ESC 2021: Presentación del EMPEROR-Preserved

ESC 2021: Presentación del  EMPEROR-Preserved 

El año pasado (2020) en el congreso de la European Society of Cardiology (ESC) se comentó el ensayo clínicos aleatorizado (ECA) EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients  with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction ) que estudió  la eficacia y seguridad de empagliflozina, un inhibidor del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2),  en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) y con fracción de  eyección reducida (ICFER) con o sin diabetes tipo 2 (DM2). 

Un año antes ya lo habíamos hecho con la  dapagliflozina, otro  iSGLT2, en el ECA  DAPA-HF (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) que de la misma forma había evaluado ambos objetivos pero de la dapagliflozina en el mismo perfil de paciente. El  DAPA-HF demostró una  reducción en el riesgo de muerte cardiovascular (MCV) u hospitalización por IC (HIC), también con independencia de padecer la DM2.

Sucintamente, el  EMPEROR-Reduced se realizó en 3.730 pacientes con IC clase funcional II, III o IV de la New York Heart Association(NYHA) con una fracción de eyección (FE) igual o menor de 40% y con unos niveles de la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (NT-proBNP ) de al menos 1000 pg/ml en función de la FE. 

El grupo de intervención recibió 10 mg de empagliflozina y el control placebo. Ambos grupos continuaron recibiendo su tratamiento para la IC en forma de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA2), beta-bloqueantes (BBs), antagonistas de la aldosterona o inhibidores de la neprilisina (ARNI), antagonistas de los mineralcorticoides....
En este estudio se demostró como  empagliflozina era capaz de reducir el objetivo primario (MCV+HIC)  en un 25%, o una tasa aleatoria de riesgo, hazard ratio (HR) 0,75; IC 95% 0,65- 0,86; p inferior a 0,001).

Unos resultados semejantes a los ya mostrado por el estudio DAPA-HF con dapagliflozina.

*Este año en la European Society of Cardiology (ESC) se presentó el 27 de agosto y se publicó en el N Engl J Med  simultaneamente el  EMPEROR-Preserved, un estudio análogo en diseño al  EMPEROR-Reduced pero sobre pacientes con IC y fracción de eyección preservada (ICFEP). Una situación clínica sobre la cual este tipo fármacos no se conocía su comportamiento en el objetivo primario compuesto de  la HIC y la MCV.

Como aquel se trató de un ECA doble ciego con grupo control paralelo, en los que los 5.988  pacientes cumplieron con una FE superior al 40% y unos criterios de inclusión idénticos al  EMPEROR-Reduced (más del 80% en tratamiento o con IECA, ARA2, BBs, ARNI -sacubitrilo/valsartan, o antagonistas de los mineralcorticoides), que iniciaron el tratamiento en el 2017 en más de 600 lugares de más de 20 países incluidos los EEUU. El 45% de los pacientes incluidos eran mujeres, algo que lo diferencia de estudios previos.

Tras una media de 26,2 meses de seguimiento el objetivo primario se manifestó en 415 de los 2.997 (13,8%) tratados con empagliflozina 10 mg y en 511 de los 2.991 (17,1%) del grupo placebo, lo que mostró  un HR de  0,79 (IC 95% 0,69 a 0,90; p inferior a 0,001), un objetivo básicamente alcanzado por la reducción del riesgo de HIC en el grupo de la empagliflozina. Unos resultados que al igual que su ECA hermano fueron consistentes tanto en pacientes con DM2 como sin esta alteración metabólica.

En concreto, y según el número de HIC evitadas, fue inferior en el grupo de la empagliflozina (407) que en el grupo placebo (541), siendo el HR de 0,73 (IC 95% 0,61 a 0,88; p inferior a 0,001); que contrasta con un no significativo 9% de reducción de riesgo  de MCV, y ningún efecto con la mortalidad por cualquier causa (MCC).

Según éste ECA la empagliflozina reduciría en un 21% un objetivo compuesto de MCV e HIC, y un 27% (p inferior a 0,001) en la HIC en pacientes afectos de  ICFEP con o sin DM2, lo que es muy buena noticia. Podríamos decir que es el primer estudio en iSGLT2 que demuestra beneficios en este tipo de pacientes, y que generará cambios en las recomendaciones de tratamiento de este tipo de paciente en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC).

En este sentido si el estudio  Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) con dapagliflozina llega a unas conclusiones semejantes se afianzará este grupo de fármacos en el tratamiento de la ICFEP.

Por último, dado que ambos estudios se han desarrollado de manera paralela con diseños idénticos ha dado pie a extraer conclusiones conjuntas (EMPEROR-Pooled) sobre el conjunto de los 9.700 pacientes estudiados de ambos ECA. Con esto se demuestra como la empagliflozina es capaz de reducir el riesgo de HIC en pacientes con IC y una FE que iría desde menos del 25% a más del 64%.

Si bien es cierto que por encima del 65% se reduciría el beneficio aparente, algo que ya se había observado con el  sacubitrilo/valsartan en el estudio ya comentado  PARAGON-HF.

En FE inferiores al 65% los beneficios de la empagliflozina en la prevención de la HIC superaron a aquellos proporcionados por el  sacubitrilo/valsartan en el estudio  PARAGON-HF (Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Valsartan on Morbidity and Mortality in Heart Failure Patients)

Una diferencia importante entre el  EMPEROR-Reduced y el  EMPEROR-Preserved es que los beneficios renales no se manifestaron de la misma manera en ambos, de modo que la reducción del 49% de eventos graves renales del primero no se manifestaron en el segundo.

Stefan D Anker, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, João P Ferreira, Edimar Bocchi, Michael Böhm, et al, EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med . 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Online ahead of print.  DOI: 10.1056/NEJMoa2107038

Mark H. Drazner. SGLT2 Inhibition in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction — A Win against a Formidable Foe.   N Engl J Med . 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMe2113008. Online ahead of print. 

Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure [published online ahead of print, 2020 Aug 29]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2022190. doi:10.1056/NEJMoa2022190

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19.

Faiez Zannad, João Pedro Ferreira, Stuart J Pocock. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. The lancet August 30, 2020 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31824-9

ESC 2021: La prevalencia de la hipertensión se ha doblado en el mundo

ESC 2021: La prevalencia de la hipertensión se ha doblado en el  mundo

Hoy nos adelantamos y traemos aquí una comunicación del Congreso virtual de la  European Society of Cardiology  (ESC)  que ya ha sido publicada  como artículo en el  Lancet. La misma, leemos, se espera difundir el 30 de agosto. En este artículo se comunicó la situación actual de la prevalencia de la hipertensión arterial (HTA) en el mundo en base a una iniciativa de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Y es que no existen datos globales comparables entre los países que contrasten las tasas de detección de la HTA, el tratamiento y el tipo control y como estas van cambiando a lo  largo del tiempo; de modo que se presentarán unas estimaciones globales, nacionales y regionales a nivel mundial sobre las tendencias en la prevalencia, detección, tratamiento y control de la HTA entre los años 1990 y 2019 en alrededor de 200  países y territorios geográficos.

Se utilizaron datos recabados entre los años 1990 y 2019 por el NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC) con una metodología y criterios de inclusión definido en la que se incluyeron a 1201 estudios poblacionales representativos que incluían a 104 millones de personas de 184 países, o el 99% de la población mundial. El paciente que se incluía como afecto de  HTA era aquel que respondía afirmativamente a alguna pregunta del tipo: ¿Alguna vez su médico o profesional de la salud le ha dicho que usted padecía de HTA o presión alta?.. o ¿usted habitualmente toma medicinas para la HTA o la presión alta? ... 

Los objetivos primarios fueron la prevalencia de la HTA, la proporción de personas con HTA que habían sido diagnosticadas previamente de HTA (detección), o que estaban tomando medicación antihipertensiva (tratamiento) y aquellas que su presión arterial (PA) estaba controlada.

La HTA se definió a partir del valor de 140 mmHg para la PA sistólica (PAS) y 90  mmHg PA diastólica (PAD) o que manifestaban que estaban tomando en dicho momento medicación antihipertensiva. De la misma manera “HTA controlada” se definió a aquella HTA en tratamiento farmacológico que su PAS fue inferior a 140 mmHg y PAD inferior a 90 mmHG.  Asi mismo, se documentó la proporción de individuos con HTA que no habían sido diagnosticados o tratados con PAS ≥ 160 mmHg y/o PAD ≥ 100 mmHg.

El análisis se hizo sobre individuos entre 30-79 años.

Se aplicó un modelo jerárquico Bayesiano con el que estimar la prevalencia de la HTA y la proporción de individuos con HTA que habían sido previamente diagnosticados (detección), que tomaban mediación antihipertensiva (tratamiento) y que la HTA estaba controlada por debajo de 140/90 mmHg (control). Según esta estimación el número de individuos entre los 30-79 años con HTA se dobló entre los años 1990 y 2019, yendo desde  331 (IC 95% 306-359) millones en mujeres  y 317 (292-344) en varones en el 1990 a 626 (584-668)  en mujeres y 652 (604-694) millones en hombres en el 2019 a pesar de una prevalencia por edad estandarizada que permaneció estable.

En el 2019  la prevalencia más baja de la HTA estandarizada por edad se detectó en Canadá y Perú, tanto en varones como en mujeres. En mujeres se  mantuvo bajo en Taiwan, Corea del Sur, Japón y algunos países de Europa como Suiza, España y Reino Unido (UK) y en varones en países de bajo o medios ingresos como Eritrea, Bangladesh, Etiopía,  Islas Salomón.
La prevalencia de la HTA superó el 50% en la mujeres en dos países y en los varones en nueve en Europa, Asia central, e Hispanoamérica.

De manera global un 59% (55-62) de las mujeres y un 49% (46-52) de los varones con HTA refirieron tener un diagnóstico previo de la HTA en el 2019, y el 47% (43-51) de las mujeres y un 38% (35–41) de los varones  ya recibían tratamiento.

Las tasas de control de su HTA entre dichas personas en el 2019 fue del 23% (20-27) en las mujeres y del 18% (16-21) en varones. En dicho año las tasas de control más altas se dieron en Corea del Sur, Canadá, e Islandia (tratamiento más del 70% y control más del 50%), seguido por EEUU, Costa Rica, Alemania, Portugal  y Taiwan.

Por regla general las tasas de tratamiento y control mejoraron en muchos países desde el 1990, aunque en otros de África y Oceanía los cambios fueron mínimos.
Las mejorías fuero importantes en países de altos ingresos de Europa Central, y otros recientemente posicionados en este nivel como Costa Rica, Taiwan, Kazakhstan, SudAfrica, Brasil, Chile, Turquía, e Irán.
Así en 30 años en número de adultos a nivel mundial que presentan HTA se incrementó de 650 a 1280 millones de personas, de las que  la mitad no conocían que tenían esta condición.

Tanto la detección como el control van en relación a la accesibilidad al sistema sanitario, que sea universal y que este sea asumible por la sociedad.

Lo que mas sorprende a este bloguero es que en el 2019 el 51% de los varones y el 41% de las mujeres con HTA no fueran conscientes de ello y, sobre todo, que el 53% de las mujeres y el 62% de los varones no recibieran ningún tipo de tratamiento. A su vez, solo de uno de cada cuatro mujeres y una de cada cinco varones tuvieron contralada su HTA con el tratamiento.

World Health Organization. Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Lancet. Published online August 24, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01330-

La diabetes tipo 2 en individuos delgados

La diabetes tipo 2 en individuos delgados

Sobre la clasificación de la diabetes mellitus (DM) hemos hablado en diversas ocasiones. Lo hicimos hace dos años a raíz de la actualización del documento de la OMS (Organización Mundial de la Salud), de una anterior de hacía 10 años (1999), en el que introducían factores etiológicos y fisiopatológicos.

La clasificación clásica de la OMS venía del 1965 y se basaba en la edad del paciente en el diagnóstico. En la del 1980, actualizada en el 1985, se introdujeron  las dos clases de DM conocidas, la insulinodependiente, después llamada tipo 1 (DM1) y la no insulinodependiente o tipo 2 (DM2), añadiendo (1985) la clase de la DM relacionada con la malnutrición, y otras clases como la diabetes gestacional (DG). 

En el 1999, además de los tipos etiológicos de la DM se añadieron las etapas clínicas de la enfermedad, desde la normoglucemia, a la hiperglucemia grave con cetosis, reintroduciendo los términos de tipo 1 (DM1)  y tipo 2 (DM2). Sin embargo, entre ambos quedaron categorías no del todo determinadas, como la  DM autoinmune latente “latent autoimmune diabetes of adults (LADA)”.

Y es que los descubrimientos en la fisiopatología de la enfermedad y de nuevos tratamientos que actúan sobre vías específicas tienden cada vez más a utilizar tratamientos individualizados y con ello a subdividir a la DM2.

Con todo, la clasificación actual se divide en dos entidades fundamentales, la diabetes tipo 1 (DM1) y la diabetes tipo 2 (DM2). Las diferencias entre ambas tienen que ver con la edad, inicio, el grado de pérdida funcional de las células betapancreáticas, el grado de insulinorresistencia, la presencia de anticuerpos relacionados con la DM, y la necesidad del tratamiento con insulina (INS) para la supervivencia.  Sin embargo, los fenotipos entre la DM1 y DM2 se hacen menos específicos en la actualidad al existir una prevalencia de obesidad entre los jóvenes que condiciona DM2 precoces y de constatar cada vez más casos de DM inmunológica en los adultos.  

Y es que  a partir de los 30 años de edad las células beta-pancreáticas, o no se regeneran o lo hacen según la  predisposicion genética, el grado de insulinorresistencia, de autoinmunidad, y de otras enfermedades intercurrentes, inflamación y factores ambientales.

Por tanto, las cuatro pruebas recomendadas para diagnosticar y clasificar la DM son la glucosa basal en ayunas (GB), la glucosa tras la sobrecarga de 75 gr de glucosa (SOG), la glucosa al azar en presencia de signos y síntomas de DM, y la HbA1c. Sin embargo, hoy por hoy se le añaden pruebas  el como el péptido C, los autoanticuerpos contra células betapancreáticas,  los marcadores de inflamación de bajo grado, las medidas de la insulinorresistencia  (HOMA2-IR) y de la masa de células beta pancreáticas (HOMA2-B). Y es que el problema es que la DM2 es heterogénea pues se  incluyen tanto aspectos genéticos y como ambientales, condicionando que no todos los pacientes con DM2 tengan insulinorresistencia o que la mayoría sean obesos. Y de esto va este post. 

Se trata de los comentarios surgidos (editorial al respecto) sobre el análisis de 138 mujeres del estudio postgestacional  PPSDiab  (post gestational diabetes study), estudio sobre mujeres con DG que desarrollaron PRED o DM2 a los 10 meses tras el parto frente a otras con SOG normal, y en el que 73 presentaron una prediabetes (PRED) incidente o DM2. Además de los datos de  412 casos de DM2 de las fases 3 a 9 del estudio  Whitehall II study en comparación con controles sanos.

Así de ambos estudios se procesaron los datos antropométricos, de la SOG, y de laboratorio de ambos estudios. En el estudio PPSDiab  además se realizaron pruebas de esfuerzo cardiopulmonar, resonancias magnéticas (RMN),  autoanticuerpos contra células betapancreáticas y de exclusión de la DM glucoquinasa-MODY (glucokinase maturity-onset diabetes of the young).

Según este análisis 33 (45%) de las mujeres con DM2 o PRED del estudio PPSDiab  no presentaban características de síndrome metabólico (SM). No alcanzaron ninguna característica del SM según la puntuación del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III que no fuera la hiperglucemia, además los niveles de grasa hepática, triglicéridos (TRIG), los HDL-c (high-density lipoprotein cholesterol), la proteína C reactiva (PCR), la presión arterial (PA) eran semejantes a la de los individuos sanos. Y en el estudio de  Whitehall II, 62 (15%) de los casos incidentes de DM2 tuvieron los mismas características de falta de criterios.

Aún así los casos sin características de SM presentaron resistencia a la INS y secreción inadecuadamente baja de la INS.  Estos datos contradicen la hipótesis de que factores relacionados con el SM serían el sustrato de la DM2 en todos los casos, y plantean la posibilidad de que existiera una segunda fisiopatología no relacionada al respecto. Y es que la DM2 se la asocia con la obesidad y el SM existe una importante  proporción de pacientes que son delgados y llegan a desarrollar la DM2 lo que conformaría un subtipo de pacientes con deficiencia de  la INS con un índice de masa corporal (IMC)  medio de 22 kg/m², como muestra el estudio  PPSDiab, en el que además los TRIG estaban normales, y la circunferencia de cintura reducida y la grasa hepática estuvo por debajo de 1% a la RMN y la espectroscopia.

En la editorial Andreas F. H. Pfeiffer et al comentan como en ausencia de marcadores específicos de SM estos pacientes presentaban un fenotipo mixto de déficit de secreción de INS y de insulinoresistencia. La secreción de la INS se caracteriza normalmente por una respuesta rápida de la  INS (RRI) tras una SOG; este método es muy sensible para medir esta característica.

La  RRI se pierde en muchos casos de PRED, pero se mantiene en aquellas mujeres delgadas, lo que sugeriría que tendrían preservada la función betapancreática. El péptido C respaldaría la respuesta de la INS en la SOG. En dichos estudios hubiera sido interesante saber el patrón de secreción de la INS tras la SOG, si era bifásico, monofásico...pues se las ha relacionado con las distintas tasas de progresión o de la enfermedad y de la secreción incretínica.

En cuanto a los orígenes de la resistencia a la INS se mostraron los componentes hepático y muscular en comparación con los controles; se utilizó el algorritmo de Abdul-Ghani et al que relaciona los valores de INS y de glucosa (GLU) en los primeros 30 minutos de la SOG cuando la eliminación de la GLU es predominantemente hepática. En estas situaciones existe a su vez un aumento de grasa hepática y alteraciones del metabolismo de estas con activación de las enzimas de la proteínquinasa C y con posible aumento de las ceramidas. Sin embargo, en este estudio a pesar que gran proporción de las que tenían PRED o DM2 solo el 1%  que mostraban insulinorresistencia demostraban tener grasa en el hígado (esteatosis).

La conclusión de este análisis es que los resultados referidos a los  pacientes con PRED o DM2 delgados no son concluyentes, existiendo desde aquellos con escasa progresión de su enfermedad y de la enfermedad cardiovascular (ECV) a otros con una rápida evolución en el deterioro de la función de la célula betapancreática y la ECV. 

Andreas F. H. Pfeiffer; Stefan Kabisch. Lean (Pre)Diabetes – Underestimated and Underexplored J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(8):e3278-e3280.  doi: 10.1210/clinem/dgab198.

Marietta Rottenkolber, Christina Gar, Cornelia Then, Lorena Wanger, Vanessa Sacco, Friederike Banning , et al.A Pathophysiology of Type 2 Diabetes Unrelated to Metabolic Syndrome. J Clin Endocrinol Metab . 2021 Apr 23;106(5):1460-1471. doi: 10.1210/clinem/dgab057.  DOI: 10.1210/clinem/dgab057

Udler MS. Type 2 Diabetes: Multiple Genes, Multiple Diseases. Curr Diab Rep. 2019 Jul 10;19(8):55. doi: 10.1007/s11892-019-1169-7.

Efecto combinado de la rosuvastatina con antihipertensivos en la prevención del ICTUS

Efecto combinado de la rosuvastatina con antihipertensivos en la prevención del ICTUS

A veces hay artículos que nos sorprende sus conclusiones, y lo hacen por que éstas están en contra de las ideas que uno tiene. Unas ideas fundamentadas en evidencias anteriores y recomendaciones hechas a partir de las mismas por las Guías de Práctica Clínica (GPC).

Una de estas ideas afianzadas desde siempre es que el control de la presión arterial (PA), el control de la hipertensión arterial (HTA) reduce el riesgo de accidente vásculocerebral (AVC) en pacientes sin eventos cardiovasculares (EvCV) previos, es decir en prevención primaria. Y,  2ª idea, que las estatinas serían más efectivas en la prevención de la cardiopatía isquémica, incluso en prevención primaria, que en el AVC, en el que  su uso pudieran dar resultados encontrados.
También que en términos absolutos el número necesario para tratar (NNT) para prevenir un EvCV es siempre mayor en prevención primaria que en secundaria, de modo que en dicha situación los fármacos que se utilicen necesiten demostrar su eficacia y seguridad en amplias poblaciones a la hora de establecer recomendaciones.

El estudio HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation–3) evalúa la reducción de la PA y la utilicación de estatinas, así como su combinación, en la prevención primaria y secundaria de EvCV en 12.705 individuos sin enfermedad cardiovascular (ECV) previa utilizando fármacos que han demostrado su perfil de seguridad y eficacia en prevención primaria. En éste se utilizó una terapia antihipertensiva junto con estatinas en la reducción de EvCV. Los resultados del HOPE-3 en infarto agudo de miocardio (IAM), AVC y mortalidad CV (MCV) ya han sido publicados previamente.

Según estos publicados en el 2016 el tratamiento con rosuvastatina a dosis de 10 mg por día reduce el riesgo de EvCV frente a placebo de una  manera significativa en población con un riesgo cardiovascular (RCV) intermedio y sin ECV previo. Y la terapia con candesartan a dosis de 16 mg día junto con hidroxiclorotiacida a dosis de 12,5 mg por día no se asociaría a menores tasas de EvCV que placebo en el mismo perfil de individuos.
Esta entrega sería un análisis secundario del mismo predefiniendo los resultados sobre el AVC, según los subtipos de éste, los predictores independiente, efectos sobre subgrupos y las reducciones absolutas del riesgo.

Se trató por tanto de un estudio con diseño factorial 2x2 en 12.705 individuos de 21 países con factores de RCV (FRCV) sin ECV aleatorizados a recibir candesartan 16 mg más hidroxiclorotiacida 12,5 mg frente a placebo y rosuvastatina 10 mg diariamente frente a placebo y su efecto sobre los diferentes subtipos de de AVC.
Los pacientes incluidos tenían más de 66 años y el 46% eran mujeres durante un seguimiento de 5,6 años. La  PA basal era de 138/82 mm Hg que fue reducida en 6,0/3,0 mmHg y la LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) de 3,3 mmol/l que se redujo en 0,9 mmol/l tras el tratamiento.

En dicho período temporal se produjeron 169 AVC, de los cuales 117 fueron isquémicos, 29 hemorrágicos, y 23 sin determinar.
Lo que sorprendió es que la reducción de la PA no se tradujo de manera significativa en una reducción del AVC, tasa aleatoria de riesgo (hazard ratio -HR-)  0,80 (IC 95% 0,59–1,08), el AVC isquémico HR 0,80 (IC 95% 0,55–1,15), el AVC hemorrágico HR, 0,71 (IC 95% 0,34–1,48) o aquellos AVC de origen indeterminado HR 0,92 (IC 95% 0,41–2,08). 

La rosuvastatina por su parte, redujo de manera significativa el AVC HR 0,70 (IC 95% 0,52–0,95), el AVC isquémico HR 0,53 (IC 95%  0,37–0,78), pero no afectó de manera significativa al AVC hemorrágico (lo que es una buena noticia) HR 1,22 (IC 95% 0,59–2,54) ni a los AVC de origen indeterminado HR 1,29 (IC 95% 0,57–2,95).

Sin embargo, lo verdaderamente novedoso es que la combinación de ambas intervenciones frente al placebo redujo de manera sustancial y significativa el AVC HR 0,56 (IC 95% 0,36–0,87) y los AVC isquémicos HR 0,41 (IC 95% 0,23–0,72).

Concluyen que en individuos con un RCV intermedio sin EvCV previos o ECV la rosuvastatina a dosis de 10 mg día reduce significativamente el AVC hasta en un 30%. Ahora bien, la combinación de esta con un tratamiento antihipertensivo compuesto por candesartan 16 mg más hidroxiclorotiacida 12,5 mg es capaz de reducir el riesgo de AVC isquémico por encima del 44%. 

En números absolutos se necesitarían tratar con esta combinación a 108 personas con un RCV intermedio durante 5,6 años para evitar un caso de AVC.

En contexto, un metaanálisis al respecto, como el de Mihaylova B  et al  sobre 27 estudios con estatinas (135.000) incluyendo individuos con ECV (prevención secundaria)  y aquellos sin ECV (primaria) demostró como por cada 1 mmol/l de reducción del LDL-c el riesgo de AVC se reducía un 21% (IC 95% 0,77–0,81), en el HOPE-3 por cada reducción de 0,9 mmol/l con rosuvastatina se reducía el riesgo de AVC en un 30%, y sin efectos sobre los AVC hemorrágicos.

Artículo accesible libremente desde medscape.

Jackie Bosch, Eva M Lonn, Gilles R Dagenais, Peggy Gao, Patricio Lopez-Jaramillo, Jun Zhu, et al Antihypertensives and Statin Therapy for Primary Stroke Prevention: A Secondary Analysis of the HOPE-3 Trial. Stroke . 2021 Aug;52(8):2494-2501. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.030790. Epub 2021 May 14. PMID: 33985364 DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.030790

Lonn EM, Bosch J, López-Jaramillo P, Zhu J, Liu L, Pais P, Diaz R, Xavier D, Sliwa K, Dans A, et al; HOPE-3 Investigators. Blood-pressure lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374:2009–2020. doi: 10.1056/NEJMoa1600175

Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, Zhu J, Xavier D, Liu L, Pais P, López-Jaramillo P, Leiter LA, Dans A, et al; HOPE-3 Investigators. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374:2021–2031. doi: 10.1056/NEJMoa1600176

Yusuf S, Lonn E, Pais P, Bosch J, López-Jaramillo P, Zhu J, Xavier D, Avezum A, Leiter LA, Piegas LS, et al; HOPE-3 Investigators. Blood-pressure and cholesterol lowering in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374:2032–2043. doi: 10.1056/NEJMoa1600177

Lonn E, Bosch J, Pogue J, Avezum A, Chazova I, Dans A, Diaz R, Fodor GJ, Held C, Jansky P, et al; HOPE-3 Investigators. Novel approaches in primary cardiovascular disease prevention: the HOPE-3 trial rationale, design, and participants' baseline characteristics. Can J Cardiol. 2016;32:311–318. doi: 10.1016/j.cjca.2015.07.001

Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent C; Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380:581–590. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60367-5

Uso preventivo de la aspirina en adultos mayores con o sin Diabetes.

Uso preventivo de la aspirina en adultos mayores con o sin Diabetes.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

A vueltas con la aspirina, un tema inagotable y “sangrante”. El papel de la aspirina (AAS) en la prevención de eventos cardiovasculares (EvCV) en personas con antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV) ha sido bien establecido. Sin embargo, el beneficio neto del su uso en la prevención primaria (PP) sigue siendo objeto de debate en personas con y sin diabetes (DM). La mayoría de las sociedades científicas, a pesar de falta de evidencia, alientan su indicación en personas con DM, alto riesgo cardiovascular (CV) y con bajo riesgo de hemorragias.

En 2018, los datos de 3 ensayos clínicos (ECA) demostraron un riesgo significativamente mayor de eventos hemorrágicos adversos con beneficios variables asociados al uso de AAS en PP entre adultos mayores con y sin DM. El estudio ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) no encontró diferencias en los EvCV comparado con placebo en una población con riesgo CV moderado sin DM. El ASPREE (Aspirin in Reducing Events in the Elderly) no mostró ningún beneficio en PP en población general, mayor de 70 años de edad (11% DM) frente a placebo para adultos sin ECV, demencia, o discapacidad, pero aumentó significativamente el riesgo de hemorragia y mortalidad por todas las causas. El ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes) encontró que el uso de AAS en PP entre personas con DM mayores de 40 años redujo significativamente el riesgo de eventos vasculares graves; sin embargo, la incidencia de hemorragia también fue mayor.

El objetivo del estudio fue caracterizar la prevalencia del uso de AAS en PP e investigar un posible uso excesivo preventivo. Corresponde a un análisis transversal que utilizó datos de la encuesta del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), de 2011 a 2018. Las personas mayores de 60 años de edad con y sin DM completaron un cuestionario autoinformado (indicación en dosis bajas por consejo médico o por su cuenta) sobre el uso preventivo de AAS. Los análisis se realizaron desde el 1 de julio de 2019 hasta el 1 de abril de 2021.

Se evaluó un total de 7.103 individuos (edad media de 69,6 años; 45,2% hombres; 75,8% participantes de raza blanca). La prevalencia del uso de AAS en adultos mayores fue del 46,7% en general; 61,7% entre las personas con DM frente al 42,2% sin DM. Entre los adultos con DM, la presencia de ECV frente a bajo riesgo de ECV se asoció con una mayor probabilidad de uso de AAS, una razón de probabilidades (odds ratio -OR-) 3 (IC del 95%; 1,18-7,59).

La DM se asoció con una probabilidad significativamente más alta de uso de AAS después de ajustar, con un OR 1,98 (IC del 95%; 1,47-2,67). También en aquellos con mayor riesgo (es decir, con 1 o más factores de riesgo de ECV pero sin antecedentes de ECV; 57,8% vs 39,3%; P inferior a 0,001), así como para aquellos con bajo riesgo (es decir, sin antecedentes de ECV y sin factores de riesgo; 43,0% vs 19,9% ; P = 0,02). No hubo diferencias significativas en uso de AAS para aquellos con antecedentes de ECV con o sin DM. Las mujeres eran significativamente menos propensas a usar AAS que los hombres, particularmente entre las personas con DM OR 0,63 (IC 95%; 0,48-0,83). 

Entre los individuos con DM en PP, los que tomaron AAS eran en mayoría hombres (54%) y tenían una circunferencia de cintura (CC) media más alta. Sin diferencias significativas con respecto a la edad, el índice de masa corporal (IMC), la raza o la hemoglobina A1c (HbA1c).  Entre los adultos sin DM en PP, los usuarios de AAS tenían una edad media más alta (70,2 años frente a 68,4 años), etnia de raza blanca (82,7% frente a 76,4% ) frente a los que no usan AAS.
 También tenían una CC media más alta, mayor IMC, HbA1c (5,67% frente a 5,62%), más propensos a tener hipertensión (HTA) (61,4% frente a 42,9%) o hipercolesterolemia (68,8% frente a 53,4 %). La estratificación en grupos de edad: el uso de AAS fue significativamente mayor entre aquellos individuos de 60 a 69 años y de 70 a 79 años (ambos p inferior a 0,001). En el grupo de 80 años o más fue similar en aquellos con DM frente sin DM (P = 0,06). En pacientes sin DM, la edad avanzada se asoció significativamente con una mayor probabilidad de uso de AAS en comparación con la de referencia (edad de 70 a 79 años), OR 1,54 (IC del 95%; 1,23-1,92) , los 80 años OR, 1,86 (IC del 95%; 1,43-2,42) .

Las fortalezas del estudio incluyen la capacidad de generar estimaciones representativas a nivel nacional a partir de la encuesta NHANES con datos recientes. Las limitaciones: se analizaron datos autoinformados que podría llevar a errores (diagnóstico de DM, uso de hipoglucemiantes en prediabetes, prevención del cáncer, etc...).

El estudio estima que 9,9 millones de estadounidenses mayores de 70 años con o sin DM informaron sobre el uso de AAS en PP. Es necesario una consideración cuidadosa en los adultos mayores (evaluar los riesgos y beneficios) y sobretodo ceñirnos a la evidencia. 

Liu EY, Al-Sofiani ME, Yeh HC, Echouffo-Tcheugui JB, Joseph JJ, Kalyani RR. Use of Preventive Aspirin Among Older US Adults With and Without Diabetes. JAMA Netw Open. 2021 Jun 1;4(6):e2112210. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.12210. PMID: 34152419; PMCID: PMC8218072.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]

McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al; ASPREE In-vestigator Group. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1803955. [Epub ahead of print].

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Per-sons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Sobre las dietas con baja carga glucémica y sus resultados en la diabetes

Sobre las dietas con baja carga glucémica y sus resultados en la diabetes

El índice glucémico (IG) clasifica los alimentos según el nivel de elevación de la glucosa sanguínea tras su ingesta en comparación con un patrón de referencia (glucosa pura o pan blanco), de tal modo que una elevación del IG ≤55 es baja, entre 56-69 es media y ≥70 es alta según la escala de glucosa. La carga glucémica (CG) de un alimento sería el IG multiplicado por la cantidad de carbohidratos (HC) que hay en la porción de alimento consumido y dividido por 100.

Las revisiones sistemáticas y metaanálisis de los estudios controlados aleatorizados en personas con diabetes mellitus (DM) o con riesgo de tenerla (PRED) sobre patrones dietéticos bajos en IG y la CG por HC específicos en calidad y cantidad mejoran la curva glucémica postprandial, el control glucémico a largo plazo así como los factores de riesgo cardiometabólicos (FRCM) al tiempo que reducen la incidencia de la diabetes tipo 2 (DM2) en aquellos con PRED y la enfermedad cardiovascular (ECV) en personas con DM2.

En este sentido el grupo de la Diabetes and Nutrition Study Group (DNSG) de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) encargó una revisión sistemática con metaanálisis de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que actualizaran los resultados que sobre patrones de ingesta bajos en  IG y CG se tenían sobre el control glucémico y los FRCM de los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) y DM2,  utilizando un sistema de evaluación de la certeza  GRADE ( Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation).

A su vez se utilizó la sistemática del Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (version 6,1)  y la Guía de Práctica Clínica (GPC)  PRISMA ( Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) en su elaboración.

La búsqueda se hizo en Medline, Embase, y en la Cochrane Central Register of Controlled Trials through hasta el 13 Mayo del  2021, sobre ECA que estudiaran los efectos de dietas bajas en IG y CG con mediciones del control glucemico, lípidos, presión arterial (PA)...en pacientes con DM1 y DM2   con un seguimiento de al menos 3 semanas.

Los objetivos principales fueron la HbA1c, y los secundarios la glucemia basal (GB), la insulina (INS) basal, lípidos...adiposidad (peso, índice masa corporal…), presión arterial (PA), y marcadores de inflamación, proteína C reactiva (PCR).

Se analizaron 29 ECA con 1.617 individuos con DM1 o DM2, la mayoría de ellos de media edad, sobrepeso, u obesos, con una DM2 o DM1 moderadamente controlada  en tratamiento de su hiperglucemia con fármacos orales o INS. 

Según este estudio la aplicación de patrones dietéticos bajos en IG y CG reducen la HbA1c frente a dietas control en un 0,31% (IC −0,42 a −0,19% p inferior a 0,001); con una heterogeneidad sustancial  (I2) =75%, p inferior a 0,001. Existiendo una dosis respuesta lineal y significativa entre CG y la reducción de la HbA1c en -0,04% por cada 10 unidades de ésta.

Esta reducción también fue manifiesta en la GB, los  no-HDL-colesterol (colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad), los triglicéridos, en el peso corporal, el IMC y la PCR (p inferior a 0,05) pero no en la INS sanguínea, la HDL-colesterol, circunferencia de cintura o la PA.

Concluyen en esta actualización de la evidencia en este tema que los patrones dietéticos  bajos en IG y CG producen pequeñas mejoras en los objetivos glucémicos, el control de lípidos, adiposidad e inflamación más allá del tratamiento con fármacos orales o de la INS  en adultos DM1 y DM2  moderadamente controlas, con traducción dosis/respuesta lineal. 

Hay que destacar que la última revisión al respecto fue en el 2010 en la que la reducción de la HbA1c fue de -0,5 %.

Laura Chiavaroli, Danielle Lee, Amna Ahmed, Annette Cheung, Tauseef A Khan, Sonia Blanco, et al. Effect of low glycaemic index or load dietary patterns on glycaemic control and cardiometabolic risk factors in diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ . 2021 Aug 4;374:n1651. doi: 10.1136/bmj.n1651.

¿Son los iSGLT2 los nuevos antihipertensivos?

¿Son los iSGLT2 los nuevos antihipertensivos?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Desde hace años entendemos que dar un fármaco antidiabético no tiene como único objetivo disminuir las glucemias. Va más allá. Controlar el riesgo cardiovascular (RCV) es en muchos casos tan (si no más) importante como llevar al paciente al rango glucémico óptimo. Los mecanismos por los que algunos fármacos, y no otros, nos ayudan a controlar la diabetes (DM) -no confundir con controlar las glucemias- no están del todo esclarecido. Ya sabemos que los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) son fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) y de la insuficiencia cardiaca (IC), pero dado que tienen un efecto antihipertensivo, ¿Podríamos emplearlos como tal?

Esta interesante cuestión ha sido valorada en el artículo “Blood Pressure Effects of Canagliflozin and Clinical Outcomes in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease”  de la revista Circulation, así como en el editorial de la misma edición que igualmente vamos a analizar.
El artículo “inicial” que hoy comentamos es un estudio post-hoc del estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) sobre las cifras tensionales y sus variaciones con la administración de canagliflozina (CANA) en pacientes con DM2 y enfermedad renal crónica (ERC). Pueden acceder al comentario del estudio original en este desde el post.

Se trata, por tanto, del análisis de la presión arterial (PA) de 4.401 pacientes, de los cuales el 76% presentaba cifras de presión arterial sistólica (PAS) superiores a 130 mmHg, y un 31% podía encuadrarse en hipertensión (HTA) resistente al tratamiento -mal control de PA a pesar de 3 antihipertensivos y siendo uno de ellos un diurético-. Recordemos que, para la inclusión en el estudio original, los pacientes debían contar con un inhibidor de la enzima convertida de angiotensina (IECA) en dosis máximas toleradas. El periodo de valoración de la PA fue de 3 semanas en los pacientes con CANA 100mg vs placebo. 
La distribución de los participantes en cuanto a sus PAS fue similar en los subgrupos: menor 130, de 130 a 140, de 140 a 150 y mayor de 150 mmHg. El 48,4% de los participantes recibía de forma previa un antagonista de los canales del calcio, el 40,2% un betabloqueante y el 46,7% un diurético. Insistimos que todos tomaban un IECA además del resto de fármacos. 

Los resultados arrojaron una mejora de la PAS de 3,5 mmHg (IC 95% -4,27 a -2,72). Estos resultados tempranos (en la tercera semana) fueron similares en todas las categorías de PAS y no se encontraron diferencias significativas en cuanto a los distintos fármacos empleados previamente. CANA mostró un incremento de la posibilidad de disminuir la PAS en más de 5 mmHg con respecto a placebo con un odds ratio, OR 1,45 (IC 95% 1,28-1,64). Además, los pacientes que tomaron CANA redujeron de forma significativa la necesidad de iniciar un nuevo antihipertensivo, con un hazard ratio, HR  0,68 (IC 95% 0,61 – 0,75). Este último dato destaca más si cabe al analizar la población estudiada, donde el 61,3% del grupo de placebo inició otro antihipertensivo durante el seguimiento del estudio. En el grupo de CANA lo iniciaron un 39,8%.

Se estudió igualmente la variación de los resultados obtenidos en el CREDENCE en cuanto a eventos cardiovasculares (EvCV), mortalidad y objetivos renales. Estos datos se mantuvieron y fueron similares en todos los subgrupos de PAS, salvo en cuanto a la mortalidad por cualquier causa (MCC). En esta última variable, la mejora fue mayor en los subgrupos que partían con menos antihipertensivos. Al analizar el “peso” del efecto de las variaciones de la PAS en los objetivos cardiorrenales, las reducciones de la PAS con CANA explicaron el 2,6% del efecto sobre el resultado compuesto primario y el 4,0% del efecto sobre el objetivo renal compuesto.

En conclusión, CANA disminuye la PAS en torno a 3,5 mmHg en comparación con placebo y ayuda a no necesitar una intensificación de la terapia antihipertensiva previa. Los autores del artículo creen que estos resultados aportan la evidencia necesaria para considerar a CANA (así como otros iSGLT2) como un antihipertensivo en pacientes con DM2 y ERC.

El autor del editorial es más cauto en este sentido. Insiste que, aunque significativo, la reducción de la PAS con CANA es moderada. El uso de CANA podría compararse con el uso de una hidroclorotiazida a dosis bajas. Sabemos de antemano que la disminución de 10 mmHg de PA con antihipertensivos convencionales ayuda a disminuir en torno a un 20% el RCV, sin embargo, los datos arrojados en el artículo original no se corresponden con esta disminución. Además, la magnitud de disminución de la PAS no se correspondía con la mejora de los objetivos. El autor valora la posibilidad de que la disminución de la PAS se corresponda con una simple regresión a la media.

Cualquier análisis post-hoc se convierte en un análisis observacional puesto que el estudio inicial no contemplaba las variables posteriormente estudiadas y no estaba planteado para ello. Por tanto, harán falta estudios ulteriores para discriminar la posibilidad de atribuirle a los iSGLT2 esta nueva cualidad.

Cuídense. 

Ye N, Jardine MJ, Oshima M, Hockham C, Heerspink HJL, Agarawal R, Bakris G, Schutte AE, Arnott C, Chang TI, et al. Blood pressure effects of canagliflozin and clinical outcomes in type 2 diabetes and chronic kidney disease: insights from the CREDENCE trial. Circulation. 2021;143:1735– 1749. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048740

Kario K. Are SGLT2 Inhibitors New Hypertension Drugs?.  Circulation. 2021;143:1750–1753. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.053709

Años de vida ganados con la dapagliflozina en la insuficiencia cardíaca

Años de vida ganados con la dapagliflozina en la insuficiencia cardíaca

El primer estudio sobre los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2) en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) y fracción de eyección reducida(ICFER), es el  estudio DAPA HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse-Outcomes in Heart Failure) con la  dapagliflozina y del que hemos hablado en diversas ocasiones.
Un estudio que evaluó la eficacia y la seguridad de la dapagliflozina en pacientes con ICFER tanto presentaran diabetes tipo 2 (DM2) (45%) como no (55%). 

Como relatamos se siguieron a 4.744 pacientes (76,6% varones, edad media 66,3 años) de 20 países con IC clase II, III o IV de la New York Heart Association y una fracción de eyección (FEVI) igual o menor de 40% y niveles elevados de los péptidos natriuréticos (NP),  durante un tiempo medio real de 17,6  meses, entre febrero del 2017 y agosto del 2018, con finalización en junio del 2019. 

Los pacientes fueron aleatorizados a un tratamiento de dapagliflozina 10 mg o de placebo, al tiempo que continuaban con su tratamiento habitual  de la IC, fuera inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA2), beta-bloqueantes (BBs), antagonistas de la aldosterona o con sacubitrilo-valsartán, y en aquellos con DM2  su tratamiento para su enfermedad.

La dapagliflozina en este tiempo redujo significativamente los eventos del objetivo primario (hospitalización o visita a urgencias por IC o muerte cardiovascular –MCV-), frente al placebo siendo el hazard ratio (HR) 0,74 (IC 95% 0,65- 0,85; p inferior a 0,001). Siendo el número necesario a tratar (NNT) del 21 (IC 95% 15- 38), lo que fue un logro.
En cuanto a los objetivos secundarios, fueran el número total de hospitalizaciones por IC y MCV, la mejoría clínica de la IC, un compuesto de empeoramiento de la función renal (deterioro del filtrado glomerular–FGe-, diálisis, trasplante o muerte renal) y muerte por cualquier causa (MCC), la de dapagliflozina mejoró en 2,8 puntos (IC 95% 1,6-4) la percepción de los pacientes sobre los síntomas relacionados con la IC y en la MCC frente al grupo placebo el HR fue de 0,83 (IC 95% 0,71- 0,97).

También se demostró, que es lo más importante, que el efecto de la dapagliflozina su análogo en ambos grupos de pacientes, tuvieran o no DM; una reducción de riesgo del 25% (HR 0,75; IC 95%: 0,63-0,90) frente al 27% (HR 0,73; IC 95% 0,60-0,88). 

Sin embargo, para medir el efecto de éste fármaco o de la empagliflozina (el otro iSGLT2 que ha demostrado sus beneficios los efectos del fármaco en esta patología) se ha postulado que era mejor calcular la reducción absoluta de riesgo o de otra manera el NNT , que hemos comentado; sin embargo, hoy comentamos otro sistema con el que evaluar y entender con más facilidad estos efectos que es el conocido como tiempo de supervivencia media restringida (TSMR), que no sería más que el área debajo de la curva de supervivencia  en un punto temporal (3 años por ejemplo), dando una estimación de la supervivencia libre de eventos en días o años; habida cuenta que este tipo de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) tiene un corto seguimiento.

Se trataría por tanto de comentario de un posthoc del DAPA-HF de un análisis exploratorio por el que se hace una proyección (estimación a largo plazo) en el futuro sobre los efectos de la dapagliflocina el tiempo de vida del paciente con ICFER. 

La supervivencia media extrapolada libre de eventos para un individuo de 65 años hasta un evento del objetivo primario fue de 6,2 años en el placebo y de 8,3 años en el grupo de la dapagliflozina, suponiendo un tiempo de supervivencia ganado libre de eventos de 2,1 años (IC 95% 0,8-3,3 años; p 0,002), o 33% de incremento frente al grupo placebo. 
Un resultado que no es baladí si comparamos que la estimación de la combinación sacubitrilo/valsartan frente a un IECA (enalapril) prolongaría la supervivencia a partir de los 65 años en 1,3 años.

Si la extrapolación se hacía con la MCC la supervivencia media estimada libre de eventos fue de 9,1 años en el placebo y de 10,8 años en el grupo de la dapagliflozina, o una ganancia en la supervivencia media de 1,7 años (IC 95% 0,1-3,3, p 0,03).

Los análisis por subgrupos dieron resultados consistentes.
Concluyen que la dapagliflozina añadido al tratamiento habitual de la ICFER. producen unos resultados en salud que son extrapolables en años  de vida libres de eventos y sin otras complicaciones.
Los beneficios de la dapaglifozina serían independientes de los del sacubitril/valsartan de modo que la prolongación en 1,7 años de éste sería aditivo al proporcionado por el iSGLT2. 

Kieran F Docherty, Pardeep S Jhund, Brian Claggett, João Pedro Ferreira, Olof Bengtsson, Silvio E Inzucchi, et al, DAPA-HF Investigators and Committees Collaborators,  Extrapolating Long-term Event-Free and Overall Survival With Dapagliflozin in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: An Exploratory Analysis of a Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol . 2021 Jul 28. doi: 10.1001/jamacardio.2021.2632. Online ahead of print. PMID: 34319398 DOI: 10.1001/jamacardio.2021.2632

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19.

¿Porque algunos pacientes con prediabetes no consiguen evitar la diabetes?

¿Porque algunos pacientes con prediabetes no consiguen evitar la diabetes?

La heterogeneidad de la reversión de la glucemia según el tipo de prediabetes (PRED) no se explica por los factores del estilo de vida (EV).

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La PRED se ha asociado a un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (DM2). Afortunadamente se ha demostrado que sujetos con PRED han podido alcanzar la reversión a la normoglucemia a través de estilos de vida saludables, o la intervención sobre los estilos de vida (EV) y determinadas terapias farmacológicas (la mayoría de los antidiabéticos orales). Pero esta asociación entre un EV óptimo y la reversión a la normoglucemia no siempre es homogénea. Parece ser que el tipo de PRED puede jugar un papel relevante.

Para comprender mejor la heterogeneidad en la tasa de reversión a la normoglucemia y el papel de los IEV en la predicción de esta reversión se utilizaron los datos de la cohorte de individuos con PRED del estudio PREDAPS- PREDiabetes en Atención Primaria de Salud (Primary Health Care on the Evolution of Patients with Prediabetes) realizado entre 2012 y 2015. En la cohorte de sujetos con PRED se analizó la relación entre la IEV y otras variables medidas al inicio y la situación de reversión a normoglucemia al tercer año de seguimiento.

Se incluyeron 1184 individuos de 30 a 74 años de edad y se clasificaron en tres grupos: pacientes con niveles de glucosa plasmática en ayunas (GPA) de 100 a 125 mg/dl, el 21%. Pacientes con la hemoglobina glicada (HbA1c) entre 5,7 y 6,4%, el 27,6%.  O en el tercer grupo pacientes con ambos parámetros alterados, el 50,9%. 

Un total de 948 (80,1%) acudieron a su tercera visita de seguimiento y se mantuvieron como miembros de la cohorte final. Las principales causas de exclusión fueron la asignación administrativa a otro médico, el cambio de su lugar de residencia y la negativa a continuar en el estudio. La reversión a la regulación normal de la glucosa, se consideró si los valores de GPA y HbA1c eran GPA inferior a 100 mg /dl y HbA1c inferior a 5,7%, respectivamente, al tercer año de seguimiento.

La distribución según sexo varió en cada grupo, eran hombres el 61% de la población del grupo GBA, mientras en el grupo HbA1c eran el 38,9% y para el grupo 3 el 50,3%, (p inferior a 0,001).  La distribución según la edad fue similar. En cuanto al consumo de alcohol, la proporción de bebedores fue del 29% para el tercer grupo, en comparación con el 19,5% para el grupo HbA1c y el 34% para el grupo GBA. Además, el tercer grupo presentaba una mayor proporción de índice de masa corporal (IMC)  mayor de 25 kg/m2 y obesidad abdominal. No hubo diferencias en la distribución del resto de los factores de IEV como el tabaquismo, la actividad física y el cumplimiento de la dieta. Los del tercer grupo  presentaban una mayor frecuencia de hipertensión (HTA) y niveles de triglicéridos y no había diferencias en la distribución de la hipercolesterolemia o los niveles de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc).

La relación entre el factor la IEV y el tipo de PRED con la reversión se estimó mediante odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) ajustados por diferentes grupos de factores de confusión.

Al tercer año de seguimiento, hubo un total de 165 (17,4%) pacientes que revirtieron a normoglucemia. Las tasas de reversión fueron diferentes en cada grupo: del 31% para el grupo GBA, del 24,4% para el grupo HbA1c y del 7,9% para el grupo con ambos parámetros alterados. 

En cuanto a los factores asociados a la reversión a la normoglucemia. No se observó ninguna asociación con el sexo y tampoco hubo asociación con parámetros bioquímicos como la hipercolesterolemia, los niveles bajos de HDL o la hipertrigliceridemia. No tener HTA se asoció con reversión a la normoglucemia. Hubo una tendencia a la disminución de la reversión con el aumento de la edad. 

Pero lo más llamativo es que los factores relacionados con cambios los EV óptimos fueron los predictores más fuertes de la reversión a la normoglucemia. Como el  IMC inferior a 25 kg/m2 [OR: 1,90 (IC del 95%: 1,20-3,01)] en comparación con el IMC ≥25. La ausencia de obesidad abdominal [OR: 1,70 (IC del 95%: 1,19-2,43)] en comparación con tener un perímetro de cintura ≥102 cm en los hombres y ≥88 cm en las mujeres. Una alta adherencia a la dieta mediterránea [OR: 1, 78 (IC del 95%: 1,21-2,63)] en comparación con una adherencia baja/media. Y seguir las recomendaciones de la organización mundial de la salud (OMS) sobre actividad física [OR: 1,48 (IC del 95%: 1,04-2,10)] en comparación con no seguirlas.

Sin embargo, no modificaron las OR de reversión a la normoglucemia. Tomando como referencia a aquellos con ambos parámetros deteriorados, los sujetos con deterioro de la GBA tenían una OR de 4,87 (3,10-7,65) y para el grupo de HbA1c una OR de 3,72 (2,39-5,78) Estas estimaciones se mantuvieron prácticamente iguales tras un ajuste para los parámetros bioquímicos y los factores de estilo de vida 4,55 (2,84-7,28) y 3,09 (1,92-4,97), respectivamente.

En definitiva, los EV óptimos demostraron ser un factor predictivo positivo para la reversión a la normoglucemia, sin embargo, no parecen explicar las diferencias detectadas según el tipo de PRED.

Giráldez-García C, Cea-Soriano L, Albaladejo R, Franch-Nadal J, Mata-Cases M, Díez-Espino J, Artola S, Serrano R, Regidor E; PREDAPS Study Group. The heterogeneity of reversion to normoglycemia according to prediabetes type is not explained by lifestyle factors. Sci Rep. 2021 May 6;11(1):9667. doi: 10.1038/s41598-021-87838-z. PMID: 33958606; PMCID: PMC8102601. 

La quetiapina en bajas dosis no aumenta el riesgo de diabetes tipo 2

La quetiapina en bajas dosis no aumenta el riesgo de diabetes tipo 2

Sabemos que los pacientes que consumen neurolépticos tienen mayor riesgo de diabetes tipo 2 (DM2) sea por la misma enfermedad que condiciona mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) sea por los fármacos utilizados en su tratamiento, neurolépticos principalmente. 

La quetiapina es un antipsicótico de segunda generación indicado inicialmente para el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno bipolar y como tratamiento coadyuvante de la depresión. 

Aunque no en el nuestro, es uno de los tratamientos antipsicóticos más utilizados en los países industrializados entre los 20-64 años. En nuestro país se utiliza en otras situaciones fuera de ficha técnica como en el insomnio, la ansiedad y la demencia tipo Alhzeimer...
Estudios anteriores la han relacionado con un riesgo moderado de alteraciones metabólicas en comparación con otros antipsicóticos de 2º generación, y se le ha relacionado con un mayor riesgo de DM2.

Incluso en dosis bajas (200 mg/día) la quetiapina se ha demostrado que incrementa los niveles de glucosa basal (GB). El mecanismo tendría que ver con el antagonismo serotoninérgico de la molécula incluso a pequeñas dosis (por ejemplo para el tratamiento del insomnio) que a priori sería capaz de aumentar la glucemia.

El objetivo de este estudio fue la de investigar en una cohorte extraída de un registro poblacional,  la Danish Health Data Authority  la asociación de la prescripción en pequeñas dosis de la quetiapina y la DM2 sobre un diseño epidemiológico controlado.

Se trató de un estudio diseñado y llevado a cabo según los requisitos de las Guías de Práctica Clínica (GPC)  Reporting of Studies Conducted Using Observational Routinely Collected Data for Pharmacoepidemiological Research (RECORD-PE)  y del Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE).
Para ello se utilizó como comparador a los inhibidores selectivos de la recaptación de las serotonina (SSRI), unos compuestos también utilizados en el mismo tipo de pacientes y que estudios previos no muestran riesgo, o no tan importante, de DM2.

Se identificaron a pacientes mayores de 18 años que habían empezado a utilizar la quetiapina (n = 185 938) o SSRI (n = 1 031 920) entre enero y diciembre del 2018, excluyendo a  los individuos con esquizofrenia o trastorno bipolar, y se aparejaron 1/1 según un sistema de puntuación por propensión, “high-dimensional propensity score (hdPS).
La dosis de quetiapina utilizada fue entre 25-50 mg.
Se hizo un seguimiento máximo de 5 años y se investigó la asociación con la dosis acumulada según un enfoque anidado. El análisis se realizó por intención de tratar  entre mayo y septiembre del 2020. Los casos incidentes de DM2 se mostraron según el registro del diagnóstico de DM2, la utilización de medicación antidiabética o HbA1c ≥ 6,4% (48 mmol/mol). Se calcularon las tasas de incidencia, la razón de tasas de incidencia, el número necesario a tratar para producir un efecto adverso (NNH) y las tasas aleatorias de riesgo –odds ratio –OR- según las dosis acumuladas de quetiapina.

Al final 896 285 pacientes se incluyeron en la cohorte, 60% mujeres con una edad media (rango intercuartil) de 47 (33-67) años. En concreto 57.701 empezaron con bajas dosis de quetiapina y 838.584 con SSRI, estableciéndose 54 616 parejas según hdPS.

Según el análisis por intención de tratar la incidencia de DM2 durante el tratamiento con dosis bajas de quetiapina (425 casos) fue de 9,59 casos/1000 persona/año (PY) (IC 95% 8,72-10,5/1000 PY) que fue ligeramente superior a la de los tratados con SSRI (8462 casos)  8,13/1000 PY (IC 95%  7,96-8,30/1000 PY), lo que supuso una razón de tasas de incidencia de 1,18 (IC 95% 1,07-1,30)
 Y un NNH de 684 (IC 95% 418-1873).

Las diferencias en las tasas de incidencia de las parejas por hdPS  entre los grupos no fue significativa de 9,49 frente a 9,58; o una razón de tasas de incidencia de 0,99 (IC 95% 0,87-1,13).
El análisis caso control no encontró asociación dosis-respuesta entre las dosis bajas de quetiapina con la DM2. La  OR por doblar la dosis acumulada fue de 1,02 (IC 95% 0,95-1,09; p  0,54), pero en el análisis de sensibilidad altas dosis diarias se asociaron con la incidencia de DM2  OR, 1,08 (IC 95% 1,03-1,13).

Queda claro que en pacientes sin enfermedad mental la utilización de bajas dosis de quetiapina no aumenta la incidencia de DM en comparación con la ingesta de SSRI para otras alteraciones mentales, si bien es cierto que ambos grupos tienen tasas más altas de incidencia que la población general.

Existen limitaciones en este sentido relacionadas con la población que utiliza los SSRI que pudiera ser más propensa a la DM2, o que ambas medicaciones aumentara el riesgo de ahí que su comparación no encontrara diferencias significativas.

Destacan que si se comparan las cifras de prediabetes (PRED) con el nivel basal las tasas de incidencia son mayores en ambos grupos. 

Mikkel Højlund, Lars C Lund, Kjeld Andersen, Christoph U Correll, Jesper Hallas .Association of Low-Dose Quetiapine and Diabetes. JAMA Netw Open . 2021 May 3;4(5):e213209. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.3209. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.3209

De Hert M, Detraux J, van Winkel R, Yu W, Correll CU. Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs. Nat Rev Endocrinol. 2011;8(2):114-126. doi:10.1038/nrendo.2011.156

Holt RIG. Association Between Antipsychotic Medication Use and Diabetes. Curr Diab Rep. 2019;19(10):96. doi:10.1007/s11892-019-1220-8