viernes, 17 de agosto de 2018

Muy malos datos sobre la seguridad de las Sulfonilureas, ¿Qué nos justifica seguir utilizándolas?

Riesgo de eventos cardiovasculares e hipoglucemias al usar Sulfonilureas como fármacos de segunda línea en la diabetes tipo 2.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro
Réplica del administrador del blog

Actualmente no hay duda de que la metformina es la principal opción al iniciar el tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 (DM2), pero todavía existe mucho debate sobre cuál es la mejor opción terapéutica tras el fracaso de la monoterapia con metformina (MET). A pesar de que existen serias dudas sobre la seguridad de las sulfonilureas (SU) siguen siendo uno de los grupos terapéuticos más utilizados en combinación o como sustitutos de la MET.
Estudios previos han evaluado su seguridad cardiovascular (SCV) e hipoglucémica como medicamentos de primera línea o en comparación con otros medicamentos antidiabéticos de segunda línea, pero son escasos y limitados los estudios que se centran específicamente sobre su SCV e hipoglucémica como fármaco de segunda línea en pacientes con mal control glucémico y que precisen añadir o cambiar a otros medicamentos.
El objetivo de este estudio de cohortes es evaluar si añadir o cambiar a SU se asocia con un aumento de riesgo de infarto de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular isquémico (AVC), muerte cardiovascular (MCV), mortalidad por todas las causas (MCV) e hipoglucemia severa, en  comparación con la continuación de la monoterapia con metformina en pacientes con DM2. 
La información usada para esta investigación se extrajo de la base de datos de la práctica clínica del Reino Unido (CPRD) vinculada, a su vez, a la base estadística de episodios hospitalarios (Hospital Episode Statistics) y las bases de datos de la Oficina Nacional de Estadística (ONS). La CPRD es una gran base de datos de atención primaria que contiene los registros médicos de más de 14 millones de personas.
La cohorte del estudio se realizó con 77.138 pacientes de la cohorte base que iniciaron monoterapia con MET entre 1998 y 2013, de ellos 25 699 cambiaron a SU o añadieron una SU como tratamiento de segunda línea. Para cada paciente que agrego o cambio a una SU, se identificó otro paciente que también inició tratamiento con MET, pero que permaneció todo el periodo de seguimiento en monoterapia con MET.
Se emparejaron los pacientes de ambos grupos en una proporción 1:1 . Por lo tanto, el número de prescripciones de MET entre la entrada en la cohorte base (inicio de la monoterapia) y entrada en las dos cohortes estudio (añadir o cambiar a una  sulfonilurea o continuación con MET) presenta una correspondencia covariable. 
Además los sujetos expuestos y de referencia fueron compatibles en el nivel de hemoglobina A1c (HbA1c)  (≤7 %, 7,1- 8%, superior a 8%, o desconocido) a su ingreso al estudio. 
Para realizar el emparejamiento se utilizó Propensity Score: método de puntuación que selecciona las covariables en función de su prevalencia y potencial de confusión. Para cada individuo se identificó toda la información disponible a partir de siete dimensiones (cinco dimensiones a partir  de la CPRD: recetas de medicamentos, procedimientos, diagnósticos, historia de la enfermedad e información administrativa y dos dimensiones del Hospital Episode Statistics:  diagnósticos y procedimientos).
Se consideraron cinco resultados finales: ingreso hospitalario por IAM, ingreso hospitalario por AVC, MCV, MCC, e hipoglucemia severa, ingreso hospitalario por IAM  isquémico.
Los resultados más significativos es que las SU se asociaron con un mayor riesgo IAM: tasa de incidencia 7,8 vs 6,2 por 1000 personas años, Hazard Ratio (HR) 1,26 (intervalo de confianza (IC) 95% 1,01-1,56),  MCC: tasa de incidencia 27,3 vs 21,5 por 1000 personas años, HR: 1,28 (IC 95% 1,15-1,44) e hipoglucemia grave: tasa de incidencia 5,5 vs 0,7 por 1000 personas años, HR: 7,60 (IC 95% 4,64 -12,44) en comparación con la metformina en monoterapia.
Se observó un mayor riesgo de AVC isquémico: tasa de incidencia 6,7 vs 5,5 por 1000 personas años, HR: 1,24 (IC 95% 0,99-1,56) y MCV: tasa de incidencia 9,4 vs 8,1 por 1000 personas años, HR: 1,18 (IC 95% 0,98-1,43). 
En comparación con la adición de SU, el cambio a SU se asoció con una mayor riesgo de IAM HR: 1,51 (IC 95%: 1,03- 2,24) y MCC HR: 1,23 (IC 95%: 1,00 a 1,50). No se observaron diferencias para el AVC isquémico, MCV o hipoglucemia severa.
Es importante destacar que las asociaciones observadas con IAM y MCC fueron impulsadas por el cambio a SU y no por la adición de SU.
Varios mecanismos potenciales podría explicar el aumento en el riesgo comparado con pacientes que permanecen en monoterapia con MET. En primer lugar, las SU están asociadas con el aumento de peso que es un factor de riesgo importante para el IAM. En segundo lugar, la hipoglucemia está implicada en el desarrollo de arritmias y cardiopatía isquémica por lo que la propensión a la hipoglucemia de las SU podrían contribuir a aumentar el riesgo de IAM. La ausencia de un aumento en el riesgo de IAM cuando las SU son añadidas a la MET (es decir, en caso de continuación con metformina) puede ser atribuible a los efectos beneficiosos de la biguanida.
Finalmente, los resultados sobre MCC avalan estudios anteriores que muestran un mayor riesgo asociado usando las SU en solitario, pero no con el uso conjunto de SU y MET, cuando se comparan con el uso exclusivo de la MET. Una vez más, la ausencia de un mayor riesgo asociado con la adición de SU a MET podría reflejar los beneficios de la biguanida.
Este estudio presenta varias fortalezas: En primer lugar, sus resultados son muy extrapolables a la población general. En segundo lugar, el gran tamaño de la muestra permite el cálculo de estimaciones más precisas incluso para resultados poco frecuentes, como hipoglucemia grave. En tercer lugar, el análisis se realiza separando a las SU según su mecanismo de acción: prolongada y corta aspecto lo que explica la alta heterogeneidad farmacológica observada dentro de este grupo terapéutico.
El estudio también tiene algunas limitaciones a considerar:
En primer lugar, su naturaleza observacional implica la aparición de posibles sesgos, para minimizarlos se realizaron emparejamientos utilizando el Propensity Score.
En segundo lugar, debido a la corta duración del seguimiento, no fue posible evaluar diferencias de riesgo a largo plazo entre los dos grupos.
En tercer lugar, no se especifica el motivo por el que se suspende la MET y dado que está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal severa e insuficiencia cardíaca descompensada, si estas circunstancias son las causantes del cambio a SU pueden explicar el aumento del riesgo observado.
En cuarto lugar, la dosis de SU tampoco fue reflejada en el estudio, el aumento del riesgo observado podría ser resultado de la utilización de dosis más altas de SU en el grupo SU en monoterapia en comparación con los pacientes que añaden SU a la MET.
En conclusión: Las SU cómo medicamentos de segunda línea se asocian con un mayor riesgo de IAM, mayor MCC, e hipoglucemia severa, en comparación con permanecer en monoterapia con MET. Por lo tanto, la continuación de la MET en monoterapia parece ser más más segura que doble terapia MET+SU.
Las asociaciones con IAM y MCC se presentaron en el cambio a SU y no por la adición de SU.
Por lo tanto, en línea con la actual recomendaciones sobre el tratamiento de la DM2 es más seguro continuar con la MET cuando se introducen SU que suspender la MET.
Las conclusiones de este estudio respecto a los efectos secundarios de las SU parecen muy contundentes pero todavía existen clínicos que las utilizan y defienden basándose en su bajo coste y eficacia. ¿Existe entonces justificación para las SU?
Los sistemas sanitarios públicos afrontan una difícil tarea dadas las perspectivas que hay sobre la alta prevalencia de DM2 en los próximos años. La limitación de medios es una característica inherente a la sanidad pública, y la equidad también, ¿Seremos capaces de tratar a todos nuestros pacientes DM2 con los nuevos antidiabéticos tan seguros y tan caros?

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero


Douros A, Dell’Aniello S, Hoi Yun Yu O, Filion K B, Azoulay L, Suissa S. Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk of cardiovascular and hypoglycaemic events: population based cohort study. BMJ 2018;362: k2693.  http://dx.doi.org/10.1136/bmj.k2693

**Comentario del administrador del Blog
Apreciado Enrique, es un placer leer este resumen sobre las repercusiones de la utilización de las SU en la vida real. En este caso utilizando los datos provenientes de la base de datos médica Clinical Practice Research Datalink (CPRD) de UK, de la que hemos hablado en otras ocasiones. El cambio de la  MET  a las SU o añadir las SU a la MET tiene efectos CV, según concluyen. Sin embargo, estos efectos fueron mayores cuando se cambiaba a  la SU y menos cuando se añadían éstas a la MET (no aumentaba el riesgo de IAM); y  lo que comentan debe ser debido a los efectos compensadores beneficiosos de la MET en este sentido. Concluyes que es más seguro continuar con la MET cuando se prescribe una SU que suspenderla.
Sabemos que los efectos de las SU sobre las hipoglucemias son incuestionables, pero no así los efectos CV, que aún hoy son controvertidos. Que una cosa lleve a la otra no queda tan claro.
Es conocido que el 90% de los pacientes tratados con SU no presentan hipoglucemias y  varia ampliamente según cual se utilice. Los metaanálisis en efectos CV (Varvaki  et al) muestran claras diferencias en MCV entre la gliclacida (la que menos, y con un ECA ad hoc, el ADVANCE), la glimepirida y la glibenclamida o la glipicida (las que más) entre las SU de nueva generación. Con todo, la mala fama de las SU a nivel CV viene de las SU de primera generación, las cuales ya no están comercializadas. El tiempo estudiado entre 1998 y 2013 da pie a la utilización de SU de diversos tipos.
Los estudios sobre las SU de nueva generación no muestran una asociación clara entre éstas y la MCV y la MCC entre los pacientes que toman esta medicación. Así, el ECA de no inferioridad CV head-to-head en biterapia el estudio (Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial) TOSCA.IT, que comparaba a las SU (principalmente gliclacida 50% y glimepirida 48%) frente a pioglitazona añadidas a la MET, en 3028 pacientes entre 50-75 años con DM2 tratados insuficientemente con MET (2-3 gr/día),  no mostró diferencias en el objetivo primario compuesto de IAM, MCC, MCV, AVC y revascularización coronaria a  los 57 meses. El aumento de peso fue de 2 kg (no excesivo), y aunque se demostraron más hipoglucemias que en el grupo de la pioglitazona, no por ello hubo más eventos Cv (EvCV). El estudio se concluyó precozmente al no encontrar diferencias entre los EvCV primarios de los dos grupos.
Como señalamos, al comentar la revision de Khunti K et al, continuamos pensando que las SU son los fármacos orales no insulínicos (ADNI) en el segundo escalón más coste–efectivos, o sea tan o más eficaces que los otros ADNI y más baratos, con una durabilidad semejante, un incremento de peso moderado y un riesgo de hipoglucemias bajo, aunque no ausente, lo que hace prescribirlas a pacientes específicos habida cuenta las alternativas actuales.
En cuanto a que sería más seguro continuar con la MET, cuando se introducen SU que suspender la MET, como señala este análisis, si se echa mano a los datos aportados por el UKPDS 34, tampoco queda tan claro, pues en el subgrupo de pacientes con sobrepeso hubo un 60% de incremento en las tasas de muerte entre los pacientes que recibían MET añadida a las SU que los que percibían las SU solas (si bien es cierto que eran SU  más antiguas), en este caso no hubo un efecto compensador de la MET.
Muchas gracias por comentario que da pie a volver a comentar este importante grupo de ADNI que aún hoy , en mi opinión, continúan teniendo un papel en el tratamiento del paciente con DM2.

Mateu Seguí Díaz
Administrador del Blog de la redGDPS

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Olga Vaccaro, Maria Masulli*, Antonio Nicolucci, Enzo Bonora, Stefano Del Prato, Aldo P Maggioni, Angela A Rivellese, Sebastiano Squatrito. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial, http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30317-0. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 13, 2017

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control. with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.

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