Empagliflozina en pacientes con Enfermedad renal Crónica. EMPA-KIDNEY
Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot
En la Enfermedad Renal Crónica (ERC ) la reducción progresiva de la tasa de Filtración Glomerular (FGe) y el aumento de la albuminuria (Cociente Albumina-Creatinina -CAC-) incrementan el riesgo de la Enfermedad CardioVascular (ECV) y de la mortalidad.
En la actualidad el tratamiento de la albuminuria con inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (ISRAA), los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los Antagonista del receptor Mineralocorticoide (ARM) no esteroideos, la fineronona reducen el riesgo de progresión a insuficiencia renal (IR).
El estudio Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) con Canagliflozina (CANA), en pacientes con un FGe de 30 a 90 ml/min/1.72 m2 y un CAC de 300 a 5.000 mg/g, demostró una protección renal y cardiovascular (CV) en pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2) y ERC. Los datos basales del estudio: 4.401 pacientes, con un seguimiento medio de 2,62 años, 60% un FGe 30-60 ml/min/1,72 m2, FGe medio 56,2 ml/min/1,72 m2 y CAC medio 923 mg/g).
El estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con Dapagliflozina (DAPA), en pacientes con FGe 25-75 ml/min/1,72 m2 y CAC 200-5.000 mg/g, mostró beneficios consistentes en pacientes con o sin DM, FGe (inferior y superior o igual a 45 ml/min/1,72 m2) y CAC (inferior o igual y superior a 1gr). Los datos basales: 4.304 pacientes, 2,4 años de seguimiento, 67,5% DM, 37,4% con ECV, FGe medio 43,1 ml/min/1,72 m2, 14,5% FGe inferior a 30 ml/min/1,72 m2, CAC medio de 949,3 mg/g, 10,3% CAC inferior a 300 mg/dl).
El estudio Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease (FIGARO-DKD), con Finerenona en pacientes con DM2 y FGe 25 a 90 ml/min/1,72 m2 y CAC 30-300 mg/g o un FGe inferior a 60 ml/min/1,72 m2 y CAC 300 a 5.000 mg/g, redujeron el riesgo de progresión con mejora de los objetivos CV. Datos basales: 7.437 pacientes, 3,4 años de seguimiento, FGe medio de 67,6 ml/min/1,72 m2 y CAC medio de 302 mg/g.
Hasta ahora los estudios publicados se centraban en pacientes con ERC y algún grado de albuminuria, se desconocía los resultados en pacientes con niveles muy bajos o normales de albuminuria. Es de agradecer la valentía a la Universidad de Oxford por dirigir el diseño y análisis del estudio.
Criterios de inclusión: adultos con FGe al menos 20 ml/min/1,72 m2 pero inferior a 45 ml/min/1,72 m2 independiente del nivel de albuminuria o un FGe al menos 45 ml/min/1,72 m2 pero menos de 90 ml/min/1,72 m2 con CAC de al menos de 200 mg/g. Se requería que los pacientes estuvieran tomando una dosis clínicamente apropiada con ISRAA. Se excluyeron los pacientes con poliquistosis renal y los que habían recibido un trasplante renal.
El objetivo primario fue un compuesto de muerte cardiovascular (MCV) o progresión de la Enfermedad Renal (definida como enfermedad renal terminal -ERT-, una reducción mantenida de FGe mayor o igual al 40 % o inferior a 10 ml/min/1,72 m2 desde el inicio o muerte por causa renal). También, la progresión de la enfermedad renal, la MCV y un compuesto de ERT o MCV.
Los objetivos secundarios fueron un compuesto de la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) o MCV, hospitalización por cualquier causa y muerte por cualquier causa (MCC) .
Se aleatorizaron 6.609 pacientes, edad media de 63,8 años, 33,2 % mujeres y 54 % sin DM. La FGe media de 37,3 ml/min/1,72 m2 y 34,5 % tenían un FGe inferior a 30 ml/min/1,72 m2. El CAC medio de 329 mg/g, y 48,3 % un CAC de 300 mg/g o menos. Un comité independiente, sobre la base de 624 eventos, interrumpió el ensayo (ECA) al cumplirse ambas condiciones. El seguimiento fue de 2 años (rango intercuartil, 1,5 a 2,4).
El objetivo primario combinado de MCV o progresión de la enfermedad renal, una reducción del riesgo relativo estadísticamente significativo del 28 %, con una razón de riesgo (HR) 0,72 (IC 95%; 0,64 a 0,82, p inferior a 0,001). La progresión de la enfermedad renal, hubo una clara reducción del 29 % en el riesgo relativo, con un HR 0,71 (IC 95 %, 0,62 a 0,81) y la tasa MCV fue bajo e inferior al esperado, un HR 0,84 (IC 95 %; 0,60 a 1,19). El tiempo hasta la primera diálisis, trasplante renal o MCV fue de 0,73 (IC del 95 %, 0,59 a 0,89).
Los objetivos secundarios: la tasa de hospitalizaciones por cualquier causa fue menor en el grupo de EMPA (24,8 frente a 29,2 hospitalizaciones por 100 pacientes-año), HR 0,86 (IC 95 %, 0,78 a 0,95; P = 0,003). El resultado compuesto primera HIC o MCV, HR 0,84 (IC 95 %, 0,67 a 1,07; P 0,15) y la MCC , un HR 0,87 (IC 95%, 0,70 a 1,08; P = 0,21).
Hubo 3 subgrupos clave analizados : resultados consistentes en pacientes con y sin DM, independientemente del FGe inicial (inferior a 30 ml/min/1,72 m2 , (una nueva evidencia en este grupo menos estudiado), 30 a 45 ml/min/1,72 m2, superior o igual a 45 ml/min/1,72 m2 ) y reducción del riesgo solo en los pacientes con niveles más altos de albuminuria (superior a 300 mg/g).
La tasa anual de cambio en FGe: la diferencia del FGe fue de 0,75 ml/min/1,72 m2 (IC 95 %; 0,54 a 0,96) por año, a favor de EMPA. La EMPA ralentizó la progresión en un 50 %. Un análisis exploratorio de subgrupos (Supplementary Appendix) demuestra que el grupo de EMPA, la tasa de disminución de FGe se ralentiza en todos los subgrupos de albuminuria frente a placebo. Las tasas de eventos adversos graves fueron similares en los dos grupos.
Las fortalezas del ensayo: elevado número de pacientes, un alto nivel de adherencia (90%) y el seguimiento casi completo de todos los pacientes. También, analizar un perfil de pacientes muy diferenciado de los estudios publicados con anterioridad (niveles muy bajos o normales de albuminuria).
La interrupción temprana del estudio (es el de menor duración) y los pocos eventos presentados redujo el poder estadístico para la evaluación de los resultados CV.
Restamos a la espera de posteriores análisis de subgrupos que “aporten luz” a los resultados.
EMPA-KIDNEY Collaborative Group, Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2022 Nov 4. doi: 10.1056/NEJMoa2204233. Epub ahead of print. PMID: 36331190.
Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744. Epub 2019 Apr 14. PMID: 30990260.
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