therapies in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and CKD: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2016 Nov;68(5):733-742. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.06.014. Epub 2016 Aug 12.
Cornel JH, Bakris GL, Stevens SR, Alvarsson M, Bax WA, Chuang LM, et al; TECOS Study Group.Effect of Sitagliptin on Kidney Function and Respective Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes: Outcomes From TECOS. Diabetes Care. 2016 Dec;39(12):2304-2310. Epub 2016 Oct 14.
*******domingo, 9 de septiembre de 2018
Efecto del control estricto de la tensión arterial sobre las complicaciones cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. Estudio retrospectivo de cohortes.
Comentario de Enrique Carretero Anibarro
Existe un gran debate sobre los objetivos de control de la prensión arterial (PA) en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Este artículo repite mensajes ya aceptados por la comunidad médica, quizás no nos aporte mucha novedad, pero es interesante porque nos sirve de recordatorio sobre la relevancia de otro objetivo fundamental en el control de nuestros pacientes DM2: la hipertensión arterial (HTA).
Los ensayos clínicos aleatorios (ECA) han demostrado que tratar la PA inferior a 140/90 mmHg reduce los eventos cardiovasculares (EvCV) así como las complicaciones microvasculares. Por lo tanto, los pacientes con DM2 que tienen HTA deben, como mínimo, ser tratados con objetivos de PA de ≤ 140/90 mmHg. La intensificación del tratamiento antihipertensivo para obtener PA ≤ a 130/80 o a 120/80 mmHg puede ser beneficiosa para pacientes con riesgo cardiovascular (RCV).
Las guías de práctica clínica (GPC) los objetivos de presión arterial sistólica (PAS) recomendados se manejan en un rango de ≤ 130 o a 140 mmHg; aunque actualmente no hay consenso sobre el objetivo ideal.
El Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes blood pressure (ACCORD BP), el Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) y el Hypertension Optimal Treatment (HOT), son ECA multicéntricos que exploran el efecto de reducir las cifras de PAS, comparando la incidencia de EvCV de una estrategia de intervención intensiva (PAS ≤ a 120 mmHg) frente una estrategia estándar (PAS ≤ a 140 mmHg) SPRINT demostró que un objetivo de tratamiento PAS ≤ a 120 mmHg se asocia con disminuciones significativas en mortalidad y RCV en comparación con PAS ≤ a 140 mmHg; pero al realizarse en pacientes con alto RCV y sin DM2 no se sabe si los hallazgos del SPRINT se pueden trasladar a pacientes con DM2.
El estudio ACCORD BP demostró que el control intensivo (PAS ≤ a 120 mmHg) comparado con el control estándar (PAS ≤ a 140mmHg) tenía un RCV similar pero que había mayor riesgo de eventos adversos graves atribuidos a los medicamentos antihipertensivos. Los resultados de ACCORD BP sugieren que los objetivos PAS más intensivos no mejoran el RCV en personas DM2.
La última actualización de la Guía de la American College of Cardiology/American Heart Association (AHA/ACC) sobre la HTA en el paciente con DM2 recomienda iniciar tratamiento antihipertensivo con PA 130/80 mmHg y establece este umbral como el objetivo a alcanzar.
En la última revisión de los “Standards of Medical Care (SMC) in Diabetes” de la American Diabetes Association (ADA 2018) sugiere cifras objetivo PAS ≤ a 140 mmHg en el paciente con DM2. Sin embargo, recomienda un control intensivo ≤ a 130 o a 120 mmHg en pacientes DM2 y alto RCV. En base a la evidencia actual, la ADA recomienda tratar la HTA enfatizando en la individualización de los objetivos de PA.
El objetivo del estudio que hoy comentamos fue comparar la incidencia de la enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes con DM2 e HTA que alcanzan un control de PAS después de incrementar su tratamiento antihipertensivo.
Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo con 28.014 pacientes de atención primaria con DM2 sin diagnóstico previo de EvCV. Se realizó una categorizaron en tres objetivos de PAS inferior a 120, a 130, y a 140 mmHg. El PAS alcanzado inferior a 120 mmHg se definió como el 0,50% y de manera similar para el PAS inferior a 130 mmHg y PAS inferior a 140 mmHg. Utilizando “propensity score” se obtiene una muestra de 2.079 pacientes con PAS inferior a 120 mmHg, 10.851 pacientes con PAS inferior 130 mmHg y 15.084 pacientes con PAS inferior a 140 mmHg.
Los criterios de inclusión fueron pacientes con DM2 e HTA atendidos en consultas externas de la Hong Kong Hospital Authority (HA). La HA es la organización gubernamental que coordina el servicio público sanitario a nivel hospitalario y atención primaria, y es responsable de la gestión del 90% de todos los pacientes diagnosticados con DM2 en Hong Kong.
El objetivo primario fue la incidencia de EvCV: cardiopatía coronaria, insuficiencia cardíaca (IC) o derrame cerebral (AVC). El objetivo secundario fue la incidencia de enfermedad cardiaca coronaria, IC, AVC y mortalidad por todas las causas (MCC).
Tras un seguimiento medio de 4,8 años, tomando PAS inferior a140 mmHg como grupo de referencia, en el grupo PAS inferior a 120 mmHg la incidencia de EvCV se asoció con un incremento significativo: HR 1,67 (p 0,001), mientras que el grupo PAS inferior a 130 mmHg fue asociado con una disminución no significativa: HR 0,95 (p 0,213).
Tanto los grupos PAS inferior a 120 mmHg y PAS inferior a 130 mmHg se asociaron con un aumento significativo de la incidencia de MCC, con HR de 2,28 (p 0,001) y 1,19 (p 0,003), respectivamente, comparadas con las del grupo PAS inferior a 140mmHg.
Estos hallazgos indican que objetivos PAS inferiores a 120 o a 130 mmHg pueden estar asociados con un aumento de RCV y mortalidad cuando se comparan con una PAS de inferior a 140 mmHg.
La PAS alcanzada inferior a 120mm Hg se asoció con un mayor riesgo de EvCV en comparación con la PAS inferior a 130 mmHg, cociente de riesgos: 1,75 (IC del 95%: 1,53-2,00) y PAS inferior a 140 mmHg (cociente de riesgos: 1,67 [IC del 95%: 1,46-1,90]). Pero curiosamente, se detectó una importante reducción del riesgo de ECV en pacientes menores de 65 años; cociente de riesgos: 0,81 (IC del 95% 0,69-0,96) que sugiere que objetivos PAS más estrictos podrían ser aplicables a pacientes más jóvenes.
Los resultados de este estudio difirieron respecto a los ECA: SPRINT y ACCORD; pero existen diferencias metodológicas que lo explican:
-En SPRINT y ACCORD las mediciones de PA se realizaron por el propio paciente con equipos automáticos, registrando valores de PAS entre 5 y 10 mmHg más bajos que la medida convencional en consulta, lo que puede llevar a la vida real protocolos de ECA mal registrados.
-Los niveles basales de PAS en el SPRINT fueron de 139 mmHg y en el ACCORD de 140 mmHg, es lógico pensar que los pacientes con dificultad en el control de PA pueden haber sido excluidos.
-Además, el nivel de PAS alcanzados en el grupo inferior a 120 mmHg fue 121,5 mmHg en SPRINT y 118,9 mmHg en ACCORD, lo que indica que una proporción de pacientes fracasan en lograr el objetivo de PAS inferior a 120 mmHg.
En resumidas cuentas, este estudio apoya un objetivo de PAS de 140 mmHg para pacientes DM2 sin complicaciones, los pacientes >65 años podrían no recibir más protección contra el RCV con un objetivo PAS agresivo (inferior a 130 mmHg) e incluso puede haber una aumento de complicaciones. Estos pacientes ancianos comúnmente tienen polifarmacia, dificultad para lograr cifras PAS más estrictas y múltiples comorbilidades, y en consecuencia mayores riesgos de complicaciones iatrogénicas. Los pacientes más jóvenes, por otro lado, pueden beneficiarse de objetivos más estrictos del PAS (inferior a 130 mmHg). Por lo tanto se postula que la edad es un factor clave para determinar los objetivos individualizados de la PAS.
Trasladándolo a nuestra práctica clínica habitual: en la mayor parte de nuestros pacientes puede ser más apropiado objetivos PAS inferior a 140 mmHg para reducir los riesgos de resultados adversos que PAS objetivos más estrictos (inferior a 120 mmHg).
Probablemente la sensatez es lo que deba pesar es nuestras decisiones terapéuticas. En línea con lo que la ADA promulga en sus últimas ediciones, si ya estamos asumiendo en nuestros pacientes con DM2 la individualización del tratamiento hipoglucemiante y la individualización en los objetivos de control glucémicos, es más que lógico extender esta individualización a los objetivos de control en las cifras tensionales, por supuesto, siempre dentro de unas cifras razonables, ¿Y porque no puede ser una cifra razonable TAS inferior a 140 mmHg?
Wan EYF, Yu EYT, Chin WY. Effect of Achieved Systolic Blood Pressure on Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: A Population-Based Retrospective Cohort Study. Diabetes Care. 2018 Jun;41(6):1134-1141. doi: 10.2337/dc17-2443. Epub 2018 Mar 28.
SPRINT Research Group. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med. 2015 Nov 9. [Epub ahead of print]
2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines
American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes—2018. January 2018 Volume 41, Supplement 1
COMENTARIO de Mateu Seguí Díaz, Administrador del Blog:
Es de agradecer este comentario ponderado sobre un tema, el de los niveles de PA a partir de los cuales hay que establecer tratamiento farmacológico en el paciente con DM2, sobre los que aún no existe un criterio claro. Un criterio que debería ser incuestionable en cuanto a los límites, pero no en cuanto a las medidas que se pueden emplear para alcanzar estos objetivos que por lo que se ve pueden empeorar los resultados. Y he aquí el quid de la cuestión, que deja abierta las diferencias de objetivos según la edad, tal como señalas. Y es que la DM, por su trasfondo fisiopatológico (sd metabólico, renal…) tiene la tendencia a condicionar una refractariedad en el tratamiento de la HTA que implica la utilización de 2-3 o más fármacos, un número que va aumentando con la edad.
Ya vimos en el 2016 como con el metaanálisis de Brunström M et al, no había duda en el tratamiento farmacológico en el intervalo de PA de 140-150 mmHg pues éste reducía el riesgo de MCC a RR 0,87 (IC 95% 0,78 a 0,98), de IAM RR 0,84 (IC 95% 0,76 a 0,93), y de IC RR 0,80 (IC 95% 0,66 a 0,97), pero no así cuando la PA de partida era inferior 140 mmHg en el que el tratamiento médico aplicado incrementa el riesgo de MCV RR 1,15 (IC 95% 1,00 a 1,32), y una tendencia a incrementar el riesgo de MCC RR 1,05 (IC 95% 0,95 a 1,16), lo que se refuerza con este estudio actual publicado.
Por ello, tal como indicas, la edad sería un factor clave a la hora de individualizar los objetivos de PA.
A modo de postura ecléptica el ADA tras años de fluctuar sus cifras tensionales se ha postulado en una PAS ≤ 140 mmHg (A), e inferior si puede alcanzarse sin un exceso terapéutico (C). Y es que como nos recuerda la reciente GPC de la European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH) (que próximamente comentaremos) la relación entre los valores de PA y de ECV o de enfermedad renal (ER) son continuos por los que la distinción entre la normotensión y la HTA son puramente arbitrarios, siendo los valores recomendados unas cifras con las que simplificar el diagnóstico y las decisiones terapéuticas a tomar; pues la relación entre la PA y el RCV empieza mucho antes, a partir de PAS de un nivel de 115 mmHg, lo que a priori condicionaría una PAS cuanto más bajas mejor.
Y aunque las conclusiones de este estudio, de acuerdo con el ADA, son las de mantener el umbral del nivel superior a 140/90 mmHg para iniciar el tratamiento farmacológico, aún hoy, como recuerdas las la Guía de la AHA/ACC, las GPC de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE) del 2018 o la más reciente Diabetes Canada se siguen apostando por objetivos más estrictos en el paciente con DM2.
No cabe duda que con la evidencia en la mano reducir las PAS por debajo de 140 mmHg sería lo correcto a nivel general, sin embargo, como nos recuerda más reciente GPC de la ESC/ ESH si el tratamiento es bien tolerado alcanzar PAS inferiores a 130 mmHg podrían considerarse dado sus incuestionables beneficios en la prevención del AVC; aunque no así por debajo de 120 mmHg, que deberían ser evitados (señalan).
Brunström M, Carlberg B. Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses. BMJ. 2016 Feb 24;352:i717. doi: 10.1136/bmj.i717
2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH).European Heart Journal (2018) 00, 1–98 ESC/ESH GUIDELINES doi:10.1093/eurheartj/ehy339
Diabetes Canada 2018 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada Volume 42, Supplement 1, Pages A1-A18, S1-S326 (April 2018)
Garber AJ; Abrahamson MJ; Barzilay JI; Blonde L; Bloomgarden ZT, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM – 2018 EXECUTIVE SUMMARY. ENDOCRINE PRACTICE Vol 24 No. 1 January 2018
*******viernes, 17 de agosto de 2018
Riesgo de eventos cardiovasculares e hipoglucemias al usar Sulfonilureas como fármacos de segunda línea en la diabetes tipo 2.
Comentario de Enrique Carretero Anibarro
Actualmente no hay duda de que la metformina es la principal opción al iniciar el tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 (DM2), pero todavía existe mucho debate sobre cuál es la mejor opción terapéutica tras el fracaso de la monoterapia con metformina (MET). A pesar de que existen serias dudas sobre la seguridad de las sulfonilureas (SU) siguen siendo uno de los grupos terapéuticos más utilizados en combinación o como sustitutos de la MET.
Estudios previos han evaluado su seguridad cardiovascular (SCV) e hipoglucémica como medicamentos de primera línea o en comparación con otros medicamentos antidiabéticos de segunda línea, pero son escasos y limitados los estudios que se centran específicamente sobre su SCV e hipoglucémica como fármaco de segunda línea en pacientes con mal control glucémico y que precisen añadir o cambiar a otros medicamentos.
El objetivo de este estudio de cohortes es evaluar si añadir o cambiar a SU se asocia con un aumento de riesgo de infarto de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular isquémico (AVC), muerte cardiovascular (MCV), mortalidad por todas las causas (MCV) e hipoglucemia severa, en comparación con la continuación de la monoterapia con metformina en pacientes con DM2.
La información usada para esta investigación se extrajo de la base de datos de la práctica clínica del Reino Unido (CPRD) vinculada, a su vez, a la base estadística de episodios hospitalarios (Hospital Episode Statistics) y las bases de datos de la Oficina Nacional de Estadística (ONS). La CPRD es una gran base de datos de atención primaria que contiene los registros médicos de más de 14 millones de personas.
La cohorte del estudio se realizó con 77.138 pacientes de la cohorte base que iniciaron monoterapia con MET entre 1998 y 2013, de ellos 25 699 cambiaron a SU o añadieron una SU como tratamiento de segunda línea. Para cada paciente que agrego o cambio a una SU, se identificó otro paciente que también inició tratamiento con MET, pero que permaneció todo el periodo de seguimiento en monoterapia con MET.
Se emparejaron los pacientes de ambos grupos en una proporción 1:1 . Por lo tanto, el número de prescripciones de MET entre la entrada en la cohorte base (inicio de la monoterapia) y entrada en las dos cohortes estudio (añadir o cambiar a una sulfonilurea o continuación con MET) presenta una correspondencia covariable.
Además los sujetos expuestos y de referencia fueron compatibles en el nivel de hemoglobina A1c (HbA1c) (≤7 %, 7,1- 8%, superior a 8%, o desconocido) a su ingreso al estudio.
Para realizar el emparejamiento se utilizó Propensity Score: método de puntuación que selecciona las covariables en función de su prevalencia y potencial de confusión. Para cada individuo se identificó toda la información disponible a partir de siete dimensiones (cinco dimensiones a partir de la CPRD: recetas de medicamentos, procedimientos, diagnósticos, historia de la enfermedad e información administrativa y dos dimensiones del Hospital Episode Statistics: diagnósticos y procedimientos).
Se consideraron cinco resultados finales: ingreso hospitalario por IAM, ingreso hospitalario por AVC, MCV, MCC, e hipoglucemia severa, ingreso hospitalario por IAM isquémico.
Los resultados más significativos es que las SU se asociaron con un mayor riesgo IAM: tasa de incidencia 7,8 vs 6,2 por 1000 personas años, Hazard Ratio (HR) 1,26 (intervalo de confianza (IC) 95% 1,01-1,56), MCC: tasa de incidencia 27,3 vs 21,5 por 1000 personas años, HR: 1,28 (IC 95% 1,15-1,44) e hipoglucemia grave: tasa de incidencia 5,5 vs 0,7 por 1000 personas años, HR: 7,60 (IC 95% 4,64 -12,44) en comparación con la metformina en monoterapia.
Se observó un mayor riesgo de AVC isquémico: tasa de incidencia 6,7 vs 5,5 por 1000 personas años, HR: 1,24 (IC 95% 0,99-1,56) y MCV: tasa de incidencia 9,4 vs 8,1 por 1000 personas años, HR: 1,18 (IC 95% 0,98-1,43).
En comparación con la adición de SU, el cambio a SU se asoció con una mayor riesgo de IAM HR: 1,51 (IC 95%: 1,03- 2,24) y MCC HR: 1,23 (IC 95%: 1,00 a 1,50). No se observaron diferencias para el AVC isquémico, MCV o hipoglucemia severa.
Es importante destacar que las asociaciones observadas con IAM y MCC fueron impulsadas por el cambio a SU y no por la adición de SU.
Varios mecanismos potenciales podría explicar el aumento en el riesgo comparado con pacientes que permanecen en monoterapia con MET. En primer lugar, las SU están asociadas con el aumento de peso que es un factor de riesgo importante para el IAM. En segundo lugar, la hipoglucemia está implicada en el desarrollo de arritmias y cardiopatía isquémica por lo que la propensión a la hipoglucemia de las SU podrían contribuir a aumentar el riesgo de IAM. La ausencia de un aumento en el riesgo de IAM cuando las SU son añadidas a la MET (es decir, en caso de continuación con metformina) puede ser atribuible a los efectos beneficiosos de la biguanida.
Finalmente, los resultados sobre MCC avalan estudios anteriores que muestran un mayor riesgo asociado usando las SU en solitario, pero no con el uso conjunto de SU y MET, cuando se comparan con el uso exclusivo de la MET. Una vez más, la ausencia de un mayor riesgo asociado con la adición de SU a MET podría reflejar los beneficios de la biguanida.
Este estudio presenta varias fortalezas: En primer lugar, sus resultados son muy extrapolables a la población general. En segundo lugar, el gran tamaño de la muestra permite el cálculo de estimaciones más precisas incluso para resultados poco frecuentes, como hipoglucemia grave. En tercer lugar, el análisis se realiza separando a las SU según su mecanismo de acción: prolongada y corta aspecto lo que explica la alta heterogeneidad farmacológica observada dentro de este grupo terapéutico.
El estudio también tiene algunas limitaciones a considerar:
En primer lugar, su naturaleza observacional implica la aparición de posibles sesgos, para minimizarlos se realizaron emparejamientos utilizando el Propensity Score.
En segundo lugar, debido a la corta duración del seguimiento, no fue posible evaluar diferencias de riesgo a largo plazo entre los dos grupos.
En tercer lugar, no se especifica el motivo por el que se suspende la MET y dado que está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal severa e insuficiencia cardíaca descompensada, si estas circunstancias son las causantes del cambio a SU pueden explicar el aumento del riesgo observado.
En cuarto lugar, la dosis de SU tampoco fue reflejada en el estudio, el aumento del riesgo observado podría ser resultado de la utilización de dosis más altas de SU en el grupo SU en monoterapia en comparación con los pacientes que añaden SU a la MET.
En conclusión: Las SU cómo medicamentos de segunda línea se asocian con un mayor riesgo de IAM, mayor MCC, e hipoglucemia severa, en comparación con permanecer en monoterapia con MET. Por lo tanto, la continuación de la MET en monoterapia parece ser más más segura que doble terapia MET+SU.
Las asociaciones con IAM y MCC se presentaron en el cambio a SU y no por la adición de SU.
Por lo tanto, en línea con la actual recomendaciones sobre el tratamiento de la DM2 es más seguro continuar con la MET cuando se introducen SU que suspender la MET.
Las conclusiones de este estudio respecto a los efectos secundarios de las SU parecen muy contundentes pero todavía existen clínicos que las utilizan y defienden basándose en su bajo coste y eficacia. ¿Existe entonces justificación para las SU?
Los sistemas sanitarios públicos afrontan una difícil tarea dadas las perspectivas que hay sobre la alta prevalencia de DM2 en los próximos años. La limitación de medios es una característica inherente a la sanidad pública, y la equidad también, ¿Seremos capaces de tratar a todos nuestros pacientes DM2 con los nuevos antidiabéticos tan seguros y tan caros?
Douros A, Dell’Aniello S, Hoi Yun Yu O, Filion K B, Azoulay L, Suissa S. Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk of cardiovascular and hypoglycaemic events: population based cohort study. BMJ 2018;362: k2693. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.k2693
**COMENTARIO de Mateu Seguí Díaz, Administrador del Blog:
Apreciado Enrique, es un placer leer este resumen sobre las repercusiones de la utilización de las SU en la vida real. En este caso utilizando los datos provenientes de la base de datos médica Clinical Practice Research Datalink (CPRD) de UK, de la que hemos hablado en otras ocasiones. El cambio de la MET a las SU o añadir las SU a la MET tiene efectos CV, según concluyen. Sin embargo, estos efectos fueron mayores cuando se cambiaba a la SU y menos cuando se añadían éstas a la MET (no aumentaba el riesgo de IAM); y lo que comentan debe ser debido a los efectos compensadores beneficiosos de la MET en este sentido. Concluyes que es más seguro continuar con la MET cuando se prescribe una SU que suspenderla.
Sabemos que los efectos de las SU sobre las hipoglucemias son incuestionables, pero no así los efectos CV, que aún hoy son controvertidos. Que una cosa lleve a la otra no queda tan claro.
Es conocido que el 90% de los pacientes tratados con SU no presentan hipoglucemias y varia ampliamente según cual se utilice. Los metaanálisis en efectos CV (Varvaki et al) muestran claras diferencias en MCV entre la gliclacida (la que menos, y con un ECA ad hoc, el ADVANCE), la glimepirida y la glibenclamida o la glipicida (las que más) entre las SU de nueva generación. Con todo, la mala fama de las SU a nivel CV viene de las SU de primera generación, las cuales ya no están comercializadas. El tiempo estudiado entre 1998 y 2013 da pie a la utilización de SU de diversos tipos.
Los estudios sobre las SU de nueva generación no muestran una asociación clara entre éstas y la MCV y la MCC entre los pacientes que toman esta medicación. Así, el ECA de no inferioridad CV head-to-head en biterapia el estudio (Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial) TOSCA.IT, que comparaba a las SU (principalmente gliclacida 50% y glimepirida 48%) frente a pioglitazona añadidas a la MET, en 3028 pacientes entre 50-75 años con DM2 tratados insuficientemente con MET (2-3 gr/día), no mostró diferencias en el objetivo primario compuesto de IAM, MCC, MCV, AVC y revascularización coronaria a los 57 meses. El aumento de peso fue de 2 kg (no excesivo), y aunque se demostraron más hipoglucemias que en el grupo de la pioglitazona, no por ello hubo más eventos Cv (EvCV). El estudio se concluyó precozmente al no encontrar diferencias entre los EvCV primarios de los dos grupos.
Como señalamos, al comentar la revision de Khunti K et al, continuamos pensando que las SU son los fármacos orales no insulínicos (ADNI) en el segundo escalón más coste–efectivos, o sea tan o más eficaces que los otros ADNI y más baratos, con una durabilidad semejante, un incremento de peso moderado y un riesgo de hipoglucemias bajo, aunque no ausente, lo que hace prescribirlas a pacientes específicos habida cuenta las alternativas actuales.
En cuanto a que sería más seguro continuar con la MET, cuando se introducen SU que suspender la MET, como señala este análisis, si se echa mano a los datos aportados por el UKPDS 34, tampoco queda tan claro, pues en el subgrupo de pacientes con sobrepeso hubo un 60% de incremento en las tasas de muerte entre los pacientes que recibían MET añadida a las SU que los que percibían las SU solas (si bien es cierto que eran SU más antiguas), en este caso no hubo un efecto compensador de la MET.
Muchas gracias por comentario que da pie a volver a comentar este importante grupo de ADNI que aún hoy , en mi opinión, continúan teniendo un papel en el tratamiento del paciente con DM2.
Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.
Olga Vaccaro, Maria Masulli*, Antonio Nicolucci, Enzo Bonora, Stefano Del Prato, Aldo P Maggioni, Angela A Rivellese, Sebastiano Squatrito. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial, http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30317-0. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 13, 2017
Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control. with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.
*******domingo, 29 de julio de 2018
El ezetimibe en asociación con estatina podría tener más efecto en el paciente con diabetes
Es conocido que una de las complicaciones macrovasculares que la diabetes (DM) desarrolla en su evolución es el hecho de aumenta el riesgo de padecer síndrome coronario agudo (SCA), de ahí que se recomienden tratamientos que prevengan o enlentezcan la aparición de de eventos cardiovasculares (EvCV) en general y de éste en particular.
Dentro de éstos los cambios de los estilos de vida, la utilización de fármacos antihipertensivos y de las estatinas hayan sido recomendados por las principales Guías de Práctica Clínica (GPC), unas intervenciones avaladas por importantes ensayos clínicos aleatorizados (ECA).
En este sentido, el estudio IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) demostró que la utilización del ezetimibe, un fármaco que inhibe la absorción de colesterol en el intestino delgado, era capaz de reducir la lipoproteína de baja densidad asociada al colesterol (LDL-c) entre un 23-24% cuando se añade a las estatinas y con ello disminuir el riesgo de EcCV y cerebro-vasculares.
El IMPROVE-IT es un ECA realizado sobre 18.144 pacientes que habían sufrido un SCA cuyas LDL-c se encontraban entre 50-125 mg/dl que fueron aleatorizados a recibir la combinación del 10 mg ezetimibe con 40 mg de simvastatina (E/S) o placebo/simvastatina (P/S)
Es conocido por ECA que existe un beneficio cardiovascular (CV) proporcional a la reducción absoluta del LDL-c, el estudio Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration ya mostró que por cada reducción de 40 mg de LDL-c (por estatinas) la incidencia de los objetivos primarios CV se reducía un 22%, hazard ratio (HR) 0,78, (IC 95% 0,76–0,80). En este sentido, la adición del ezetimibe a las estatinas mejoraría estos resultados al reducir los niveles de LDL-c. Además, dentro de los posibles mecanismos del ezetimibe, además de reducir los niveles de LDL-c, actuaría sobre otras sustancias aterogénicas relacionadas con éste, sea las LDL-c pequeñas y densas, las apoliproteína B-48, y los cocientes entre el colesterol total/lipoproteínas de alta densidad asociada al colesterol (HDL-c) y el de la apolipoproteína B/apolipoproteína A-I.
El tema del ezetimibe lo traemos a colación pues es interesante conocer su comportamiento en el subgrupo de los pacientes con DM2 del IMPROVE-IT. Pues hasta el momento faltan evidencias a nivel cardiovascular (CV) al respecto.
Los resultados del IMPROVE-IT han mostrado como la combinación del E/S reduce la LDL-c un promedio temporal en 16 mg/dl en comparación con P/S, que se tradujo en una reducción absoluta del 2% (6,4% de reducción relativa, p 0,016) en el objetivo primario compuesto por muerte CV (MCV), evento coronario mayor (EvC) o accidente cerebrovascular (ACV) en un seguimiento de 6 años de pacientes que habían sufrido un SCA.
En el IMPROVE-IT el 27% de los pacientes presentaban DM al inicio del seguimiento.
El estudio que comentamos es un posthoc que analiza la eficacia y la seguridad de la asociación E/S frente a E/P en el subgrupo de los 4933 (27%) pacientes con DM del IMPROVE-IT.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que este subgrupo eran de más edad, habían más mujeres, habían tenido con más proporción IAM y revascularización y presentaban con más frecuencia SCA sin elevación del ST que aquellos sin DM (p inferior a 0,001). Además, al inicio la LDL-c fue más baja en los pacientes con DM que en aquellos sin DM (89 frente a 97 mg/dl, p inferior a 0,001).
En cuanto a la reducción media temporal del LDL-c entre grupos E/S frente a P/S fueran o no DM no fue significativo, así, 49 frente a 67 mg/dl en los pacientes con DM y de 55 frente a 71 mg/dl en aquellos sin DM (p inferior a 0,001).
Pero lo más importante, los pacientes con DM, en el grupo con E/S redujeron de manera absoluta la tasa de eventos en el objetivo primario en la tabla de Kaplan-Meier a los 7 años en un 5,5%, o un hazard ratio (HR) del 0,85% (IC 0,78-0,84), cuando la diferencia absoluta en pacientes sin DM solo fue el 0,7%, HR 0,98 (IC 95% 0,91-1,04, p 0,02). En este sentido, la reducción relativa mayor en pacientes con DM se produjo en el IAM (24%) y en el AVC isquémico (39%).
Comparando ambos grupos con o sin DM, las reducciones relativas producidos por la asociación de E/S en el objetivo primario fueron del 15% en el caso de los pacientes con DM y del 2% sin esta condición (p 0,023).
No se encontraron diferencias en los resultados de seguridad relacionadas con la DM.
Una vez estratificado por edad, en pacientes mayores de 75 años hubo un 20% mayor reducción relativa en los objetivos primarios independientemente de la DM, algo que no ocurrió en menores de esta edad en los que en aquellos con DM tuvieron mayores beneficios que los que no (p int 0,011).
En cuanto al RCV, en aquellos pacientes sin DM pero con alta puntuación RCV experimentaron una reducción relativa del 18% en el objetivo CV compuesto por MCV, IAM y AVC isquémico con la E/S en comparación con el P/S, que no se demostró en bajo RCV (pint 0,034).
Este análisis del IMPROVE-IT concluye que la adición de ezetimibe a una estatina (simvastatina) mejoraría los resultados CV (beneficios absolutos y relativos) en pacientes con DM frente a aquellos sin DM, y en aquellos sin DM pero de alto RCV.
Comentan que estos datos reforzarían las recomendaciones de asociaciones como la GPC Guía de la American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology (AACE/ACE), que comentamos, referentes a reducir los objetivos de LDL-c hasta 55 mg/d en pacientes de muy alto RCV incluido los pacientes con DM con ECV establecida.
En otro orden de cosas, los efectos sobre el LDL-c generados por otro hipolipemiantes como los PCSK9 (proprotein convertase subtilisin-kexin type 9), en estudios en fase III, como el evolocumab, (62 mg/dl reducción de LDL-c se traduciría una reducción del 15% en la incidencia del objetivo primario CV), HR 0,85; 0,79–0,92, pero de igual forma en individuos con o sin DM.
Con todo, las diferencias entre individuos con o sin DM no quedan claras, y tendrían que ver más con el RCV mayor de los individuos con DM, que con la DM en sí, lo que si es evidentes es que sus resultados no son inferiores, ni generan más riesgo de seguridad, que en pacientes sin DM.
Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA, Nicolau JC, Corbalán R, Špinar J, et al ; IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) Investigators. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Circulation. 2018 Apr 10;137(15):1571-1582. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030950. Epub 2017 Dec 20.
Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med.
2015;372:2387–2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489.
Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, Harrington RA, Peterson JL, Sisk CM, et al; IMPROVE-IT Investigators. Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J.
2008;156:826–832. doi: 10.1016/j.ahj.2008.07.023.
******jueves, 28 de junio de 2018
ADA -Orlando 2018 -No hay diferencias entre los análogos prolongados de la insulina y la insulina NPH en las hipoglucemias que requieren asistencia médica
En cada reunión del American Diabetes Association (ADA) o del European Association for the Study of Diabetes (EASD) intentamos comentar algún aspecto del mismo, aun no habiendo estado presentes. Tal vez la perspectiva de la lejanía nos hace ver mejor los aspectos más característicos. En este caso hablaremos de la problemática de las insulinas en dos post. Daremos una de cal, siguiendo la corriente de EEUU de hacer “Stand up for affordable insulin” en el que lavaremos la cara a la clásica y actualmente denostada Human neutral protamine Hagedorn (NPH); y otra, de arena, sobre una comunicación de un estudio de no inferioridad valiente, head to head de insulina (INS) glargina (IGLA) -300 (GLA-300) frente a degludec-100 (DEG-100), el estudio BRIGHT (será para el fin de semana).
Sabemos que el precio de la insulina se ha incrementado hasta en tres veces entre el 2002-2013 en EEUU básicamente por la introducción de los análogos de INS, esto ha producido un problema de salud pública en un país donde las INS se las costea el paciente y que incide de una manera determinante en el cumplimiento terapéutico (falta de adherencia) y con ello en el fallo en la consecución de los objetivos terapéuticos y prevención de la morbimortalidad por esta enfermedad. De ahí que no sea de extrañar que en la última reunión del ADA en Orlando se plantee esta cuestión.
La introducción de los análogos de la INS desde el 2000 ha supuesto un cambio importante en el tratamiento del paciente con DM dado que se ajustan (farmacocinéticamente) de manera más fisiológica al comportamiento de la INS endógena. Las INS análogos lentos o prolongados (INSAL) por su comportamiento reducen el riesgo de hipoglucemia nocturna cuando se los compara con la INS humana NPH; sin embargo, no han demostrado que reduzca el riesgo de hipoglucemia grave (la que precisa una tercera persona, administración de glucosa o glucagón) ni que mejore el control metabólico en los pacientes con DM2. Algunos estudio observacionales (registros poblacionales), sin embargo, dieron a entender que existían estas diferencias pero presentaban diseños anómalos de los factores de confusión (señalan).
Comentamos este estudio, realizado a partir de los datos aportado por la aseguradora americana Kaiser Permanente of Northern California (KPNC), que atiene al 30% de la población del norte de California (350.000 adultos con DM2), en el que se determinaron las tasas de hipoglucemia según los servicios de urgencias hospitalarios de dicha corporación y los cambios en los niveles de control glucémico (HbA1c) tras el inicio con INSAL (fueran IGLA o degludec) comparados con la INS NPH en pacientes con DM2 en la práctica habitual.
Para ello se identificaron a 49.190 adultos mayores de 19 años con DM (al menos 24 meses de inicio con la INS) entre enero del 2006 y diciembre del 2014. Se excluyeron a los DM tipo 1y aquellos que utilizaban además INS prandial.
Se siguieron a 25.489 individuos con DM2 que iniciaron terapia con INS con una edad media de 60,2 años (desviación estandard –DE- 11,8), el 51,9% raza blanca y 46,8% mujeres, durante 1,7 años. Durante dicho tiempo se identificaron 39 casos de hipoglucemias que requirieron asistencia en servicios de urgencias hospitalarios entre 1928 individuos que iniciaron tratamiento con INSAL (11,9 eventos –IC 95% 8,1-15,6- por 1000 personas y año) y 354 casos en 25.561 individuos que iniciaron terapia con INS NPH (8,8 eventos –IC 95% 7,9-9,8- por 1000 personas y año). Diferencia entre grupos de 3,1 eventos (IC 95% -1,5 a 7,7) por 1000 personas y año (p 0,07).
En 4428 pacientes aparejados por puntuación de propensión el hazard ratio ajustado (HR) fue de 1,16 (IC 95% 0,71-1,78) por caso de hipoglucemia atendido en servicios de urgencia asociados a la utilización de INSAL.
Dentro del años tras la iniciación de la terapia con INS, los niveles de HbA1c se redujeron de 9,4% (IC 95% 9,3-9,5%) a 8,2% (IC 95% 8,1-8,2%) tras la utilización de INSAL y de 9,4% (IC 95% 9,3-9,5%) a 7,9% (IC 95% 7,9-8,0%) tras la iniciación con INS NPH, las diferencias ajustadas en control glucémico fueron de -0,22% (IC 95% -0,09 a -0,37%).
Con ello concluyen que en pacientes con DM2 en el mundo real la iniciación con INS basal tipo INSAL en comparación con INS NPH no se asociaría con una reducción del riesgo de hipoglucemia relacionada con la atención en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico. Incluso al inicio la INS NPH se asoció con una leve pero mayor reducción de la HbA1c.
Ello les lleva a afirmar que los INSAL en el mundo real no suponen una ventaja apreciable y si por el contrario un incrementa importante de coste económico frente a la INS NPH.
Con todo, queda claro, algo que no evalúa este estudio, es que los INSAL generarían beneficios en la reducción de la hipoglucemia nocturna frente a la NPH, como así demuestran diversos ensayos clínicos aleatorizados (ECA)
Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]
Cheng AYY. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 u/mL (Gla-300) vs. degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs—the BRIGHT randomized study. Presented at: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions; June 22-26, 2018; Orlando, FL. Oral presentation 301-OR.
*******domingo, 24 de junio de 2018
El “índice de hígado graso” un predictor de diabetes en el paciente con prediabetes. Nueva entrega del PREDAPS
Sobre el hígado graso o esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) hemos hablado en infinidad de ocasiones. Una patología prevalente que afecta a alrededor del 26% de la población adulta en España.
Sabemos que al ser parte de la insulinorresistencia tiene una alta prevalencia en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que puede encontrarse entre el 40-70% de los mismos. La evolución de la misma condiciona su pronóstico. Así puede evolucionar a una inflamación hepática en forma de esteatohepatitis no alcohólica (NASH) que con el tiempo puede derivar en una necrosis celular, fibrosis perilobular y en ciertos casos a la cirrosis hepática o cáncer hepático. Por lo que no es una patología baladí.
Los estudios epidemiológicos señalan que al margen de la repercusión hepática la NAFLD es un factor de riesgo independiente de padecer DM2, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular (ECV).
La lipogénesis con la disfunción de la liberación de los ácidos grasos libres (AGL) y los triglicéridos condicionados por la insulinorresistencia en el hígado serían la causa de éstas alteraciones en ausencia de ingesta alcohólica. El sedentarismos, la falta de ejercicio físico y la obesidad serían causas añadidas o que se darían de manera concomitante en la insulinorresistencia y en las alteraciones del metabolismo glucémico como la DM2.
Si bien es cierto que la biopsia hepática sería el “gold standard” para diagnosticar la NAFLD, y la única técnica válida para distinguir la NAFLD de la NASH, es conocido que la ecografía hepática, es la técnica de elección para el cribado de la NAFLD, dado la facilidad de utilización, inocuidad, y su alta sensibilidad que puede ir del 60 al 94%, sin embargo no muestra sensibilidad sobre la inflamación y la fibrosis.
Sin embargo, existen diferentes modelos predictivos (índices) que combinando datos clínicos y bioquímicos de la práctica clínica diaria nos proporcionan mayor seguridad para detectar la NAFLD.
El conocido como índice de hígado graso “Fatty Liver Index (FLI)” es un algoritmo que combina los valores de los triglicéridos, la gamma glutamiltranspeptidasa (GGT), la circunferencia de la cintura y el índice de masa corporal (IMC). El FLI es un valor que discrimina de manera fiable la NAFLD que pudiera ser detectada por método ecográfico. Un índice que ha sido validado tanto en población occidental como asiática. El FLI ha sido relacionado con la insulinorresistencia, el riesgo de enfermedad coronaria (ECC), el riesgo de síndrome metabólico (SM) y la arteriosclerosis precoz…
Dos metaanálisis han mostrado que el NAFLD diagnosticado mediante el FLI sería un buen predictor de DM2 incidente. El riesgo de progresión a DM2 en pacientes con prediabetes (PRED) mediante la FLI no ha sido estudiado en población occidental por ello que sea interesante esta entrega de nuestro estudio PREDAPS; un análisis que estudia la capacidad del FLI de predecir el desarrollo de DM2 en población con PRED europea atendida en Atención Primaria (AP) a los 3 años de seguimiento.
Como conocemos de otros post que hemos redactado sobre los resultados del PREDAPS, se trata de un estudio prospectivo de una cohorte de 1.184 individuos (30-74 años) con PRED y otra cohorte de 835 sin alteraciones del metabolismo glucémico, atendidos en AP desde el 2012 con un seguimiento de 5 años.
El FLI se calculó al inicio del estudio en 1.142 individuos con PRED que fueron clasificados en tres categorías FLI inferior a 30 (no NAFLD), FLI 30–60 (intermedio) y un FLI superior a 60 (NAFLD). Se estimó la tasas de incidencia de DM2 según cada categoría de FLI a los 3 años de seguimiento de la cohorte. Se calculó la asociación entre el índice de FLI y la DM2 utilizando un modelo de regresión COX ajustándolo por edad, sexo, nivel educacional, historia familiar de DM2, estilos de vida, hipertensión arterial (HTA), perfil lipídico y transaminasas.
Según esto la proporción de individuos con PRED y NAFLD al inicio del seguimiento (FLI mayor de 60) fue del 55,7%. La tasa de incidencia de DM2 a los 3 años de seguimiento fue de 1,3 en individuos con FLI inferior a 30, de 2,9 cuando el FLI estuvo entre 30-60 y de 6 por 100 personas y año si el FLI fuer superior a 60. Las variables que incrementaron el riesgo de desarrollar la DM2 fueron el SM, hazard ratio (HR) 3,02 (IC 95% 2,14–4,26) y un FLI superior de 60 HR 4,52 (IC 95% 2,10–9,72).
Además, el FLI superior a 60 estuvo independientemente asociado con la incidencia de DM2. El HR fue de 4,97 (IC 95% 2,28–10,80) una vez ajustado por edad, sexo y nivel educacional en un modelo de regresión, que llego a ser del HR 3,21 (IC 95% 1,45–7,06) una vez ajustado del todo.
Concluyen que el FLI sería un indicador que evaluaría fácilmente el alto riesgo de debutar con DM2 en pacientes con PRED atendidos en AP, con lo que se podrían aplicar medidas efectivas para prevenir y reducir la progresión de dicho estado a la DM2.
Franch-Nadal J, Caballeria L, Mata-Cases M, Mauricio D, Giraldez-García C, Mancera J, Goday A, Mundet-Tudurí X, Regidor E; PREDAPS Study Group. Fatty liver index is a predictor of incident diabetes in patients with prediabetes: The PREDAPS study. PLoS One. 2018 Jun 1;13(6):e0198327. doi: 10.1371/journal.pone.0198327. eCollection 2018.
Mills EP, Brown KPD, Smith JD, Vang PW, Trotta K. Treating nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus: a review of efficacy and safety.Ther Adv Endocrinol Metab. 2018 Jan;9(1):15-28. Doi: 10.1177/2042018817741852. Epub 2017 Dec 7.
*******domingo, 13 de mayo de 2018
Es la efectividad de la glibenclamida equivalente a la de la insulina en el tratamiento de la diabetes gestacional
En la diabetes gestacional (DG) clásicamente se ha recomendado a la insulina (INS) como tratamiento, sin embargo, desde hace algunos años otros fármacos antidiabéticos como la metformina o la glibenclamida (glyburide) se están utilizando, sobre todo en Estados Unidos (EEUU). Con todo, la American Diabetes Association (ADA) y la US Food and Drug Administration (FDA) siguen apostando por la INS como primera posibilidad. La glibenclamida, aún utilizada en esta indicación, no está recomendada como primera elección por la American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Y es que la INS al margen de su precio (en un país como EEUU tiene su importancia) precisa de su inyección subcutánea, exige controles y molestias a la paciente; por el contrario, la glibenclamida es cómoda y barata, y por ello a priori tendría más aceptación.
Un estudio anterior de Langer et al sobre 404 mujeres con DG aleatorizadas a recibir glibenclamida o INS no mostró diferencias entre un grupo u otro en tamaño del feto para su edad gestacional ni en las hipoglucemias, concluyendo que la glibenclamida en la DG era clínicamente efectiva y una alternativa a la INS.
Algunos metaanálisis recientes como el de Balsells M et al comparando la glibenclamida, la metformina o la INS y analizando 15 estudios y 2509 mujeres encontraron diferencias significativas entre la glibenclamida frente a la INS en peso del niño al nacer (diferencia media de 109 gr), macrosomía, y riesgo de hipoglucemia neonatal (Riesgo Relativo -RR- 2,04). Concluyeron que la glibenclamida es inferior a la INS y a la metformina, y según estos autores, este fármaco no debería usarse en el tratamiento de la DG si la INS o la metformina están disponibles.
El objetivo de este estudio es comparar a la glibenclamida con la INS en la prevención de las complicaciones perinatales, según las recomendaciones de la ACOG de realizar ensayos clínicos de no inferioridad entre los antidiabéticos orales y la INS en la paciente con DG.
El Insulin Daonil trial (INDAO) es un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado (ECA) de no inferioridad realizado en 13 hospitales de tercer nivel de Francia. La incorporación de las mujeres se hizo en mayo del 2012 y su finalización en septiembre del 2016. Las mujeres con una gestación simple fueron diagnosticadas de DG entre las semanas 24 y 34. La DG fue diagnosticada mediante una prueba de sobrecarga oral a la glucoca (SOG) de 75 gr tras uno o más valores de glucosa anormales, o mayores de 92 mg/dL (5,1 mmol/L) en el ayuno, de 180 mg/dL (10 mmol/L) a la hora tras la ingesta (postprandial), o mayor de 153 mg/dL (8,5 mmol/L) tras dos horas postprandial.
Se excluyeron aquellas mujeres con criterios de DM, o con concentraciones de glucosa basal en ayunas (GBA) mayor de 126 mg/dL (7 mmol/l), aquellas con el test de cribado glucémico antes de las 24 semanas de gestación, gestación múltiple, hipertensión crónica, preeclamsia…
Se incluyeron a 914 mujeres con una gestación simple diagnosticadas de DG que tras 10 días de intervención dietética fueron aleatorizadas a recibir o glibenclamida (460) o INS (454). La dosis inicial de glibenclamida fue de 2,5 mg una vez al día, que se pudo incrementar cada 4 días en 2,5 mg hasta una dosis máxima de 20 mg/d (en dos dosis). La dosis de INS de inicio fue de 4 a 20 UI subcutáneas de 1-4 veces al día con incrementos según los autoanálisis de la paciente.
El objetivo primario estuvo compuesto por macrosomía, hipoglucemia neonatal e hiperbilirrubinemia.
Se planteó un margen de no inferioridad en un lado de un 7% en un intervalo de confianza del 97,5%.
De las 914 mujeres aleatorizadas (edad media 32,8 ±5,2 años) el 98% completaron el ECA, lo que significó que 367 mujeres y sus recién nacidos fueron analizados en el grupo de la glibenclamida y 442 en el de la INS. El control glucémico de la madre durante la gestación fue mejor con la glibenclamida que con la INS, sin embargo hubo más episodios hipoglucémicos (inferior a 60 mg/dl) con la glibenclamida (p inferior a 0,001).
La frecuencia del objetivo primario fue del 27,6% en el grupo de la glibenclamida y del 23,4% en el de la INS, siendo la diferencia del 4,2% (IC 97,% en un lado de -−∞ a 10,5%; p 0,19). O sea, el limite mayor de confianza de la diferencia fue de 10,5% que su superó el margen prefijado de no inferioridad del 7%. Las tasas más altas en el objetivo primario de la glibenclamida se debieron principalmente al incremento de las tasas de hipoglucemia neonatal, unos resultados en consonancia con metaanálisis previos al respeto previos.
Según esto el ECA fracasó en demostrar la no inferioridad en el objetivo primario de la glibenclamida frente a la INS en el tratamiento de mujeres gestantes con DG, lo que significó mayores complicaciones perinatales con la glibenclamida que con la INS. No se justificaría, por tanto, la utilización de esta molécula en primera intención del tratamiento de la DG. Todo ello no quiere decir que no pudiera ser una alternativa (si la INS no se admitiera), eso sí, inferior. Aún así aunque no demostró la no inferioridad frente a la INS en las complicaciones perinatales el incremento de complicaciones no fue mayor del 10,5% en comparación con la INS.
Con todo, este estudio el 78,7% de las mujeres del grupo de la glibenclamida elegirían este tratamiento en una gestación posterior frente a solo el 19,9% del grupo de la INS (p inferior 0,001)
Sénat MV, Affres H, Letourneau A, Coustols-Valat M, Cazaubiel M, Legardeur H, Jacquier JF, Et al; Groupe de Recherche en Obstétrique et Gynécologie (GROG).Effect of Glyburide vs Subcutaneous Insulin on Perinatal Complications Among Women With Gestational Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 May 1;319(17):1773-1780. doi: 10.1001/jama.2018.4072.
Langer O, Conway DL, Berkus MD, Xenakis EM, Gonzales O. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. N Engl J Med. 2000;343(16):1134-1138.
Balsells M, García-Patterson A, Solà I, Roqué M, Gich I, Corcoy R. Glibenclamide,metformin, and
insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2015;
350:h102.
*******domingo, 29 de abril de 2018
¿Nos creemos los resultados del CVD-REAL?
A veces interpretar los resultados de los estudios científicos es complicado. Los Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA), que son los que generan el máximo nivel de evidencias, muchas veces son dificilmente extrapolables a la práctica habitual de nuestras consultas, pues la población estudiada no suele coincidir con la real. Los estudios transversales observacionales, en los cuales la población es la más parecida que encontramos en nuestras consultas están sometidos a diversos sesgos, sean de selección u de otro tipo que hacen dudar muchas veces de los resultados.
Este artículo que comentamos hacer referencia a dos estudios observacionales relacionados con los los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y la mortalidad y que pudieran estar inmersos en sesgos de tiempo de inmortalidad y de retraso temporal (time lag and immortal time biases). El primero, (immortal time bias) se refiere en un estudio observacional de cohortes al período durante el cual no se puede producir fallecimientos dado que la exposición al fármaco se establece a partir de la información que poseemos a partir de las dispensaciones del fármaco. Es decir, el tiempo entre la inclusión en la cohorte y la primera prescripción. De modo que para poder recibir el fármaco debe haber sobrevivido en dicho período. Si no se tiene en cuenta éste se incurre en el “sesgo de inmortalidad”, para evitar esto se debería realizar un análisis puntual “tiempo por persona”. El segundo, o el sesgo de retraso temporal (time lag bias) tendría que ver con la diferente situación clínica de la evolución de la enfermedad y fármacos entre los distintos grupos estudiados.
El Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors (CVD-REAL) que hemos comentado en diversas ocasiones nos mostró en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) aparejados 1/1 en iSGLT2 u otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), como la incidencia de insuficiencia cardiaca (IC) era inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los estaban tratados con otros ADNI, siendo el hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001). La mortalidad por cualquier causa -MCC- el HR fue de 0,49 (IC95% 0,41–0,57; p inferior a 0,001). Así nos mostraba como los resultados de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina, en el primer estudio ) en la vida real en población de bajo riesgo cardiovascular (RCV) (87%) cuando se comparaba con otros ADNI eran parecidos a los resultados de los ECA de no inferioridad CV frente a placebo; así reducían en un 39% los ingresos por IC, un 51% la MCC y un 46% de ingresos por ICC o la MCC. Al no encontrar diferencias entre los distintos iSGLT-2 se concluía que existía un efecto de clase en la prevención de estas complicaciones. En la segunda entrega de este estudio en países asiáticos y del medio oeste, se añadieron los resultados sobre los eventos cardiovasculares (EvCV), fueran infarto agudo de miocardio (IAM), IC o accidente vásculo-cerebral (AVC), apoyando los resultados a los aportados por los ECA EMPA-REG OUTCOME (Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) y del CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study).
Sin embargo, el CVD-REAL como otros estudios observacionales transversales está sometido a sesgos debidos a las características de las bases de datos utilizadas que pueden falsear o sobreestimar los resultados.
En este estudio la iniciación del tratamiento se definió a partir de la no prescripción del tratamiento con iSGLT2 durante el año anterior a la inclusión. Se hizo un emparejamiento 1/1 utilizando un sistema de puntuación del riesgo emparejado y fueron seguidos desde este momento hasta el final del tratamiento, muerte o finalización del estudio.
Las tasas de riesgo Hazard ratios (HR) se estimaron separadamente por cada país y agrupadas.
Según este artículo comenta el posible “sesgo de inmortalidad” que se ha cometido en este estudio, pues se debería haber empezado a contar en todos los seguimientos el tiempo de los iSGLT-2 en el momento que se iniciaba el tratamiento con el comparador ADNI, y al parecer no se hizo así. Al contar los tiempos por separado (tiempos de iniciación entre los iSGLT2 y los ADNI distintos) se incurre en un sesgo de inmortalidad. El tiempo entre la primera prescripción de ADNI (el comparador) y la primera iSGLT2 (fármaco a estudiar) sería el período “inmortal”, pues el paciente debe estar vivo para poder recibir la primera prescripción de iSGLT-2. Este hecho sobrestima las tasas de mortalidad entre los pacientes del grupo con ADNI. Para evitar este sesgo, se debería haber sido diseñado adecuadamente y haber utilizado unas técnicas estadísticas de regresión (Poisson) que clasificaran las cohorte en persona/tiempo según la exposición a los ADNI o iSGLT-2.
Para el sesgo de retraso temporal (time lag bias) echa mano al estudio de Nystrom T et al, también realizado a partir de una cohorte según un registro sueco de salud en pacientes con DM2 generada a partir de la primera prescripción de inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP-4) o iSGLT-2 o de insulina (INS) entre julio del 2013 y diciembre del 2014. Investigan la asociación de estas nuevas familias (iDPP-4 o iSGLT2) en comparación con la INS con la MCC, MCV e hipoglucemia grave. El emparejamiento se hizo 1/1 utilizando un sistema de puntuación del riesgo emparejado según un modelo de regresión Cox estimando las tasas de riesgo. Según éste los nuevos fármacos estarían asociados con un 44% menor riesgo de MCC, un 15% menor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) e un 74% menos de hipoglucemia grave en comparación con el tratamiento con INS.
En éste los pacientes fueron seguidos desde la prescripción en el período estudiado hasta el final del tratamiento, muerte o finalización del estudio.
Sin embargo, este modelo compara terapias del segundo escalón con el tercer escalón terapéutico pudiendo con ello introducir un sesgo de retraso temporal (time lag bias); habida cuenta que al iniciar un tratamiento en el segundo escalón significa que el paciente no se encuentra en la misma situación de la enfermedad que cuando se le añade INS, induciendo un sesgo por duración de la enfermedad. A mayor duración mayor riesgo de MCC, MCV …independiente de la edad.
Para solucionar este sesgo se debería haber emparejado a los pacientes según la duración de la enfermedad, y medicación previa utilizada, algo que no se hizo. Por otro lado existe un “sesgo de inmortalidad” en el contaje del tiempo de introducción entre cada una de las familias, fueran iSGLT2 o iDPP-4 (infraestima el riesgo de MCC y MCV en los iDPP-4).
En fin, un artículo que nos hace pensar. No hay que creerse todas la conclusiones de los estudios observacionales pues pueden tener defectos metodológicos que hagan dudar de los resultados. En este caso las cifras sobre la mortalidad en ambos estudios tienden a estar exageradas.
Estos defectos metodológicos se han dado también en estudios sobre la metformina y la incidencia y mortalidad por cáncer (sobrestimando el efecto preventivo)...
Si comparamos ambos estudios observacionales observamos como las tasas de mortalidad por iSGLT-2 son mucho más bajas en el CVD-REAL que en el estudio sueco (5,2 frente a 25,6 por 1000 personas y año), lo que da que pensar.
-Suissa S. Lower Risk of Death With SGLT2 Inhibitors in Observational Studies: Real or Bias?
Diabetes Care. 2018 Jan;41(1):6-10. doi: 10.2337/dc17-1223.
-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J6, Tangri N, Goh SY, Thuresson M9, Chen H10, Surmont F11, Hammar N12, Fenici P13; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]
-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.
- Nystrom T, Bodegard J, Nathanson D, Thuresson M, Norhammar A, Eriksson JW. Novel oral
glucose-lowering drugs are associated with lower risk of all-cause mortality, cardiovascular events
and severe hypoglycaemia compared with insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes
Metab 2017;19:831–841
-Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]
*******domingo, 8 de abril de 2018
Valoración comparativa en la seguridad de los aGLP-1 y los iSGLT-2
De un tiempo a esta parte se ha sugerido la utilización conjunta de dos familias farmacológicas con mecanismos distintos pero que podrían ser complementarios o aditivos; sea por ejemplo aspectos como la potencia en el descenso de la HbA1c, la preservación de la célula beta pancreática o el mantenimiento o reducción del peso corporal. Con una patofisiología distinta afectarían a la homeostasis glucémica al tiempo que mejorarían el riesgo cardiovascular (RCV), los eventos cardiovasculares (EvCV) y la mortalidad en general (MCC) y por causa cardiovascular (MCV).
Se trata de los análogos de los agonistas de los receptores glucacón-like péptido-1 (aGLP-1) y los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2). El artículo que comentamos hace una puesta a punto de estos dos tipos de familias farmacológicas desde las perspectiva de su posible asociación futura, en tanto a elementos de seguridad (hipoglucemias, cetoacidosis..) y efectos adversos (pancreatitis, amputaciones de extremidades inferiores, problemas gastrointestinales, infecciones genitales..) como de propiedades beneficiosas.
En los aGLP-1 se analiza el exenatide de liberación prolongada (LAR), el dulaglutide, liraglutide, semaglutide, lixenatide y en los iSGLT2 a la empagliflocina, la dapagliflocina y la canagliflocina.
En cuanto a la hipoglucemia, si bien ambas familias son efectivas en la reducción de la HbA1c su riesgo de hipoglucemias en monoterapia es mínimo, habida cuenta que en un caso la elevación de la insulina es glucodependiente (aGLP-1) y en el otro su relación con la célula betapancreática es indirecto, al reducir la glucotoxicidad sobre éstas (iSGLT2).
En cuanto a la cetoacidosis ha sido y es una preocupación de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) que desde el 2015 evalúan este efecto secundario (que ha sido comentado ampliamente en este blog) en ausencia de hiperglucemia en los iSGLT2. El número de casos aportados por los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) fue de 0,2-0,6 casos por 1000 pacientes y año en al empagliflocina (10 o 25 mg), de 0,16 casos por 1000 pacientes y año en la dapagliflocina y de 0,13-0,38 por 1000 pacientes y año en la canafliglocina (100 o 300 mg). Aunque la mayoría de eventos fueron en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) (uso off-label) o en pacientes con factores precipitantes (restricción calórica, deshidratación, reducción de insulina repentina, enfermedad intercurrente…). Lo que sugeriría un efecto secundario de clase.
A nivel cardiovascular (CV) es conocido el aumento en la frecuencia cardíaca (1-4 pulsaciones/minuto) de los aGLP-1, resultado de su actuación sobre el nodo auriculosinusal o sobre el sistema simpático (hay discusión), algo que a priori sería un factor de riesgo cardiovascular (FRCV); sin embargo los ECA de no inferioridad cardiovascular no lo han señalado. Por otro lado los aGLP-1 al estimular la secreción del péptido natriurético auricular aumentan la secreción de sodio, relajan la musculatura lisa vascular y generan vasodilatación por su acción sobre la vía del óxido nítrico, reduciendo la presión arterial (PA), algo demostrado en diversos metaanálisis. Los iSGLT2 por su acción directa sobre la diuresis osmótica y sobre la rigidez arterial también reducirían la PA.
Sin embargo, lo más importante es la acción de estas familias sobre la insuficiencia cardíaca (IC), una de las principales causas de muerte del paciente con DM2 (tasas de supervivencia media a los 5 años de menos del 25%). Tanto los aGLP-1 como los iSGLT-2 tienen un buen comportamiento en esta entidad clínica. En los aGLP-1, el estudio Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA) con lixisenatide frente a placebo mostró una incidencia similar (HR 0,96), el estudio Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) con liraglutide un HR 0,87, o el Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL) un HR de 0,94, no empeorando esta entidad aunque tampoco mejorándola, como ha mostrado un estudio en pacientes con IC avanzada con liraglutide (Functional Impact of GLP1 for Heath Failure Treatment). No así en cambio con los iSGLT-2, que por diversos mecanismos, han sido capaces de mostrar efectos beneficiosos, tal como vimos con el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPAREG OUTCOME) con la empagliflocina frente a placebo, reducción del 35% del riesgo relativo (RR), o el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) con canagliflocina frente a placebo HR 0.67 (0,52-0,87). Que en vida real frente a otros fármacos no insulinicos (ADNI) como vimos con el Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors (CVD-REAL), mantenían este efecto, el HR 0,61 (0,51-0,73).
Tampoco las grandes agencias internacionales, sea el FDA como la EMA no han encontrado mayor riesgo de EvCV en dichas familias, más bien al contrario pues tanto el liraglutide como el semaglutide redujeron estos en un 13 o 24% respectivamente. Y tanto la empagliflocina como la canagliflocina, en ambos casos unas reducciones parecidas, del 14% (EMPAREG). El Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events (DECLARE-TIME 58) con la dapagliflocina, aún por concluir, muestra buenas expectativas.
Un tema que preocupa, sin embargo, es el riesgo de amputación de extremidades inferiores (AEEII) fruto de la enfermedad arterial periférica, que en general en el paciente con DM2 representa el 60% de todas la AEEII, con una incidencia de 3,3 por 1000 pacientes con DM2 y año.
Así, la canagliflocina en el estudio CANVAS duplicó el riesgo de AEEII frente al placebo (6,3 frente a 3,4 por 1000 pacientes y año, HR 1,97), donde ¾ de éstas sucedieron en dedos o a nivel de metatarso. Algo, que sin embargo, no se observó en el estudio del EMPAREG OUTCOME con la empagliflocina, donde la incidencia entre ambos grupos fue similar (1,9 frente a 1,8%). Ambos estudios tuvieron pacientes con parecidas historias de EAP (alrededor del 20%), lo que sugiere que no es un efecto de clase; algo que ha sido demostrado en la vida real según un registro de la FDA (Fadini et al), comentan, comparando la canagliflocina frente a la empagliflocina y la dapagliflocina. Se encontró así mismo algo más de riesgo con la empagliflocina frente a la dapagliflocina.
Por otra parte los aGLP-1 no han sido asociados con mayor riesgo de AEEII.
Se analizan otros efectos, secundarios, como los gastrointestinales con la aGLP-1, genitourinarios con los iSGLT-2, a nivel renal de ambas familias, en el páncreas con los aGLP-1, en el hueso… que exceden las dimensiones de este comentario, y que remiten al lector a esta interesante monografía sobre el tema. Imprescindible.
Consoli A, Formoso G, Baldassarre MPA, Febo F. A comparative safety review between GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors for diabetes treatment. Expert Opin Drug Saf. 2018 Mar;17(3):293-302. doi: 10.1080/14740338.2018.1428305. Epub 2018 Jan 19.
Margulies KB, Hernandez AF, Redfield MM, et al. Effects of liraglutide on clinical stability among patients with advanced heart failure and reduced ejection fraction.
JAMA. 2016 Aug 2;316(5):500-8. doi: 10.1001/jama.2016.10260.
Fadini GP, Avogaro A, Schmidt C, et al. SGTL2 inhibitors and amputations in the US FDA Adverse Event Reporting System. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep;5(9):680-681. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30257-7. Epub 2017 Jul 18.
*****domingo, 25 de marzo de 2018
El CVD-REAL-2 (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). La segunda entrega del CVD-REAL
El año pasado hablamos en dos ocasiones del CVD-REAL, primero como comunicación en un Congreso Internacional (American College of Cardiology) y luego como publicación del estudio en cuestión. Se trataba de un gran estudio transversal poblacional sobre pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa (iSGLT2).
en el que se evaluaba como objetivo primario el riesgo de ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca (IC) cuando se comparaba a otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en la vida real.
Los pacientes habían sido captados de diferentes bases de datos de diversos países (UK, Alemania, Suecia, EEUU, Noruega, Dinamarca). La proporción de iSGLT2 en aquella entrega fue de 53% para canagliflocina en Estados Unidos (EEUU), 42% para dapagliflocina en el resto de países y solo un 5% para empagliflocina.
Teníamos el antecedente del estudio EMPA-REG OUTCOME, que con la empagliflocina, redujo la hospitalización por IC y la mortalidad cardiovascular -MCV- a los pocos meses de empezar el tratamiento. Y el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), aunque con menor fuerza estadística al incluir un porcentaje con poco riesgo cardiovascular (RCV), es decir de prevención primaria, al no tener eventos cardiovasculares (EvCV) previos.
En el CVD-REAL original, se incluyeron a pacientes 309.056 pacientes (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados 1/1 en iSGLT2 u otros ADNI (154.528 en cada grupo) diagnosticados de DM2 con tratamiento reciente con iSGLT2 o con otros ADNI. En el período analizado se produjeron 961 casos de IC, siendo la incidencia de IC inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los estaban tratados con otros ADNI, siendo el hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001). El objetivo secundario también se cumplió en cada país siendo bastante homogéneo en éstos, así en la mortalidad por cualquier causa -MCC- el HR fue de 0,49 (IC95% 0,41–0,57; p inferior a 0,001) y en el objetivo conjunto de IC o MCC fue de HR 0,54 (IC95% 0,48–0,60, p inferior a 0,001).
No se evaluaron los EvCV, sean el infarto agudo de miocardio (IAM) o el accidente cerebrovascular (ACV). Con el CVD-REAL se demostraba que el comportamiento de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina) en la vida real y en población en su mayoría de bajo RCV (87%) y comparado con otros ADNI era parecido al % de los ensayos clínicos aleatorizados -ECA- de no inferioridad CV frente a placebo, así reducían en un 39% los ingresos por ICC, un 51% la MCC y un 46% de ingresos por ICC o la MCC. Al no encontrar diferencias entre los distintos iSGLT-2 se concluía que existía un efecto de clase en la prevención de estas complicaciones.
*Así, como en éste los resultados se estaban circunscritos a Europa y a EEUU, en esta entrega que comentamos las poblaciones evaluadas fueron países asiáticos y del medio oeste. Así se evaluaron a más de 400.000 personas de países de Asia (Corea del sur, Japón, Singapur, y Australia), y Medio Oeste (Israel), y Norte América (Canadá). Se hizo un seguimiento de 490.000 pacientes /año aplicando una metodología idéntica (por pares 1/1) al anterior estudio, calculando los HR de MCC, hospitalización por IC, IAM y AVC (no evaluados en el anterior) y utilizado una evaluación por países y en conjunto utilizando un metaanálisis ponderado.
Se incluyeron a 235.064 pacientes que iniciaron el tratamiento en cada grupo con un 27% aproximado de ECV previa y 5.216 EvCV registrados. En este, y dado el tiempo transcurrido se incluyeron a otros iSGLT2 a parte de la dapagliflocina (75%), canagliflocina (4%), o la empagliflocina (9%) en el tiempo de exposición a los iSGLT2, así, se introdujo a la ipragliflocina (8%), tofogliflocina (3%) y a la luseogliflocina (1%).
Según éste la utilización de los iSGLT2 frente a otros ADNI se asoció con una reducción del riesgo de MCC HR 0,51 (IC95% 0,37–0,70; p inferior a 0,001), en hospitalización por IC HR 0,64, (IC95% 0,50–0,82; p 0,001), o MCC o IC HR 0,60 (IC 95% 0,47–0,76; p inferior a 0,001), IAM (HR 0,81 (IC 95% 0,74–0,88; p inferior a 0,001) y AVC HR 0,68 (IC95% 0,55–0,84; p 0,001). Dos EvCV que no se habían estudiado en el anterior estudio.
Los resultados fueron consistentes según los subgrupos de pacientes (incluidos aquellos sin ECV), y por países.
Concluyen que en pacientes con DM2 con diferentes características de países Asia (pacífico), mediooeste y Norteamerica (Canadá) la iniciación con un iSGLT2 frente a hacerlo con otro ADNI se asociaría con un menor riesgo de EvCV (IC, IAM, AVC) y de MCC. Este estudio, como el anterior, complementarían en el mundo real los resultados aportados por los estudios EMPA-REG OUTCOME y el CANVAS, demostrando unos efectos parecidos.
Falta conocer los resultados del estudio DECLARE-TIMI 58 con dapagliflocina en el que la mayoría de los pacientes introducidos son de prevención primaria, para confirmar los resultados de este estudio en pacientes en prevención primaria.
-Kosiborod M1, Lam CSP2, Kohsaka S3, Kim DJ4, Karasik A5, Shaw J6, Tangri N7, Goh SY8, Thuresson M9, Chen H10, Surmont F11, Hammar N12, Fenici P13; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]
-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.
-Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]
-Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes.
NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925
*****Jueves, 8 de marzo de 2018
¿Comienza una nueva era en las combinaciones de antidiabéticos?. Análogos GLP-1 + inhibidores SGLT-2.
Comentario de Enrique Carretero Anibarro
Hemos hablado largo y tendido de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (inh SGLT-2) y de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (anGLP-1).
Los dos grupos terapéuticos son muy efectivos en el control glucémico del paciente con diabetes tipo 2(DM2), reducen significativamente el peso corporal y presentan bajo riesgo de hipoglucemias. También se han comentado los ensayos de seguridad cardiovascular (SCV) de las moléculas de estos grupos.
Era lógico preguntarse qué resultados podemos obtener de la combinación de ambos fármacos, y eso es de lo que vamos a hablar hoy: el estudio AWARD-10, un anGLP-1, en este caso concreto Dulaglutida, añadido a cualquier inh SGLT2 con o sin metformina.
AWARD-10 es un estudio realizado en varios países europeos y en EEUU con 424 pacientes DM2. Evalúa la seguridad y eficacia de la adición del anGLP-1 semanal en pacientes DM2 no controlados adecuadamente con inh SGLT2, con o sin metformina.El objetivo primario es probar la superioridad de dulaglutida (1,5 mg o 0,75 mg) una vez por semana versus placebo a las 24 semanas.
La adición de dulaglutida a cualquier inh SGLT2 a las 24 semanas resulta en una disminución adicional del 0,66-0,79% en la HbA1c con respecto a placebo.
La terapia combinada mitiga el pequeño aumento en Colesterol LDL y la disminución de los triglicéridos inducido por los inh SGLT2.
Sin embargo la pérdida de peso después de la adición de dulaglutida 1,5 mg es bastante limitada (3,1 kg en el grupo de dulaglutida vs 2,1 kg en el grupo placebo)
Los eventos adversos fueron más frecuentes en los pacientes tratados con dulaglutida, principalmente una mayor incidencia de eventos adversos gastrointestinales.
La distribución de eventos adversos graves: 4% en el grupo 1,5 mg de dulaglutida, 2% en el grupo 0,75 mg de dulaglutida, 4% en el grupo placebo. No hubo casos de Cetoacidosis diabética.
En el ensayo AWARD-10, el objetivo final de conseguir una HbA1c inferior al 7%, sin aumento de peso y sin hipoglucemia, fue alcanzado por el 61% de los pacientes del grupo de 1,5 mg de dulaglutida.
Hasta el momento actual no existían muchos más datos sobre esta combinación salvo un análisis post-hoc del ensayo CANVAS (Canagliflozina añadido a anGLP-1 versus placebo durante 18 semanas) y sobre todo el estudio DURATION-8 (Exenatide semanal más Dapagliflozina).
Si comparamos los resultados de los principales estudios realizados con esta combinación:AWARD-10 y DURATION-8, existen diferencias en el diseño de estos ensayos:
-En DURATION-8, el anGLP-1 (Exenatide una vez por semana) fue iniciado al mismo tiempo que el inh SGLT2 (Dapagliflozina), mientras que en AWARD-10 se evalúa una estrategia de tratamiento gradual como recomiendan la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD).
-Además, en DURATION-8, la Dapagliflozina era la el único inh SGLT2 evaluado, el AWARD-10 permite el uso de cualquier inh SGLT2 aprobado.
-En el AWARD-10 se incluyeron pacientes con un nivel más bajo de HbA1c (8,0% de media en el AWARD-10 vs 9,3% en la DURATION-8).
Estos hallazgos muestran que, en comparación con el placebo, la dulaglutida como tratamiento complementario para los inh SGLT2 (con o sin metformina) dio como resultado mejorías significativas y clínicamente relevantes en el control glucémico, con tolerabilidad aceptable y consistente con el perfil de seguridad establecido de dulaglutida.
Un aspecto interesante añadido es que no solo valora la doble terapia inh SGLT-2 con análogo GLP-1 sino que también contempla la triple terapia al incluir pacientes con metformina añadida.
Las debilidades más llamativas del AWARD-10 quizás serían dos: primero que aunque estudiaba todas las opciones del grupo inh SGLT-2, la combinación con anGLP-1 únicamente ha sido contemplaba con dulaglutida, y otro segundo aspecto mejorable es que al igual que en DURATION-8 el periodo de observación fue bastante corto (24 vs 28 semanas).
En conclusión, el AWARD-10 y el ya conocido DURATION-8 introducen una nueva era en la DM2, demostrando los potentes efectos de una combinación de inh SLGT2 y anGLP-1, sin aumentar el riesgo de hipoglucemia, manteniendo la reducción de peso y con efectos sinérgicos beneficiosos sobre parámetros de riesgo cardiovascular.
Ludvik B, Frías JP, Tinahones FJ, Wainstein J, Jiang H, Robertson KE, García-Pérez LE, Woodward DB, Milicevic Z. Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol.2018 Feb 23. pii: S2213-8587(18)30023-8. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30023-8. [Epub ahead of print]
Fulcher G, Matthews DR2, Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, Mathieu C, Woo V, Wysham C, Capuano G, Desai M, Shaw W, Vercruysse F, Meininger G, Neal B; CANVAS trial collaborative group.Efficacy and safety of canagliflozin when used in conjunction with incretin-mimetic therapy in patients with type 2 diabetes.Diabetes ObesMetab. 2016 Jan;18(1):82-91. doi: 10.1111/dom.12589. Epub 2015 Dec 8.
Frías JP, Guja C, Hardy E, Ahmed A, Dong F, Öhman P, Jabbour SA. Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Dec;4(12):1004-1016. doi: 10.1016/S2213-8587(16)30267-4. Epub 2016 Sep 16.
******domingo, 4 de marzo de 2018
Las distintas definiciones de la prediabetes y el riesgo cardiovascular
El tema de la prediabetes (PRED) como un factor de riesgo de diabetes tipo 2 (DM2) o de riesgo cardiovascular (RCV) ha traído ríos de tinta. Los cambios introducidos por los principales organismos internacionales, sean la World Health Organization (WHO) / International Expert Committee (IEC), la American Diabetes Association (ADA), o la European Association for the Study of Diabetes (EASD)… con respecto a las pruebas a utilizar y a los límites a partir del cual se considera esta condición han sido motivo de discusión. En la actualidad están aceptados los tres tipos de pruebas, sean glucosa basal en ayunas (GB), la HbA1c o la prueba de tolerancia oral a la glucosa a las dos horas (SOG). De éstas las dos más recomendadas son la GB y la HbA1c pues la SOG es más engorrosa, costosa y menos reproducible (mayor variabilidad).
Con todo, los límites definitorios de PRED tanto la HbA1c como la GB varían según los distintos organismos.
En el 2003 el ADA (pero no la WHO) redujo el límite de la GB con el que definir a la glucosa basal alterada (GBA) de 110 mg/dl (6,1 mmol/l) a 100 mg/dl (5,6 mmol/l) con la pretensión de aumentar la captación de personas con intolerancia a la glucosa (ITG) sin utilizar la SOG. Con ello se aumentó la sensibilidad de la prueba para identificar la ITG, pero a la vez se incrementó entre 2 y 4 veces la prevalencia de la GBA en dicho país lo que generó una reducción de las tasas de DM2 entre aquellos que padecían GBA.
Con la HbA1c, más recientemente introducida en el diagnóstico de la PRED, tampoco existe un acuerdo unánime. Así mientras la ADA recomienda identificar con la HbA1c aquellos individuos entre 5,7–6,4% (39–47 mmol/mol) la WHO aún no ha introducido a la HbA1c en el diagnóstico de la PRED. El IEC, por su parte, recomienda introducir estrategias de prevención de la DM2 cuando la HbA1c se encuentra entre 6,0–6,4% (42–47 mmol/mol).
Con todo, existen discrepancias entre dichos umbrales y el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y mortalidad CV (MCV). Debido a esto el estudio que comentamos, el Whitehall II, intenta comparar el riesgo de eventos CV (EvCV) fatales y no fatales, la mortalidad por cualquier causa (MCV) entre los individuos con PRED diagnosticados mediante GB, SOG o HbA1c utilizando los distintos puntos de corte propuestos por la ADA, OMS o IEC. De la misma manera estudia los mismos con el riesgo de MCV y de ECV a los 10 años.
La cohorte del Whitehall II se compuso de 5.427 individuos de entre 50–79 años sin diagnóstico de DM2 que fueron seguidos durante una media de 11,5 años. De éstos 628 (11,6%) tenían PRED según los criterios de la WHO/IEC (GB 6,1-6,9 mmol/l, y/o HbA1c 6,0-6,4%) y 1996 (36,8%) según los criterios del ADA (GB 5,6–6,9 mmol/L y/o HbA1c 5,7–6,4%). De la misma forma, de 4.730 individuos a los que se les hicieron la SOG, 663(14%) estuvieron en rango de PRED. Las tasas de incidencia de EvCV o MCC se compararon con las diferentes definiciones de PRED ajustadas por las diferentes variables confusoras.
La prevalencia de PRED en este estudio, definida por GB o HbA1c, sería hasta tres veces mayor cuando se utilizaran los criterios del ADA que cuando se aplicaran los del WHO/IEC.
Durante los 11 años de seguimiento 134 (21,3%) de los individuos con PRED por criterios de GB o HbA1c según WHO/IEC presentaron ECV o murieron. Que fue de 370 (18,5%) si se aplicaron los criterios del ADA. O una tasa de incidencia de eventos del 22,7/1.000 personas y año con los criterios del WHO/IEC, un 54% mayor que en las personas con normoglucemia. Con el criterio del ADA el porcentaje fue del 37% mayor que la normoglucemia, pero que con ambos criterios se redujo hasta un 17 y 12% respectivamente tras ajustarlo por variables confusoras (p ≥ 0,111).
Si la PRED se identificaba por los criterios de HbA1c se doblaba la tasa de incidencia para ambos criterios, fueran IEC o ADA. Ahora bien, tras una ajuste posterior por variables confusoras se redujo a 13 y un 17% respectivamente (p ≥ 0,055). La PRED diagnosticada mediante la SOG o la GB no se asoció a un exceso de riesgo de ECV tras el análisis ajustado.
No se encontró un punto de inflexión en la GB en el rango de PRED que identificara el mayor riesgo de ECV o de MCC tras ajustarlo por factores demográficos o FRCV. De ahí que no exista un punto de corte en la estratificación del RCV utilizando la GB o SOG en rango de PRED.
Según este análisis la PRED definida por HbA1c tendría un peor pronóstico de ECV y MCC que la PRED definida por SOG o por GB, e independientemente de los puntos de corte de los distintos organismos (fuera 5,7 o 6,0%). Calculando el RCV absoluto a los 10 años en rango de PRED sobre las tres medidas glucémicas, se encontró un RCV absoluto mayor con la HBA1c que con la GB o la SOG. La explicación de este exceso de riesgo entre los individuos con PRED y la HbA1c se debería fundamentalmente de que este parámetro daría mayor información sobre agrupación de factores de riesgo del síndrome cardiometabólico asociados a la hiperglucemia.
Vistisen D, Witte DR, Brunner EJ, Kivimäki M, Tabák A, Jørgensen ME, Færch K. Risk of Cardiovascular Disease and Death in Individuals With Prediabetes Defined by Different Criteria: The Whitehall II Study. Diabetes Care. 2018 Feb 16. pii: dc172530. doi: 10.2337/dc17-2530. [Epub ahead of print]
*******jueves, 1 de marzo de 2018
¿Es posible alcanzar la remisión de la diabetes tipo 2 desde la atención primaria?
El tema de la remisión de la diabetes tipo 2 (DM2) mediante la modificación de los estilos de vida (MEV) es siempre interesante. Con la cirugía bariátrica (actualmente llamada metabólica) se alcanzan remisiones de la DM2 del 75%, no así sin embargo, con la MEV.
Ya vimos hace algunos años como Gregg EW et al con el estudio Action for Health for Diabetes (Look AHEAD) en 4.503 individuos intentó evaluar si una intervención con apoyo educacional en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 25 la pérdida de peso corporal se asociaba con la remisión de la DM2 a prediabetes (PRED) o a la normoglucemia. En éste se demostró una mayor pérdida de peso en el grupo de MEV, así en el primer año hubo una diferencia neta de -7,9% y de -3,9% en el cuarto año. En este grupo hubo más remisiones de la DM2 (parcial o completa) del orden del 11,5% en el primer año y del 7,3% en el cuarto año, en comparación con el 2,0% del grupo de solo consejos. Según este importante estudio una intervención activa sobre la MEV puede producir una remisión modesta de la DM2.
En otro estudio que también comentamos de Karter AJ et al en base a datos de la aseguradora “Kaiser Permanente Northern California (KPNC)” de Estados Unidos sobre 122.781 pacientes seguidos desde enero del 2005, mostró como a los 7 años de seguimiento la incidencia acumulada de remisión parcial fue 1,47%, la completa 0,14% , y prolongada de 0,007%. Con ello demostraban que en mundo real la remisión de la DM2 es posible, aunque es más bien rara.
Existen explicaciones fisiopatológicas que apuntan que con dietas con restricción calórica la DM2 puede ser revertida a la situación de normoglucemia.
En este sentido, comentamos el estudio Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) que evalúa la efectividad de una iniciativa en Atención Primaria sobre la pérdida de peso en pacientes con DM2 sobre la remisión de la DM2. Se trata de un estudio aleatorizado pero abierto, en forma de agregados (clusters) en 49 centros de AP en Escocia y el condado de Tyneside.
Las consultas se aleatorizaron 1/1 según una lista computarizada según un programa de intervención o consejos de buenas prácticas (controles). Se introdujeron a individuos entre 20-65 años que habían sido diagnosticados de DM2 en los últimos 6 años (es conocido que cuanto mayor es la evolución de la DM2 menor posibilidad de remisión) que tenían un índice de masa corporal (IMC) entre 27–45 kg/m² y que no recibían insulina (otra causa de dificultad en la remisión).
La intervención consistió en la retirada de los fármacos antidiabéticos, un cambio drástico de la dieta (825–853 kcal/día, una dieta específica para 3–5 meses), una reintroducción escalonada de la alimentación (2-8 semanas) y un sistema estructurado de apoyo para mantener la pérdida de peso durante largo tiempo.
Los objetivos primarios fueron la pérdida de peso de 15 kg o más y la remisión de la DM2; definido como alcanzar y mantener una HbA1c de menos de 6,5% (menos de 48 mmol/mol) después de al menos 2 meses de la retirada total de la medicación antidiabética que tomaba inicialmente al menos 12 meses.
Entre julio del 2014 y agosto del 2017 se incluyeron a 306 individuos a partir de 49 consultas de AP, 23 de intervención y 26 de control, de éstos 149 individuos por grupo fueron por “intención de tratar”.
A los 12 meses se documentaron pérdidas de peso de 15 kg o más en 36 (24%) del grupo de intervención y ninguno en el grupo control (p inferior a 0,0001).
En cuanto a la remisión de la DM2 se alcanzó en 68 (46%) del grupo de intervención y en 6 (4%) del grupo control, siendo el odds ratio (OR) de 19,7 (IC 95% 7,8–49,8; p inferior a 0,0001).
La pérdida media de peso cayó 10 kg (desviación estandar -DE-8) en el grupo de intervención y de 1 kg (DE 3,7%) en el grupo control, la diferencia ajustada de peso fue de –8,8 kg (IC 95% –10,3 a –7,3; p inferior a 0,0001).
En cuanto a la calidad de vida utilizando la escala analógica visual “EuroQol 5 Dimensions” mejoró 7,2 puntos (DE 21,3) en el grupo de intervención y disminuyó en 2,9 puntos (DE 15,5) en el grupo control, la diferencia ajustada fue de 6,4 puntos (IC 95% 2,5-10,3, p 0,0012).
En dicho tiempo se destacaron 9 efectos adversos graves en 7 (4%) de los 157 participantes del grupo de intervención y dos (1%) en el grupo control.
Según esto a los 12 meses un cuarto de los participantes del grupo de intervención alcanzaron los 15 kg de pérdida de peso, la mitad más de 10 Kg de pérdida de peso y al menos la mitad de los individuos participantes del grupo de intervención llegaron a la remisión de la DM2. A su vez el 68% de los integrantes del grupo de intervención no tuvo necesidad de seguir tomando fármacos antihipertensivos.
Esto se demuestra que un programa intensivo de pérdida de peso en la vida real, y realizado desde la AP, puede conseguir remisiones en la mitad de los pacientes con DM2 con una duración de 12 meses.
Queda claro que el % de remisión está relacionado con el % de pérdida de peso a los 12 meses, así se produjo en un 86% de los que perdieron 15 kg de peso y en un 73% de aquellos que redujeron su peso en 10 kg. Algo que se había sugerido en el metaanálisis de Franz M hace algunos años como mostró como eran posibles pérdidas de 10 kg al año con dietas muy bajas en calorías. En el Look AHEAD la pérdida de peso media fue de 8,6 kg lo que significó remisiones de la DM2 del 11,5% al año y del 7,5% a los 4 años.
Lo importante de este estudio es que se demuestra que se pueden implementar programas con restricción calórica y pérdida de peso con resultados de remisión en la DM2 desde la AP, o sea desde nuestras consultas (es el primero de estas características).
Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, Peters C, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2017 Dec 4. pii: S0140-6736(17)33102-1. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33102-1. [Epub ahead of print]
Uusitupa M. Remission of type 2 diabetes: mission not impossible. Lancet. 2017 Dec 4. pii: S0140-6736(17)33100-8. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33100-8. [Epub ahead of print]
Karter AJ, Nundy S, Parker MM, Moffet HH, Huang ES. Incidence of Remission in Adults With Type 2 Diabetes: The Diabetes & Aging Study. Diabetes Care. 2014 Sep 17. pii: DC_140874. [Epub ahead of print]
Gregg EW, Chen H, Wagenknecht LE, Clark JM, Delahanty LM, Bantle J, Pownall HJ, Johnson KC, Safford MM, Kitabchi AE, Pi-Sunyer FX, Wing RR, Bertoni AG; for the Look AHEAD Research Group. Association of an Intensive Lifestyle Intervention With Remission of Type 2 Diabetes. JAMA. 2012 Dec 19;308(23):2489-2496.
Franz M, Vanwormer JJ, Crain L et al. Weight-loss outcomes: a systematic review and meta-analysis of weight-loss clinical trials with a minimum 1 year follow up. J Am Diet Assoc 2007; 107: 1755–67
******miércoles, 21 de febrero de 2018
El lenguaje en la relación con el paciente con diabetes mellitus
En este blog hemos hablado poco de las habilidades comunicacionales y los resultados en salud en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).
De alguna manera hemos comentado como la educación diabetológica es parte fundamental a la hora de hacer cambios en los estilos de vida, en el cumplimiento terapéutico y en la capacitación del paciente para el manejo de su enfermedad (empowerment).
Vimos como que la educación diabetológica incidiría en el conocimiento, la motivación, y las habilidades de autocuidado o autocontrol lo que se configuraría en término inglés de “patient activation” (PA). Una revisión sistemática con metaanálisis que comentamos demostró como incidir en la PA influiría en la HbA1c, presión arterial, peso corporal, LDL-colesterol …
El lenguaje es parte importante de la educación diabetológica. El lenguaje utilizado al referirse al paciente con diabetes (DM), al paciente en general influye en las actitudes de cada uno de los actores, en la contextualización de la enfermedad, en su manejo y los resultados finales. Y además, influye de manera determinante en el bienestar psicológico del paciente.
Los “Standards of Medical Care in Diabetes” de la American Diabetes Association (ADA) ya enfatizan en la “comunicación centrada en el paciente” en la que se incluye la escucha activa, la asunción de las preferencias y creencias del paciente.
Un grupo de trabajo de la American Association of Diabetes Educators (AADE) y del ADA, analizan con la evidencia disponible, la influencia del lenguaje en el manejo de la DM y en la educación diabetológica. Por ello en este documento se hacen una serie de recomendaciones relacionadas con el uso en contenido y forma del lenguaje como parte de la estrategia de comunicación en el manejo de esta patología.
El lenguaje en diabetología hasta el momento ha sido utilizado enfatizando los malos resultados, culpabilizando de alguna manera al paciente, sin embargo, el lenguaje de esta manera no mejora los objetivos fijados en el manejo de la DM. El lenguaje debe ser respetuoso, centrado en el paciente, en la persona, evitando focalizarse en la condición patológica de éste, debe evitar el etiquetaje de la discapacidad (diabéticos, esquizofrénicos, epilépticos...), en los defectos o resultados negativos del tratamiento (desmotivador) y sobre todo que evite juzgar al paciente (no cumplidor, falto de adherencia, falto de control...). El lenguaje influye en la motivación y con ello en los cambios en el comportamiento y a la sazón en los resultados.
Este equipo de consenso propone 5 recomendaciones en la utilización del lenguaje en diabetología. Recomendaciones no solo para los médicos, o los cuidadores o las personas con DM, si no para los comunicadores de salud y los medios de comunicación, sean hablados o escritos.
1.- Utilizar un lenguaje neutral, sin juicios, basado solo en hechos, acciones o aspectos biopsicológicos.
Las palabras puede ir de ser simples descriptores a mostrar connotaciones negativas o positivas, juicios de valor que puedan generar vergüenza y retraer al pacientes de ciertas actividades o situaciones. De ahí que debemos utilizar un lenguaje neutral, profesional, honesto, sin hacer juicios de valor, profesional que puedan mostrar aspectos negativos. Algo especialmente importante en los adolescentes.
2.- Utilizar un lenguaje libre de estigmas
El estigma es una etiqueta que se pone para diferenciar a ciertas personas con determinadas características, fomenta los estereotipos sobre los aspectos negativos o no deseables, en este caso del paciente con DM. No solo la palabra “diabético” si no aspectos como “no controlado”, “no cumplidor”, “falto de adherencia al tratamiento” pueden denotar que el paciente es perezoso, sin motivación, poco responsable, falto de preparación o que no se cuida lo suficiente.
La interiorización del “estigma” provoca stress psicológico, culpabilidad, falta de motivación, síntomas depresivos y altera la calidad de vida, según muestran ciertos estudios. Por otro lado, existen evidencias que los “estigmas” pueden llegar a ser proféticos en vez de motivadores. Por ello hay que utilizar un lenguaje libre de estigmas.
3.- Utilizar el lenguaje basado en las fortalezas, respetuoso, inclusivo e imparcial
Las fortalezas del lenguaje se entienden como aquellos aspectos sobre los que hay que trabajar, o mejorar, aumentando la confianza en sí mismo y evitando mostrar lo negativo, las carencias…Con ello se muestra nuestra confianza en el paciente y sus capacidades para afrontar los retos planteados. Un lenguaje respetuoso e inclusivo crea esperanzas y facilita la capacitación (empowerment) del paciente, al tiempo que mejora la comunicación.
4.- Utilizar un lenguaje que fomente la colaboración entre los pacientes y los profesionales de salud
El tipo de lenguaje que utilizan los profesionales sanitarios puede alentar o desalentar la colaboración y la colaboración de los pacientes. La efectividad y el respeto en la comunicación basa la confianza en la relación entre ambas partes. El tipo de comunicación paciente-profesional está directamente relacionado con el compromiso con los cambios propuestos.
5.- Utilizar un lenguaje centrado en la persona
El “cuidado centrado en el paciente” tiene que ver con el respeto a las preferencias, necesidades y valores del paciente. El lenguaje, por tanto, es parte esencial en este propósito.
Se trata de un documento muy interesante que aporta muchos elementos a utilizar en la relación médico paciente con DM.
Dickinson JK, Guzman SJ, Maryniuk MD, O'Brian CA, Kadohiro JK, Jackson RA, D'Hondt N, Montgomery B, Close KL, Funnell MM. The Use of Language in Diabetes Care and Education. Diabetes Care. 2017 Dec;40(12):1790-1799. doi: 10.2337/dci17-0041. Epub 2017 Oct 17.
Bolen SD, Chandar A, Falck-Ytter C, Tyler C, Perzynski AT, Gertz AM, Sage P, Lewis S, Cobabe M, Ye Y, Menegay M, Windish DM. Effectiveness and Safety of Patient Activation Interventions for Adults with Type 2 Diabetes: Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-regression. J Gen Intern Med. 2014 Apr 15. [Epub ahead of print]
******domingo, 28 de enero de 2018
Protección renal con inhibidores SGLT-2, muchas promesas y todavía muchas incógnitas.
Comentario de Enrique Carretero Anibarro
Llevamos tiempo hablando de los beneficios de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (inh SGLT-2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Además del control glucémico también reducen peso y tensión arterial, y lo que es más relevante, en los estudios de no inferioridad cardiovascular (CV), sobre todo en el Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) y también el CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS) han demostrado que los inh SGLT-2 son seguros e incluso que pueden reducir las tasas de los eventos cardiovasculares (ECV) de los pacientes con alto riesgo cardiovascular (RCV).
En este artículo los autores debaten desde la óptica renal sobre los hallazgos ya demostrados en los últimos estudios la falta de evidencias en algunos aspectos y las perspectivas de futuro de los inh SGLT-2 en nefropatía diabética.
Los datos de EMPA-REG OUTCOME y CANVAS son realmente prometedores: la reducción de filtración glomerular estimado (FGe) de aproximadamente 5 ml/min/ 1,73 m2 y también la reducción de albuminuria de 30%–40%, promuevan probablemente una reducción en el empeoramiento de la enfermedad renal crónica (ERC) y retrasen la necesidad de terapia sustitutiva renal.
Curiosamente estos fármacos en el paciente con ERC pierden efectividad en el control glucémico pero mantienen sus efectos beneficiosos renales.
Aunque los resultados renales han sido francamente prometedores, sin embargo, necesitamos más evidencias que sustenten el beneficio de estos fármacos en los pacientes DM2 con ERC. Vamos a enumerar los puntos que aún generan dudas:
-EMPA-REG OUTCOME y CANVAS son estudios de seguridad CV, los resultados renales son objetivos secundarios y consecuentemente no son explorados específicamente.
-Los beneficios renales de ambos estudios se sustentan en la reducción de albuminuria, un marcador de riesgo en nefropatía diabética, pero necesitan ser confirmados a través de estudios específicos en los que la seguridad renal sea el objetivo fundamental.
-El número de pacientes que acaban alcanzando el estadio terminal de la enfermedad renal es mucho más pequeño de lo necesario para dibujar conclusiones definitivas (27 eventos en EMPA-REG OUTCOME y 21 en CANVAS).
-Otra duda relevante es si los inh SGLT-2 serán capaces de reducir el riesgo CV y el riesgo renal en pacientes DM2 con ERC establecida.
Afortunadamente ya están en marcha varios estudios que trabajan en esta línea:
-CREDENCE (Canagliflozinon Renal and Cardiovascular Outcomes in Participants with Diabetic Nephropathy) Canagliflozina en pacientes DM2, estadio 2 y 3 de ERC y macroalbuminuria.
-DAPA CKD (A Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With CKD) Dapagliflozina en población DM2 y también con población NO DM2.
-Con Empagliflozina también hay perspectivas de estudios similares.
Los autores se plantean si en un futuro se demuestran los beneficios renales en el paciente DM2, quizás incluso también puedan ser utilizados para mejorar el perfil renal de pacientes NO DM2.
De igual forma que tenemos estudios que aportan datos certeros sobre el beneficio CV de los inh SGLT-2 deberíamos tener estudios de seguridad renal sobre los que apoyarnos para intentar mejorar el pronóstico renal de los pacientes DM2. Es la asignatura pendiente.
Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]
Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W, de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes.
NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925
Pecoits-Filho R, Perkovic V. Are SGLT2 Inhibitors Ready for Prime Time for CKD? Clin J Am Soc Nephrol▪: ccc–ccc, 2018. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.07680717
******jueves, 25 de enero de 2018
¿Tienen los hidratos de carbono mayor influencia en la mortalidad que las grasas?
De un tiempo a esta parte la teoría lipídica (desde el 1961) como causa de la arteriosclerosis y por ende de la enfermedad cardiovascular (ECV), va poniéndose en duda, lo que ha llevado a más de algún organismo a posicionarse al respecto. Comentamos como la American Heart Association (AHA) se pronunció señalando que existen suficientes evidencias de que la ingesta de grasas saturadas en la dieta se relaciona con los niveles de lipoproteínas de baja densidad-colesterol (LDL-c), y de éste con la arteriosclerosis con ello con la ECV. Que la reducción de las grasas saturadas y su sustitución con grasas poliinsaturadas lleva a la disminución de la ECV hasta en un 30%, que es lo se muestra en las sociedades que tienen como base de su alimentación la dieta mediterránea o la este-asiática.
El problema es que al poner énfasis en la sustitución de las grasas saturadas, se haga por hidratos de carbono (HC) refinados y no por otras grasas no saturadas, lo que no reduciría el riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) si no incluso lo aumentaría. En este caso se distinguen los HC de absorción rápida, fueran blancos o refinados, de los integrales (que no tendrían el mismo riesgo).
Las Guía de Práctica Clínica (GPC) recomiendan hacer dietas bajas en grasas (menos del 30% de energía) y limitar la ingesta de ácidos grasos saturados a menos de un 10% de la energía consumida, que deberían ser sustituidos por ácidos grasos insaturados.
Los autores de este estudio afirman que estas recomendaciones están hechas a partir de estudios ecológicos y observacionales de sociedades occidentales (EEUU y Norte de Europa) en las cuales la ingesta de grasas saturadas es el 20% del total de energía y la mortalidad cardiovascula (MCV) es muy alta. Se entiende, a partir de estos estudios que existe una asociación lineal entre los niveles de LDL-c y los EvCV. Sin embargo, estudios actuales no apoyan esta idea, no encuentran una asociación entre el consumo de ácidos grasos saturados y la MCV y mortalidad total.
El estudio que comentamos, el Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) intenta evaluar el impacto de la dieta sobre la mortalidad total, o por cualquier causa (MCC) y ECV en diferentes escenarios, sean de sobrealimentación o de desnutrición. Se intenta como primer objetivo evaluar la asociación entre la grasa (sea total, saturada o insaturada) y los HC con la mortalidad y los EvCV. Como objetivo secundario examinar la asociación entre dichos nutrientes y el infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC), la MCV, y la mortalidad no CV.
El PURE es un gran estudio prospectivo realizado sobre una cohorte de individuos de entre 35-70 años (captados entre enero del 2003 y marzo del 2013) en 18 países, con una media de seguimiento de 7,4 años (5,3-9,3). Se recabó la información mediante cuestionario alimentario validado a 135.335 personas al inicio del estudio.
Los participante fueron clasificados según quintiles de ingesta alimentaria (HC, grasas y proteínas) basado en % de energía según principios inmediatos. Se evaluó la asociación entre el consumo de HC, grasa total ingerida, y cada tipo de grasa con la ECV y la MCC. Para ello se calcularon los hazard ratios (HR) según un modelo multivariable Cox.
Durante el seguimiento se documentaron 5.796 muertes y 4.784 EvCV mayores. Según éste la mayor ingesta de HC estuvo asociada con un incremento del riesgo de MCC, así del más alto quintil frente al menor quintil el HR fue de HR 1,28 (IC 95% 1,12–1,46], p por tendencia 0,0001), pero no de ECV o de MCV.
Por el contrario la ingesta de grasa según cada clase de grasa se asoció con menor riesgo de MCC, así el 5º quintil frente al 1º quintil de grasa total tuvo un HR de 0,77 (IC 95% 0,67–0,87, p por tendencia inferior a 0,0001); de grasa saturada un HR 0,86 (IC 95% 0,76–0,99, p por tendencia 0,008); en grasa monoinsaturada HR 0,81 (IC 95% 0,71–0,92, p tendencia inferior a 0,0001); y en grasa poliinsaturada HR 0,80 (IC 95% 0,71–0,89, p por tendencia inferior a 0,0001).
Así, sorprendentemente, según este análisis a mayor ingesta de grasa saturada menor riesgo de AVC, del quintil 5º frente al quintil 1º mostró un HR de 0,79 (IC 95% 0,64–0,98, p por tendencia 0,0498). A su vez la grasa total, la grasa saturada y la insaturada no estuvieron asociadas significativamente con el riesgo de IAM, y de MCV.
Según este estudio una ingesta elevada de HC estaría asociada con mayor riesgo de MCC, mientras que la ingesta de grasa total, y las diversas clases de ácidos grasos con una menor MCC. A su vez tampoco estuvieron asociados con la ECV, el IAM, o la MCV, al tiempo que los ácidos grasos saturados tenían una relación inversa con el AVC.
Según este estudio el principal responsable de los EvCV y de la MCC y MCV se encontrarían en los HC refinados ( a partir de más del 60% de la energía). Hay que tener en cuenta que en este estudio el rango de % de energía debida a los HC fue del 46 al 77% lo que da cuenta de la asociación de éstos con los resultados. En estudios previos el % de HC fue netamente inferior, de ahí las diferencias (35-56% de energía). La linealidad en el riesgo de MCV solo se manifiesta a partir del 60% de energía consumida por HC, señalan. En estos niveles el exceso de HC influye en la dislipemia aumentando los triglicéridos y reduciendo los niveles de HDL-c, y el ratio ApoB-to-ApoA, así como el incremento de las LDL pequeñas y densas (más aterogénicas) y aumenta la presión arterial.
Sí que encontraron una relación inversa entre la ingesta de ácidos grasos monoinsaturados (aceite de oliva y frutos secos) y la MCC, que van a la par con los estudios sobre la dieta mediterránea. Así mismo, la mayor ingesta de ácidos grasos poliinsaturados se relacionó con menor MCC y un ligero menor riesgo de AVC.
Como factores limitantes hay que tener en cuenta que la encuesta dietética solo se hizo al inicio del estudio pudiendo haber cambios durante el seguimiento que influyeran en los resultados, no se distinguió entre HC refinados e integrales, no se computaron las grasas trans, y además pudieran haber sesgos debidos a la situación socioeconómica de las poblaciones: mayor consumo de HC y/o menor consumo de productos animales según el nivel ingresos anuales.
Siguiendo las recomendaciones generales el cambio de los HC por ácidos grasos poliinsaturados estuvo fuertemente asociada con reducción de la MCC. Pero de la misma manera hubo menor riesgo de AVC cuando los HC se cambiaron por ácidos grasos saturados.
Un estudio con unas conclusiones sorprendentes que habrá que valorar con otros de parecidas características. Unas conclusiones que afirman que el aumento de las grasas en la dieta no se asocia con mayor riesgo de ECV o de MCV, incluso las protegen, algo que va totalmente en contra de lo actualmente aceptado que recomienda una limitación de la ingesta de grasas totales (menos del 30%) y saturadas (menos del 10%).
Dehghan M, Mente A, Zhang X, Swaminathan S, Li W, Mohan V, et al ; Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2017 Nov 4;390(10107):2050-2062. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32252-3. Epub 2017 Aug 29.
*******viernes, 12 de enero de 2018
La utilización de estatinas en las personas mayores
El tema de las estatinas en las personas mayores es aun controvertido, aunque existan recomendaciones con niveles de evidencia en las principales Guías de Práctica Clínica, pues las evidencias no son abundantes más allá de los 75 años de edad. Por ello, es un tema que vamos tratando a medida que salen más evidencias.
El estudio más importante y específicamente diseñado a este efecto en prevención primaria fue el estudio PROSPER que incluía personas mayores de 82 años al inicio del mismo. En éste el 44% ya tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV) y el analisis del subgrupo en prevención primaria no mostró unas reducciones significativas en eventos cardiovasculares (EsCV) en el grupo de la pravastatina frente al placebo hazard ratio (HR) 0,94 (IC 95% 0,77–1,15). Tampoco se encontró una reducción significativa en la mortalidad por cualquier causa (MCC) HR 0,97 (IC 95% 0,83–1,14, p 0,74).
A su vez en un subgrupo (5.695 pacientes) del estudio JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating rosuvastatin) en mayores de 70 años se encontraron beneficios en los accidentes vásculocerebrales (AVC) pero no en la MCC en los que utilizaban estatinas.
En un metaanálisis al respecto de Savarese G, et al sobre 8 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de prevención primaria y 24.674 individuos mayores de 65 años (media de 73 años) no se encontró beneficios en la mortalidad a los 3,5 años de seguimiento, el riesgo relativo (RR) fue de 0,94 (IC 95% 0,86–1,04, p 0,21)) pero sí una significativa reducción en el riesgo de infarto de miocardio (IAM) RR 0,61 (IC 95% 0,43–0,85, p 0,003) y de AVC RR 0,76 (IC 95% 0,63–0,93, p 0,006).
El estudio de Alperovitch A et al sobre una cohorte prospectiva de 7484 individuos con una edad media de 74 años y durante 9 años mostró como aquellos que tomaban una medicación hipolipemiante (estatinas y fibratos) tenían un menor riesgo de AVC, HR 0,66 (IC 95% 0,49–0,90) pero no en EsCA.
Por ello, no está demás comentar un estudio reciente que evalúa la relación entre la utilización de las estatinas en prevención primaria en individuos mayores de 70 años, en especial en aquellos mayores de 75 años (análisis del subgrupo) en el riesgo de EsCV y de muerte.
Se trata de un estudio prospectivo sobre 7.213 individuos de ≥70 años sin historia de ECV del Physicians’ Health Study. Para ello se utilizó una metodología estadística mediante puntuación multivariable en la utilización de estatinas en un emparejamiento 1/1 con el fin de minimizar los sesgos por indicación.
La edad media de los integrantes fue de 77 (70-102) años con un seguimiento de 7 años. Los individuos sin estatinas se aparejaron en un 1,130 con los que si utilizaron estos fármacos.
Los que estaban tratados con estatinas mostraron un 18% menor riesgo de MCC HR 0,82 (IC 95% 0,69–0,98) y un menor riesgo pero no significativo de ECVS HR 0,86 (IC 95% 0,70–1,06) y de AVC HR 0,70 (IC 95% 0,45–1,09). Estos resultados no cambiaron según subgrupos etarios, fueran entre 70-76 años o mayores de esta edad, o por el estatus funcional.
Se sugirió que los mayores de 76 años no se beneficiaron de las estatinas en la mortalidad HR 1,14 (IC 95% 0,89–1,47), en comparación con el estrato de 70–76 años, que su HR era de 0,83 (IC 95% 0,61–1,11), sin embargo, hacen notar que los intervalos de confianza de los dos grupos se superponen lo que sugiere que no existen diferencias.
Los tratados con estatinas con un colesterol total más elevado tuvieron paradójicamente menos ESCV que los que no las utilizaban HR 0,68 (IC 95% 0,50–0,94) y HR 1,43 (IC 95% 0,99–2,07), respectivamente. Este aparente efecto paradójico podría deberse, señalan, con la coexistencia de enfermedades oncológicas o situaciones de fragilidad avanzada que reducen el colesterol al tiempo que aumentan la mortalidad. Estudios en ancianos han mostrado (Dumurgier J et al) como la funcionalidad (velocidad de la marcha) está asociada al incremento de muerte y de ECV, HR 2,92 (IC 95% 1,46- 5,84).
Concluyen que la utilización de estatinas se asocia con un menor y significativo riesgo de mortalidad en las personas mayores de ≥70 años y un no significativo menor riesgo de EsCV. Estos resultados al parecer no cambian en mayores de 76 años o según su situación funcional. Por contra en aquellos tratados con estatinas tener el colesterol más elevado pudiera ser beneficioso.
La ventaja de este estudio frente al PROSPER o el JUPITER es que en aquellos aun siendo de prevención primaria tuvieron al menos un FRCV (PROSPER) o un factor de inflamación sistémica como la proteína C reactiva (JUPITER).
Orkaby AR, Gaziano JM, Djousse L, Driver JA. Statins for Primary Prevention of Cardiovascular Events and Mortality in Older Men. J Am Geriatr Soc. 2017 Nov;65(11):2362-2368. doi: 10.1111/jgs.14993. Epub 2017 Sep 11.
Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360(9346): 1623–30.
Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. New Engl J Med 2008;359:2195–2207.
Savarese G, Gotto AM Jr, Paolillo S et al. Benefits of statins in elderly subjects without established cardiovascular disease: A meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2013;62:2090–2099.
Alperovitch A, Kurth T, Bertrand M et al. Primary prevention with lipid lowering drugs and long term risk of vascular events in older people: Population based cohort study. BMJ 2015;350:h2335.
Dumurgier J, Elbaz A, Ducimetiere P et al. Slow walking speed and cardiovascular
death in well functioning older adults: Prospective cohort study. BMJ 2009;339:b4460.
*******domingo, 3 de diciembre de 2017
Dogmas sobre el control glucémico y la prevención cardiovascular del paciente con diabetes
Sobre el tema del riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) hablamos con frecuencia. De un tiempo a esta parte se ha vuelto a poner de actualidad a partir de los nuevos estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) en fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Hablamos de ello a partir de un artículo de Abdul-Ghani M publicado en Diabetes Care y comentado en agosto.
Con todo siguen existiendo una serie de dogmas relacionados con la prevención del RCV en el paciente con DM2 que no está de más repasar:
1.- El primer dogma: reducir la HbA1c es suficiente para disminuir el RCV en el paciente con DM2.
Sin embargo, sabemos por el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) que el control glucémico estricto se asocia con la prevención de las complicaciones microvasculares; pero que en las macrovaculares su eficacia preventiva es menor y relacionado con los fármacos utilizadas y a largo tiempo. En el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), en pacientes evolucionados, debieron transcurrir hasta 10 años para poder conocer los posibles beneficios CV relacionados con el control glucémico.
En general, en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) las comparaciones en entre el grupo de control intensivo y el habitual van del 6,4-7% frente a 7,9-8,4% respectivamente. Metaanálisis al respecto como el Collaborators on Trials of Glucose Lowering (CONTROL) donde un control intensivo sobre más de 27.000 pacientes con DM2, incluyendo al UKPDS, el VADT, el ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) y el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), significó una reducción de no más un 9% en los eventos cardiovasculares (MACE), fueran infarto agudo de miocardio (IAM), o accidente vásculocerebral (AVC) no fatal, y sin reducción de la mortalidad cardiovascular (MCV) e incrementando el riesgo de hipoglucemia grave. No sin embargo, en el la reducción de las complicaciones microvasculares, fueran renales (20%, nefropatía, muerte renal o enfermedad renal terminal) u oculares (13%, retinopatía), que mejoraron.
2.- El segundo dogma: todos los fármacos antidiabéticos reducen la HbA1c, por ello todos dos iguales a nivel CV.
Los estudios de no inferioridad CV surgidos tras la aplicación de la norma de la FDA (2008) han permitido aportar luz a esta cuestión. En este aspecto, el estudio ORIGIN (Reduction with an Initial Glargine Intervention), que comentamos hace años, que valoró la seguridad CV de la insulina glargina no demostró diferencias en ECV entre ésta y el tratamiento convencional, aunque la I Glargina mejoró las complicaciones microvasculares.
Tampoco los inhibidores de las dipeptidilpeptidasa -4 (inh DPP-4), sean saxogliptina, alogliptina o sitaglitina encontraron diferencias en ECV cuando se compararon con el placebo. Si bien es cierto que la saxagliptina se asoció con un aumento de los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC). Sin embargo, aún hoy no se sabe si los inh DPP-4 son superiores al placebo en esta cuestión.
El primer estudio sobre seguridad CV de los análogos de los agonistas de los receptores glucagon-like peptide 1(GLP-1), el estudio ELIXA (LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome ) con lixisenatide no alteró tampoco los ECV frente al placebo.
Sí que es cierto que en los GLP-1, tanto el liraglutide o el semaglutide dieron un valor suplementario. Así, el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) o el SUSTAIN (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) mostraron que eran capaces de reducir el RCV y de mejorar algunos FRCV. En el LEADER, el liraglutide redujo un 13% los ECV y un 22% de la MCV (p 0,007). En el SUSTAIN, la semaglutida redujo el objetivo primario un 26%, fundamentalmente por disminución del AVC un 39% y un 26% del IAM, aunque la MCV apenas se modificó (HR 0,98).
En este sentido, la familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2), demostraron con el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) una reducción del 14% (p = 0,004, para superioridad) en los tres ECV incluidos en el objetivo primario en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida durante 3,1 años. La mortalidad se redujo precozmente debido a su acción sobre la disminución en la hospitalización por IC. La canagliflocina, aún faltándole potencia estadística, también confirmo reducciones en ECV y en la IC (HR 0,67), pero no lo demostró sobre la mortalidad.
En este sentido, se demuestra que los efectos precoces sobre la MCV tanto la empagliflocina como el liraglutide no fueron mediados por la reducción de la HbA1c, que fue más bien modesto, y que por tanto, hubo mecanismos, no del todo conocidos, que no estuvieron mediados por la prevención de la arteriosclerosis.
3.- El tercer dogma: el paciente con DM se comporta a nivel CV como un paciente sin DM2 pero con antecedentes de enfermedad cardíaca:
Ya hace 20 años que S.M. Haffner et al popularizaron esta idea, sin embargo estudios posteriores con poblaciones distintas mostraron que el impacto de la DM2 sobre el riesgo de presentar una enfermedad coronaria (CAD) futura estaba sobreestimado. Esta idea fomentó el tratamiento como prevención secundaria de los FRCV del paciente con DM2.
El trabajo de Olesen KKW et al, que ya comentamos, en el mundo real, nos señaló que los pacientes con DM en ausencia de CAD determinado por angiografía coronaria (AGC) suelen presentar altas tasas de tratamientos con estatinas y aspirina pero tendrían el mismo RCV (fuera MCC, MCV, o IAM) que los pacientes sin DM en ausencia de CAD determinado por AGC.
A su vez en el estudio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), que comentamos, durante un seguimiento medio de 3 años la mayor puntuación en prevención secundaria al inicio del estudio estuvo asociada con una mejoría de los resultados, en una relación escalonada entre aquellos que alcanzaron los 5 parámetros frente a aquellos que no, HR 0,60 (IC 95% 0,47-0,77).
Un artículo de opinión que sintetiza gran parte de la evidencia que vamos comentando cada semana.
Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. Type 2 diabetes and cardiovascular prevention: the dogmas disputed. Endocrine. 2017 Sep 11. doi: 10.1007/s12020-017-1418-y. [Epub ahead of print]
Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.
Zoungas S, Arima H, Gerstein HC, Holman RR, Woodward M, Reaven P, Hayward RA, Craven T, Coleman RL, Chalmers J; Collaborators on Trials of Lowering Glucose (CONTROL) group. Effects of intensive glucose control on microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Jun;5(6):431-437. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30104-3. Epub 2017 Mar 30.
*****jueves, 4 de enero de 2018
Efectos de sotagliflozina añadida a insulina en pacientes con diabetes tipo 1.
Comentario de Ana María Cebrián Cuenca.
En este artículo recientemente publicado en New England Journal of Medicine se evalúa la seguridad y la eficacia de un inhibidor de los cotransportadores de sodio-glucosa 1 y 2 (SGLT-1-2), en concreto sotagliflozina, añadido a insulina en el manejo de la diabetes tipo 1 (DM1)
Se trata de un ensayo doble ciego, realizado en 133 centros en todo el mundo, donde se asignaron al azar 1.402 pacientes con DM1 en tratamiento con cualquier terapia de insulina (bomba o inyecciones) a recibir sotagliflozina (400 mg al día) o placebo durante 24 semanas. El objetivo primario fue evaluar nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) menor al 7,0% en la semana 24, sin episodios de hipoglucemia grave o cetoacidosis diabética. Los objetivos secundarios incluyeron el cambio en el nivel de HbA1c, el peso, la presión arterial sistólica (PAS) y la dosis media diaria de insulina.
Los resultados muestran que una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de sotagliflozina que en el grupo placebo alcanzó el objetivo primario (200 de 699 pacientes [28,6%] frente a 107 de 703 [15,2%], p inferior a 0,001). Respecto a los objetivos secundarios, también muestran beneficio de forma significativa a favor del grupo que recibió sotagliflozina respecto del grupo placebo: el cambio medio de la HbA1c (diferencia, -0,46 %), peso (-2,98 kg), PAS (-3,5 mm Hg), y la dosis diaria media en bolo de insulina (-2,8 unidades al día) (p ≤0,002 para todas las comparaciones). La tasa de hipoglucemia grave fue similar en el grupo que recibió sotagliflozina que en el grupo placebo (3,0% [21 pacientes] y 2,4% [17], respectivamente). La tasa de hipoglucemia documentada con un nivel de glucosa en sangre de ≤ 55 mg por decilitro fue significativamente menor en el grupo de sotagliflozina que en el grupo placebo. La tasa de cetoacidosis diabética fue mayor en el grupo que recibió sotagliflozina que en el grupo placebo (3,0% [21 pacientes] y 0,6% [4], respectivamente).
Concluyen en este trabajo que en pacientes con DM1 en tratamiento con insulina, la proporción pacientes que alcanzaron un nivel de inferior a 7,0% sin hipoglucemia grave o cetoacidosis diabética fue mayor en el grupo que recibió sotagliflozina que en el grupo placebo. Sin embargo, la tasa de cetoacidosis diabética fue mayor en el grupo de sotagliflozina.
La pregunta que cabe hacernos es si realmente tendremos en breve una alternativa de tratamiento más que ofrecer a los pacientes con DM1 además de insulina.
Garg SK, Henry RR, Banks P, Buse JB, Davies MJ, Fulcher GR. Effects of Sotagliflozin Added to Insulin in Patients with Type 1 Diabetes. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1708337
*El estudio de Garg SK et al, al ser presentado en la última reunión del EASD en Lisboa, fue comentado brevemente en:
http://redgedaps.blogspot.com.es/2017/09/easd-lisboa-2007-los-inhibidores-sglt-2.html
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