Abundando en los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT2)

Abundando en los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT2)

Los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT2), como cualquier familia de antidiabéticos no insulínicos (ADNI), tienen sus luces y sombras. Hoy traemos aquí una monografía de esta familia, de su descubrimiento, síntesis, clases de fármacos y sus  efectos beneficiosos y adversos.
Existen diversos cotransportadores de la bomba de sodio/glucosa (SGLT) que actuan en diversas membranas celulares de diversos lugares de nuestro cuerpo mediando en cotransporte de la glucosa y del sodio (Na+) en la NA/K-ATPasa, habida cuenta que el Na+ se encuentra en concentración superior a nivel extracelular que intracelular.  Algo que es especialmente singular en los riñones, habida cuenta que este mecanismo permite la reabsorción de glucosa.
Los SGLT2 se encuentran en el segmento S1 del túbulo proximal en donde median en la reabsorción de 90% de la glucosa filtrada por los glomérulos. En cambio los SGLT1 se sitúan en el segmento S3 y recaptan la glucosa que se escapa del control del SGLT2. Estos a su vez también se encuentran en otras membranas del intestino delgado, conductos biliares, pancreáticos y salivares.
Como antecedentes de esta familia farmacológica tenemos a la floricina, un producto natural derivado de la corteza de la raíz del manzano que  inhibe diversas clases de SGLT  que es conocido desde el 1835.  La floricina induce la glucosuria al inhibir la reabsorción tubular de glucosa; sin embargo al degradarse por hidrolasas intestinales precia múltiples dosis para mantener su efecto, de ahí que no sea útil como medicamento. Y a algunas alteraciones genéticas con pérdida de función del gen SGLT2 de ciertas familias que son capaces de excretar entre 30-120 gr/1,73 m² al día de glucosa en la orina, manteniendo la normoglucemia, y estando estos individuos aparentemente sanos.
A partir de la floricina se sintetizaron fármacos selectivo del SGLT2 con biodisponibilidad y eficacia suficiente para ser útiles en la clínica. Unos fármacos con un efecto directo sobre la glucosuria y la  natriuresis. En el caso de la canagliflocina (300 mg) en un individuo de 70 kg es capaz de generar una excreción de 50 gr de glucosa diario, con una gran variabilidad individual (entre 30-90 gr/día). Mayor cuanta más glucemia y menos cuanto peor sea la función renal. Existiendo un mecanismo compensatorio que incrementa la reabsorción de Na+, entre el que se encuentra el sistema renina-angiotensina aldosterona. Y unos efectos indirectos sobre la función tubular que tienden a incrementar el fósforo plasmático (algo conocido desde el 1944) y a reducir el ácido úrico. También se afecta el magnesio, el potasio (que puede incrementarse en la enfermedad renal crónica –ERC-, el uso de diuréticos, o inhibidores del sistema reninaangiotensina aldosterona). Los cambios electrolíticos aún hoy no están del todo dilucidados, pues existen efectos extrarrenales que pueden influir en las concentraciones de K, tal es el caso del incremento de glucagón y  la reducción de la insulina (INS).
Todos los iSGLT2 aprobados (4 en USA) comparten una misma estructura química y una farmacocinética parecida (máxima acción a la hora y una vida media entre 8-16 horas).
La reducción de la HbA1c se debe primariamente a la glucosuria. Su potencia en asociación a la metformina (MET) se encuentra entre 0,4-0,8% para una HbA1c de inicio entre 7,9-8,2%. Los otros mecanismos que influyen en la HbA1c se encuentran el aumento de la sensibilidad a la INS y aumento de la secreción de INS probablemente al reducir la glucotoxicidad y la pérdida de peso con lo que se mejora el estado metabólico.
La glucosuria permite la pérdida de calorías y una pérdida de entre un 2-3% de peso corporal a los 6 meses. Sin embargo si bien la pérdida calórica es de 206 kcal/día lo que significaría una pérdida de alrededor de 11 kg, la pérdida real se encuentra en alrededor de 3 kg debido a un mecanismo compensador que aumenta la ingesta de alimento.
De sus efectos beneficiosos a nivel cardiovascular (CV) hemos hablado en diversas ocasiones sin embargo, hacen notar que ninguna de estas moléculas tiene ningún beneficio en accidente vásculocerebral (AVC), con hazard ratios de 1,24 en el empagliflocina y de 0,9 en la canagliflocina. Y mientras la empagliflocina demostró una disminución estadísticamente significativa del riesgo de muerte cardiovascular (MCV), HR 0,62, ni la canagliflocina ni la dapagliflocina lo demostraron.
Por último, solo destacar el riesgo más importante de este grupo de fármacos que es la cetoacidosis, según los datos de 4.076 pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) en tratamiento con INS y  con iSGLT2 de 8 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el 3,5% desarrollaron cetoacidosis, lo que supuso un incremento de 5,8% de riesgo relativo (RR) frente al 0,6% de riesgo entre los 2.362 individuos en tratamiento con placebo. Se estima que por cada 100.000 pacientes con DM1 que reciben iSGLT2 existirán  4000 casos adicionales de cetoacidosis, un cetoacidosis que en muchos casos será normoglucémica, lo que dificulta su diagnóstico. Un riesgo excesivo para modesta eficacia en la asociación con la INS, señalan.
Un documento distinto, con datos no del todo conocidos. Interesante.

Beitelshees AL, Leslie BR, Taylor SI. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: A Case Study in Translational Research. Diabetes. 2019 Jun;68(6):1109-1120. doi: 10.2337/dbi18-0006.

La fuerza muscular y la incidencia de diabetes tipo 2

La fuerza muscular y la incidencia de diabetes tipo 2

Es conocido por datos de estudios observacionales que la actividad física (AF) se asocia con una reducción en la incidencia de la diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, la mayoría de los estudios están hechos sobre estudios de ejercicios aeróbicos, entendiendo que la aptitud cardiorespiratoria (ACR) sería un marcador asociado de manera inversa con la incidencia de esta patología. No se conocen las repercusiones de otros tipos de AF y de la forma física sobre el riesgo de presentar DM2.
Los ejercicios de fuerza muscular y su repercusión sobre el desarrollo de enfermedades crónicas no están del todo estudiado, aunque es conocido que reduce el riesgo de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), de la enfermedad cardiovascular (ECV) y de la mortalidad (MCC).
El principal determinante de la fuerza muscular son los ejercicios de resistencia (ER). Existen pocas evidencias entre los ER y el riesgo de DM2, aunque los datos (basados en autoevaluaciones) indican que reducen el riesgo de DM2 tanto en varones como en mujeres, si bien es cierto que presentan gran cantidad de sesgos de selección, de recuerdo o de conveniencia social que pueden subestimar los resultados.
De ahí que la medición de la fuerza muscular puede mejorar nuestros conocimientos al efecto.
El objetivo de este estudio es el de examinar la asociación independiente entre la fuerza muscular y la incidencia de DM2. La hipótesis de partida fue que tras controlar los factores confusores potenciales la fuerza muscular tendría un efecto protector de la DM2.
El Aerobics Center Longitudinal Study (ACLS) es un estudio prospectivo que evalúa la asociación entre los factores de los estilos de vida con resultados de salud en individuos de ambos sexos.
Participaron 4.832 individuos entre 20-100 años a los que se les aplicaron test de fuerza y test de resistencia como parte de un examen físico en la  Cooper Clinic de Dallas (Texas) entre 1 enero del 1981 y el 31 de diciembre del 2006. Se excluyeron  a aquellos con antecedentes de eventos cardiovasculares (EvCV) y con el diagnóstico de DM. La fuerza se clasificó por grupos de edad y tercios específicos por sexo y puntuación combinada de la fuerza ejercida (piernas y banco).
Durante un seguimiento de 8,3 años de los 4681 pacientes 229 (4,9%) desarrollaron la DM2. Los individuos clasificados en el nivel medio de la fuerza muscular tuvieron un 32% menor riesgo de desarrollo de DM2, tasa aleatoria de riesgo, hazard ratio (HR) 0,68 (IC 95% 0,49-0,94; p= 0,02) cuando se la comparaba con la categoría con menor fuerza muscular y tras ajustarlo por potenciales factores confusores, incluyendo la ACR estimada. Sin embargo, no se encontró una asociación significativa entre los ejercicios de fuerza del tramo superior corporal con la incidencia de DM2. La realidad es que un análisis secundario mostró como el grupo de mayor fuerza muscular del tramo superior tuvo un 49% mayor riesgo de DM2 cuando se le comparaba con el grupo de fuerza moderada HR 1,49 (IC 95% 1,05-2,10) en un modelo completo y tras excluir el grupo de fuerza menor. La realidad es que piensan que estos datos del tramo superior podrían estar confundidos con otras variables basales como el ACR, el índice de masa corporal (IMC),…
Estudios anteriores de la ACLS ya habían mostrado una relación inversa entre la fuerza muscular y el síndrome metabólico (SM), la obesidad, la mortalidad por cualquier causa (MCC), y por cáncer y todo ello independiente del ACR.
Concluyen que un nivel moderado de ejercicio de fuerza muscular estaría asociado con un menor riesgo de debutar con DM2, y todo ello independiente de la ACR estimada. Dado que la ACR está asociada en sentido inverso con la incidencia de DM2 es muy importante alcanzar una fuerza muscular moderada  al tiempo que un alto nivel de ACR con el que reducir el riesgo de DM2, aunque no se sepa con seguridad si pudieran tener efectos aditivos.
Los ER ayudarían a aumentar y mantener la masa magra corporal mejorando el control glucémico y aumentando los depósitos esqueléticos musculares de glucosa. A su vez reducirían la adiposidad visceral, un componente de la insulinoresistencia.
Con todo, señalan que se necesitarían más estudios que relacionaran la dosis/respuesta en fuerza muscular y la DM2.

Wang Y, Lee DC, Brellenthin AG, Sui X, Church TS, Lavie CJ, Blair SN. Association of Muscular Strength and Incidence of Type 2 Diabetes. Mayo Clin Proc. 2019 Apr;94(4):643-651. doi: 10.1016/j.mayocp.2018.08.037. Epub 2019 Mar 11.

La pioglitazona un fármaco antidiabético costeefectivo y cardioprotector

La pioglitazona un fármaco antidiabético costeefectivo y cardioprotector

Sabemos que la glucemia tiene un efecto relativamente débil en las complicaciones macrovasculares del paciente con diabetes tipo 2 (DM2), no así la presión arterial (PA) y la dislipemia que han sido asociadas con beneficios a nivel cardiovascular (CV) en pacientes con DM2.
Últimamente se han publicado estudios que han relacionado fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) con la prevención de eventos cardiovasculares (EvCV) y renales, todo ello independientemente de su potencia hipoglucémica. Los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y los análogos de los receptores del péptico similar al glucagón (aGLP-1). Esto ha supuesto un cambio en el tratamiento del paciente con DM2 al desligar el tratamiento mediante ADNI del control glucémico de las complicaciones CV. En este marco es en el que se encuadran la familia de las glitazonas (GTZ), en concreto de la única comercializada la pioglitazona (PIO), habida cuenta sus conocidos efectos antiaterogénicos en la prevención de EvCV; unos efectos conocidos desde hace años a partir del estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) que mostró en 5238 pacientes con DM2 evolucionada a los 2,9 años una reducción de un 16%,  (hazard ratio -HR- 0,84 -p  0,027) en un objetivo compuesto CV (IAM, AVC y muerte cardiovascular -MCV). A nivel particular aquellos pacientes con IAM previo (2445) o AVC previo (948) la PIO redujo tanto una complicación como otra en un 28% y un 47% respectivamente.
De la misma forma la PIO en el estudio Insulin Resistance Intervention after Stroke  (IRIS) ya vimos  como en individuos sin DM2 pero resistentes a la insulina (INS) con  accidente isquémico transitorio (AIT) reciente a los 4,8 años  reducía  en un 24% el AVC y el IAM,  HR 0,76 (p= 0,007). Seguimiento del mismo han mostrado reducciones del riesgo de AVC de un 25% (p 0,01) y del síndrome coronario agudo en un 29% (p 0,02) resultados comparables con los que aportan los fármacos antiagregantes o las estatinas, afirman.
Metaanálisis al respecto a instancias de la Food and Drug Administration (FDA) han demostrado reducciones de un 25% en los EvCV. Un análisis retrospectivo del UK Research General Practice Database (GPRD) sobre 91.511 pacientes seguidos durante 7,1 años mostraron como la PIO redujo la MCC en un 39% frente a la metformina (MET).
El estudio  PERISCOPE mostró como la PIO frente a la glimepirida retarda la progresión de la arteriosclerosis coronaria,
El estudio Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial (TOSCA.IT), del que también hemos hablado, en 3041 pacientes (solo con un 11% de ECV previa) con mal control metabólico  con MET en monoterapia, la aleatorización entre PIO o sulfonilureas -SU- (básicamente glimepirida y gliclacida) y durante 4,8 años mostró como la frecuencia del objetivo primario (MCC, IAM, revascularización coronaria y AVC) fue parecida entre ambas moléculas (6,8 frente a 7,2%, HR  0,96, p=0,40). Las bajas tasas de EvCV 1,5 por 100 personas impidieron obtener resultados significativos.
Sin embargo, los resultados del  PROactive frente a la IC crearon una cierta preocupación, habida cuenta que la PIO genera una cierta retención de sodio y con ello de edema. El 50% de los pacientes con DM2 e IC mueren en 5 años, por lo que no es un tema baladí.
Con todo, aunque en el  PROactive aumentó la incidencia de IC la mortalidad en el grupo de ICC no se aumentó si no que se redujo, lo que lleva a pensar, dada la alta mortalidad,  que probablemente esta ICC no hubiera sido bien diagnosticada. En el IRIS los casos de IC no se incrementaron. Por otro lado, la PIO no tiene efectos negativos en la función ventricular izquierda, y existen evidencias que mejora la disfunción diastólica, reduce la PA e incrementa la sensibilidad insulínica del miocardio. A su vez existen metaanálisis que sugieren que la PIO también reduciría el  debut y la recurrencia de la fibrilación auricular (FA).
Todos estos efectos CV nos sugiere que la PIO podría ser una buena opción en asociación con los iSGLT-2  o los aGLP-1.
El documento desarrolla todos los efectos metabólicos de esta GTZ enmarcada en el síndrome de insulinorresistencia, sus propiedades como insulinosensibilizador y en el control del perfil lipídico, y otras características que lo harían un agente antiaterogénico de la pared arterial. También mejora la función de la célula betapancreática mejorando la durabilidad de la misma más allá de 5 años, según diversos estudios. Y demás sería el fármaco con más experiencia y eficacia en el tratamiento de la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica del paciente con DM, y a su vez, el único hasta el momento que ha demostrado revertir la fibrosis hepática por este motivo.
En cuanto a los efectos secundarios se analizan los efectos sobre el peso ( incremento entre 2- 3 kg a partir del año) aunque es dosis dependiente y se minimiza cuando se combina con la MET, o se reduce si se combina con los iSGLT2 o los aGLP-1. La retención hídrica y el riesgo de edema e IC, ya comentado. Las fracturas óseas (básicamente en mujeres postmenopáusicas y en huesos largos de las manos y de los pies y relacionados con traumatismos), o un exceso de riesgo de 0,8 fracturas por paciente tratado y año. Y por último el cáncer de vejiga, ya comentado en otros post.
Una monografía bien documentada del fármaco realizada por quienes saben más del mismo.

DeFronzo RA, Inzucchi S, Abdul-Ghani M, Nissen SE. Pioglitazone: The forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2019 Mar;16(2):133-143. doi: 10.1177/1479164118825376. Epub 2019 Feb 1.

Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016 Feb 17. [Epub ahead of print]

DeFronzo RA, Chilton R, Norton L, Clarke G, Ryder RE, Abdul-Ghani M. 
Revitalization of Pioglitazone: The Optimal Agent to be Combined with an SGLT2 Inhibitor. Diabetes Obes Metab. 2016 Feb 25. doi: 10.1111/dom.12652. [Epub ahead of print]

DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, Banerji MA, Bray GA, Buchanan TA, et al, for the ACT NOW Study .Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired Glucose Tolerance. N Engl J Med 2011;364:1104-15.

Korhonen P, Heintjes EM, Williams R, Hoti F, Christopher S, Majak M, Kool-Houweling L, et al.  Pioglitazone use and risk of bladder cancer in patients with type 2 diabetes: retrospective cohort study using datasets from four European countries. BMJ. 2016 Aug 16;354:i3903. doi: 10.1136/bmj.i3903.

Guía de la American College of Cardiology/American Heart Association para prevención primaria cardiovascular

Guía de la  American College of Cardiology/American Heart Association para prevención primaria cardiovascular

Se admite que la morbimortalidad cardiovascular (CV) está relacionada entre otros con una insuficiente aplicación de las estrategias de prevención en los factores de riesgo cardiovascular (FRCV). Se sabe que los pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio (IAM) ya presentaban al menos un FRCV fuera de control. En este sentido la  American Heart Association (AHA) ya en el 2010 ya definió un “modelo de salud CV ideal” que permitiera reducir los casos de eventos cardiovasculares arterioscleróticos (EvCV), insuficiencia cardíaca (ICC), fibrilación auricular (FA), alteración cognitiva, cáncer y depresión. En este sentido la  American College of Cardiology (ACC) y la AHA consensuaron ( ACC/AHA Task Force) una Guía de Práctica Clínica (GPC) con la que hacer recomendaciones en prevención primaria de los EvCV.
En esta entrega al margen de las recomendaciones habituales incluyen aquellas relacionadas con el uso de la aspirina, el ejercicio físico y actividad física, el tabaco…
Recomiendan evaluar el RCV según los FRCV tradicionales en los adultos entre 40-75 años de manera rutinaria calculando el riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) según ecuaciones de cohortes poblacionales. Entre los 20 y 39 años es razonable evaluar el riesgo de  EcCV cada 4-6 años. 
En los adultos que se encuentren con un RCV en el umbral (entre 5-7,5% a los 10 años de EvCV) o intermedio (≥7,5% a  inferior a 20% a los 10 años) es razonable utilizar FRCV adicionales como evaluar la puntuación de calcio en las arterias coronarias.
Se hacen las recomendaciones dietéticas habituales de mayor ingesta de vegetales, frutas, legumbres, frutos secos y cereales integrales; así como reducir las grasas saturadas e intercambiarlas por mono o poliinsaturadas con lo que reducir el RCV. También recalcan reducir la ingesta de carnes procesadas,  evitar las grasas trans, los carbohidratos (HC) refinados y los refrescos azucarados en el mismo sentido.
En cuanto al ejercicio físico muestran los resultados del Diabetes Prevention Program (DPP) de al menos 150 minutos semanales de  ejercicio aeróbico acumulado de moderada intensidad o 75 de intensidad importante, o una combinación de ambas. Y sobre todo incidir en reducir el comportamiento sedentario.
En los pacientes con sobrepeso u obesidad la primera mediad para reducir los FRCV es la pérdida de peso, con intervenciones que modifiquen los estilos de vida y la restricción calórica. Para ello se recomienda calcular el índice de masa corporal (IMC) anualmente o más frecuentemente en este tipo de pacientes. Recomiendan a su vez medir la circunferencia de cintura a los efectos de determinar el riesgo cardiometabólico.
En los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) se insta a realizar un plan dietético con el que mejorar la salud coronaria, incidiendo en el control glucémico, pérdida ponderal, y FRCV.  El plan de ejercicio físico es el del DPP ya  nombrado.  En general se recomienda iniciar tratamiento con la metformina (MET) a la vez que se modifican los estilos de vida, se mejora el control glucémico y los FRCV. Sin embargo, en pacientes jóvenes con una HbA1c baja al diagnóstico se puede considerar 3-6 meses de modificación de los estilos de vida antes de prescribir la MET.
 Puede ser razonable iniciar el tratamiento con un inhibidor de los cotrasportadores de la bomba de sodio glucosa (iSGLT2) o un análogo del receptor glucagon péptido-1 (aGLP-1) con los que mejorar el control glucémico y reducir el RCV.
En cuanto al RCV si este se encuentra entre ≥7,5% a inferior a 20% a los 10 años (según tabla de RCV americana), o sea un RCV intermedio, se debe discutir con el paciente la posibilidad de tratamiento con estatinas de moderada intensidad y reducir las LDL un 30%.  En el caso que el RCV fuera ≥20% a los 10 años la reducción debería ser del 50%.
Al modo de los Standard Medical Care (SMC) del American Diabetes Association (ADA)  en adultos entre 40-75 años con DM e independientemente del RCV esta recomendadas estatinas de moderada intensidad. En el caso de presentar DM y múltiples FRCV se debería prescribir estatinas de alta intensidad con la idea de reducir las LDL un 50% o más.
En RCV intermedio  ≥7,5% a inferior a 20% a los 10 años  o en situación borderline  5% a inferior a 7,5 % a los 10 años se podría determinar la puntuación de calcio coronario arterial; si este se encuentra entre 1-99 se iniciarán estatinas en mayores de 55 años.
En cuanto al tratamiento de la hipertensión arterial (HTA), al margen de las medidas no farmacológicas como pérdida de peso, dieta, reducción de sodio, suplementacion de potasio, incremento actividad física y reducir la ingesta de alcohol, se debe determina el RCV. Si el RCV  estimado a los 10 años es de 10% o superior y la PA sistólica (PAS) media es ≥ 130 mm Hg y/o la PA diastólica (PAD) de ≥ 80 mm Hg se deben prescribir tratamiento farmacológico.
De la misma forma si existe HTA y RCV el objetivo de la PA debe ser ≤ 130/80 mm.
En pacientes con DM2 el tratamiento se debe iniciar si la PA es ≥ 130/80 mmHg teniendo este limite como objetivo terapéutico.
En el caso que el RCV a los 10 años fuera inferior a 10% y la PAS ≥ 140 mm Hg o la PAD ≥ 90 mmHg se recomienda iniciar tratamiento farmacológico.
Un documento que compila toda la información al respecto desde la óptica americana. Interesante.

Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, Buroker AB, Goldberger ZD, Hahn EJ, Himmelfarb CD, Khera A, Lloyd-Jones D, McEvoy JW, Michos ED, Miedema MD, Muñoz D, Smith SC Jr, Virani SS, Williams KA Sr, Yeboah J, Ziaeian B. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019 Mar 17. pii: S0735-1097(19)33877-X. doi: 10.1016/j.jacc.2019.03.010. [Epub ahead of print]. 

Edad en el momento del diagnóstico de la DM2 y asociación con el riesgo cardiovascular y de mortalidad

Edad en el momento del diagnóstico de la DM2 y asociación con el riesgo cardiovascular  y de mortalidad

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Clásicamente se ha postulado que la Diabetes Mellitus tipos 2 (DM2) tiene un riesgo de muerte y eventos cardiovasculares (EvCV) entre dos y cuatro veces mayor que la población general.
El riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y la mortalidad para individuos con DM2 parece variar según la edad en el diagnóstico de la enfermedad. De acuerdo con esta afirmación tener DM2 a edades más tempranas se asocia con mayores pérdidas de expectativa de vida y mayores riesgos de mortalidad,  en relación con controles similares a la edad, y esas pérdidas se relacionan más con muertes cardiovasculares (MCV) prematuras que con otras causas. Hasta la presente no teníamos estudios ajustados a la duración de la diabetes Mellitus (DM). 
El grupo Emerging Risk Factors Collaboration (2011) después del ajuste de variables determinó que un individuo de 50 años con DM , muere en promedio 6 años antes y un 40% de las muertes  atribuibles son de causas no vasculares. A posteriori , en el mismo grupo, estimaron las reducciones en la esperanza de vida asociadas a la multi morbilidad cardiometabólica (DM-, infarto de miocardio -IAM- , accidente vasculo-cerebral -AVC -) demostraron que a los 60 años de edad  la presencia de 2 de estas condiciones corresponde una reducción de 12 años de esperanza de vida y el historial de las 3 condiciones una reducción de 15 años de esperanza de vida.
En el estudio los pacientes se identificaron del Swedish National Diabetes Register , entre el 1998 y el 2012. La cohorte del análisis comprendió 241.278 individuos con DM2 sin ECV pareados  por edad, sexo y residencia (relación 1:5 ) con  1.363.612 controles. 
El objetivo del estudio fue evaluar, en relación con la edad en el momento del diagnóstico, la mortalidad (total –MCC-, cardiovascular –MCV- y no cardiovascular -MNCV), la cardiopatía coronaria (EC), IAM, el AVC, la insuficiencia cardíaca (ICC) y la fibrilación auricular (FA) . También se valoró la esperanza de vida por edad al momento del diagnóstico. Se aplicó los análisis primarios utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox en aquellos sin ECV previa y en toda la cohorte.
El seguimiento medio del estudio fue de 5,63 años , con una edad media en el diagnóstico de 61,79 años . Presentó un exceso de riesgo para la mayoría de los resultados relacionados con la ECV en la cohorte de DM2, independientemente de la edad en el momento del diagnóstico de la enfermedad . Los individuos con DM2  diagnosticados a edades inferiores o iguales a los 40 años presentaron un índice de riesgo (HR) ajustado (IC 95%) de 2,05 (1,81–2,33) para la MCC, un 2,72 (2,13–3,48) para la MCV , 1,95 (1,68–2,25) para la MNCV, 4,33 (3,82–4.,91) para la EC, 3,41 (2,88–4,04) para el IAM , 3,58 (2,97-4,32) para AVC y 4,77 (3,86–5,89) para ICC.  A partir de entonces, los riesgos se atenúan progresivamente en cada década en la edad de diagnóstico; el diagnóstico en mayores de 80 años, los riesgos relativos (RR)  ajustados para ECV y mortalidad (MCC, MCV y MNCV ) son inferiores a 1, con un riesgo excesivo para otros resultados no fatales de ECV sustancialmente atenuados. En mayores a 90 años al diagnóstico el único resultado con un  riesgo más alto fue el AVC  con un HR, 1,56 (1,13–2,14). La MNCV entre las personas con DM2 se debió principalmente a causas externas y cáncer.
En el análisis separado por sexo, los índices de riesgo fueron más altos en las mujeres para la mayoría de los resultados relacionados con la ECV y en particular para la EC, el AVC y la ICC (p inferior a 0,0001). Sin embargo, el mayor riesgo dependía de la edad, siendo más fuerte entre los individuos más jóvenes y no presente por encima de los 70 años.
Los análisis de supervivencia mostraron una pérdida de la vida media cercana a los 12 años cuando se diagnostica la DM2 en la adolescencia, de 6 años cuando se diagnostica a los 45 años y de 2 años a los 65 años;  y la supervivencia en aquellos diagnosticados más allá de los 80 fue igual a los controles.
La edad al momento del diagnóstico de DM2 es un determinante para el pronóstico, la supervivencia y los RCV futuros. Más allá de la incidencia temprana de la DM, estos individuos presentan un mayor índice de masa corporal (IMC), tienen peor perfil de lípidos ( niveles mas elevados de triglicéridos y niveles más bajos de HDL-colesterol ) y niveles más altos de glucemia.
Estos hallazgos, reiteran la importancia de la edad como un importante estratificador de riesgo en el manejo, la detección y las estrategias preventivas. A nivel clínico debemos considerar la necesidad de un control mas agresivo de los FRCV y los objetivos de tratamiento en personas que desarrollan DM a edades más tempranas y evitar la intensificación de objetivos en ancianos.

Sattar N, Rawshani A, Franzén S, Rawshani A, Svensson AM, Rosengren A, McGuire DK, Eliasson B, Gudbjörnsdottir S. Age at Diagnosis of Type 2 Diabetes  Mellitus and Associations With Cardiovascular and Mortality Risks Findings Fromthe Swedish National Diabetes Registry. Circulation. 2019 Apr 8. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037885

RaoKondapallySeshasai S, Kaptoge S, Thompson A, Di Angelantonio E, Gao P, Sarwar N, Whincup PH, Mukamal KJ, Gillum RF, Holme I, Njølstad I, Fletcher A, Nilsson P, Lewington S, Collins R, Gudnason V, Thompson SG, Sattar N, Selvin E, Hu FB, Danesh J; Emerging Risk FactorsCollaboration. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death.N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):829-841.

Emerging Risk Factors Collaboration,  et al .Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality. The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA. 2015 Jul 7; 314(1): 52–60. doi: 10.1001/jama.2015.7008

InsuTOOL: una nueva herramienta de ayuda en consulta para el manejo de insulina en pacientes con DM2

InsuTOOL: una nueva herramienta de ayuda en consulta para el manejo de insulina en pacientes con DM2

Comentario de Javier García Soidan (@JavierSoidan)

Los médicos y enfermeras de Atención Primaria somos los profesionales que en la actualidad atendemos a la mayoría de pacientes con diabetes tipo 2 (DM2);tanto desde el punto de vista del control glucémico como del resto de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) asociados y las complicaciones que presentan.
El tratamiento de la DM2 ha avanzado de forma exponencial en los últimos años con la inclusión de nuevas familias terapéuticas lo cual nos permite un abordaje más individualizado de cada paciente, lo cual a su vez se acompaña de una mayor complejidad, dada la gran cantidad de opciones terapéuticas de las que disponemos.
El manejo de la terapia insulínica (ya sea desde su inicio con análogos basales, intensificación hacia pautas más complejas o incluso cambios de terapia insulínica) requiere gran solvencia por parte tanto del médico de familia como de otros especialistas. A menudo en la práctica diaria se plantean dudas sobre qué tipo de insulina es más adecuada para cada situación clínica o que antidiabético sería más recomendable respecto a otros en función a las características del paciente. 
Con la intención de simplificar el proceso del manejo de insulina en pacientes con DM2, la Fundación redGDPS ha desarrollado la aplicación InsuTOOL, como una herramienta digital diseñada para ayudar al médico de familia y a otros especialistas en el manejo del tratamiento insulínico y de las diferentes situaciones clínicas que se pueden encontrar en la consulta diaria. Permite abordar desde el inicio y en el ajuste de la terapia con insulina hasta los diferentes niveles de intensificación. Asimismo, especifica alternativas diferentes para situaciones clínicas que justifican el uso de otros fármacos antidiabéticos diferentes, que son prioritarios por la patología que presenta el paciente.
Entre los objetivos de la aplicación se encuentran:
- Manejar la insulina desde su inicio hasta pautas de mayor complejidad de una manera rápida y sencilla.
- Ayudar en la elección de la terapia insulínica en aquellos pacientes que poseen condicionantes clínicos especiales que precisan un uso diferenciado.
La herramienta consta de diferentes secciones como son:
- Inicio insulinización
- Ajuste de insulina basal
- Intensificación insulina basal
- Situaciones especiales
- Pautas con insulina prandial
- Pautas con premezclas
- Hiperglucemia corticoidea
Por lo tanto InsuTOOL es una herramienta de ayuda para elegir la pauta de tratamiento insulínico más recomendable en cada paciente y, además, orienta en el ajuste del tratamiento hasta conseguir el objetivo de control deseado.
La aplicación se puede descargar gratuitamente desde:
- A través de la web: https://insutool.com/
- Descargando la aplicación InsuTOOL en: Google Play

Documento de abordaje integral de la Diabetes 2 de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición

Documento de abordaje integral de la Diabetes 2 de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición

Hoy comentamos aquí una Guía de Práctica Clínica (GPC) española. Una GPC,  que aunque en forma de consenso, la metodología es la de los Standards of Medical Care in Diabetes (SMC) 2018 de la American Diabetes Association (ADA) para la revisión de la evidencia, aunque el documento en cuestión se denomine “Documento de abordaje integral de la Diabetes 2” (DM2), es decir una declaración de consenso dirigido directamente al endocrinólogo clínico.  Tal vez sea por esto  que se obvien, a mi entender, temas como la atención del paciente joven con DM2, un segmento de edad cada vez más frecuente dada la actual epidemia de sedentarismo/obesidad, y otros como el paciente con enfermedad mental…
El documento es interesante por su visión global del paciente con DM2, desde sus factores de riesgo cardiovascular (FRCV) hasta sus complicaciones clásicas microvasculares (retinopatía, nefropatía), macrovasculares, o como la insuficiencia cardíaca (ICC) que adquiere cada vez más importancia, y temas como el hígado graso no alcohólico y la apnea del sueño.
Su distribución on line en la Web de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN, www.seen.es) en mayo del 2018 (hace un año desde que hacemos este comentario) justifica la falta de algunas evidencias más recientes de los nuevos fármacos y que se añaden en una presentación posterior, pero no en el documento que comentamos.
La fijación de objetivos glucémicos mediante la HbA1c (rango de 6,5-8,5%) sigue lo admitido por prácticamente todas las GPC desde la publicación del consenso entre el ADA/European Association for the Study of Diabetes (EASD) en el 2012 sobre la individualización de los objetivos glucemicos; si bien es cierto que se hacen eco del efecto herencia o legado sobre las complicaciones micro y macrovasculares de la aplicación de objetivos más estrictos en pacientes con DM2 recién diagnosticado, como mostró el United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) años tras su finalización. Con todo, los niveles de HbA1c deben evaluarse conjuntamente con los niveles de glucemia basal (GB) y postprandial (GPP) y la presencia o no de hipoglucemias.
Es especialmente interesante el apartado de la prescripción del ejercicio físico, recomendando lo admitido desde el estudio Diabetes Prevention Program (DPP) de 150 minutos semanales de actividad aeróbica moderada-vigorosa, al tiempo que animan a introducir el ejercicio físico en la actividad habitual interrumpiendo la actividad sedentaria cada 30 minutos. Recomiendan dar un suplemento de hidratos de carbono (HC) en el paciente que esté en tratamiento con sulfonilureas (SU), repaglinida e insulina (INS) si el ejercicio supera la hora de duración.  Debe ajustarse la dosis de INS según la intensidad y duración del ejercicio físico.
Hacen hincapié en que solo la modificación de la dieta es capaz de reducir entre un 0,5 a un 2% la HbA1c y que el objetivo es mantener el peso adecuado en el paciente con DM2 que se encuentra en el peso ideal; y en reducir al menos un 5-10% del peso en aquellos con un Indice de Masa Corporal (IMC) ≥ 25 kg/m2, garantizando  una pérdida en calorías de al menos 500 kcal por día sobre las necesidades calculadas.
No hace mención sobre los distintos tipos de dietas, fueran hipoglucídicas o hiperproteicas,…Dan cuenta, como curiosidad, sobre el consumo del huevo, que al parecer es seguro si se  ingiere diariamente, y que hasta 12 semanales no interfieren en el perfil lipídico ni en el control metabólico, señalan.
En cuanto a la cirugía metabólica la recomiendan en pacientes con DM2 e IMC ≥ 40 kg/m2, o IMC ≥ 35 kg/m2 con complicaciones.
En cuanto al control farmacológico de la glucemia apuntan más a las recomendaciones del ADA del 2018 y a la GPC de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE) en el  manejo de la DM2 al iniciar la monoterapia terapéutica si HbA1c inicial inferior a  7,5%, la terapia doble si la HbA1c inicial se encuentra entre  7,5% y 9%, y triple terapia si la HbA1c inicial es mayor de 9%.  En la actualidad tanto el ADA 2019 como la Diabetes Canadá recomiendan biterapia si se supera en un 1,5% el objetivo fijado. Si la HbA1c es superior a 9% y existe una clínica hiperglucémica o catabólica se recomienda iniciar con la INS basal asociada a otros fármacos no insulinicos (ADNI); si la HbA1c es superior a 10% ya directamente INS en pauta bolo-basal, aunque debe revaluarse a posterioridad.
Según el objetivo del tratamiento glucídico sea el peso (IMC ≥ 25 kg/m2), recomiendan tras la metformina  (MET) añadir los inhibidores del cotransportador de sodioglucosa tipo 2 (iSGLT2) o los agonistas del receptor de GLP1 (aGLP1), aunque estos últimos solo están financiados en nuestro país cuando el IMC ≥ 30 kg/m2, apuntan. Por el contrario si el IMC es ≤ 25 kg/m2 se optará por los inhibidores de dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4) o los iSGLT2 si existe HTA.
En el tercer escalón si aún con la MET+iDPP4 persiste la HbA1c 0,5-1% por encima del objetivo recomiendan añadir iSGLT2 o sustituir el iDPP-4 por aGLP-1.
Las opciones como las SU, la repaglinida o la pioglitazona se recomiendan como de 2º línea en el tratamiento glucémico, dado sus efectos adversos, señalan.
La existencia o no de eventos cardiovasculares (EvCV)  o renales previos a la hora de abordar el segundo escalón terapéutico sigue la línea de los últimos ensayos clínicos aleatorizados de no inferioridad cardiovascular (ECNICV) y las recomendaciones que de éstos hacen las principales GPC, básicamente en aquel entonces el EMPAREG-OUTCOME con empagliflozina , el CANVAS con canagliflozina, el LEADER con liraglutida y el  SUSTAIN-con semaglutida. Habida cuenta que los ECNICV del dulaglutida (REWIND), dapagliflozina (DECLARE), ertugliflozina (VERTIS) y linagliptina (CARMELINA, CAROLINA) estaban aún por concluir.
Un documento con un texto interesante en el que faltan incluir evidencias más recientes, unas gráficas mejorables y algunos temas que echamos en falta para el tratamiento del paciente con DM2 en nuestro nivel. Tema del abordaje de la dieta, del paciente mental, del paciente joven…

Reyes-García R, Moreno-Pérez Ó, Tejera-Pérez C, Fernández-García D, Bellido-Castañeda V, de la Torre Casares ML,et al ; en representación del Grupo de trabajo de Diabetes-SEEN. Document on a comprehensive approach to type 2 diabetes mellitus.
[Article in English, Spanish]
Endocrinol Diabetes Nutr. 2019 Feb 28. pii: S2530-0164(19)30022-9. doi: 10.1016/j.endinu.2018.10.010. [Epub ahead of print]

Asociación entre la vacunación de rotavirus y la incidencia de diabetes tipo 1.

Asociación entre la vacunación de rotavirus y la incidencia de diabetes tipo 1.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Es lógico pensar que la incidencia de diabetes tipo 2 (DM2) haya aumentado a causa del sedentarismo, una mala alimentación y los estilos de vida; pero lo cierto es que la diabetes tipo 1(DM1) también ha seguido este incremento de su incidencia en las últimas décadas. Hasta la fecha, la incidencia de la DM1 se ha visto incrementada alrededor del mundo, pero algunos datos indican que ese crecimiento emergente podría verse enlentecido o incluso estabilizado.
La etiopatogenia de la DM1 -a grandes rasgos y permitiéndonos ciertas licencias inmunológicas podría resumirse en:  un paciente con una predisposición genética que es sometido a un evento inductivo, crea autoantígenos que estimulan una respuesta celular y acaban provocando desarreglos metabólicos que desembocan en el debut de la enfermedad. Pues es uno de esos "eventos inductivos"  el que copa el estudio que hoy comentamos.
Los autores tratan de analizar la relación entre la incidencia de DM1 en la población australiana y la vacunación oral y de rutina frente al rotavirus. Para ello, han realizado un estudio observacional en el que comparan la incidencia de DM1 en niños de menos de 14 años durante los 8 años previos a 2007 y los 8 años siguientes.  Es a partir de 2007 cuando  la vacunación oral de rutina del rotavirus se incluyó en el Programa Nacional Australiano de Inmunología y  hasta 2015 la cobertura de la vacunación se estimó en torno al 84% de la población subsidiaria. Los datos fueron obtenidos del National Diabetes Services Scheme (Plan Nacional de Servicios de Diabetes) y del Australian Institute of Health and Welfare (Instituto Australiano de Salud y Bienestar).
Entre los años 2000 y 2015, fueron diagnosticados 16.159 pacientes de DM1 de los 66.055.000 año/paciente estudiados entre niños de 0 a 14 años de edad. Eso supone una incidencia de 12,7 (IC 95%;11,0-14,8) casos por cada 100.000 niños. El número de nuevos diagnósticos decreció en el rango de edad "0 a 4 años" de manera estadísticamente significativa,  un 14% con un hazard ratio de 0,86 (IC 95%; 0,74-0,99) a partir de la introducción de la vacuna oral del rotavirus.
En  los rangos de edad "5 a 9 años" y "10 a 14 años" la incidencia de la DM1 no se vio modificada durante los 16 años de seguimiento del estudio [0,95 (IC 95%; 0,77-1,17) y 0,97 (IC 95%; 0,83-1,12) respectivamente].
A este redactor le surge la duda sobre las razones para enfocar el rotavirus y no otra vacuna o cualquiera de los otros "eventos inductivos" que han cambiado en los últimos años y que podrían relacionarse con los trastornos autoinmunes. Y es que la relación con el rotavirus no ha sido un disparo en la oscuridad, sino que previamente se había relacionado esta infección con los triggers de apoptosis pancreática en ratones. La proteína VP7 de la superficie del rotavirus es estructuralmente similar a los autoantígenos de las células beta pancreáticas implicados en el desarrollo de la DM1. Este mimetismo molecular podría confundir al sistema inmunitario y hacer que lance un ataque hacía las células propias.
El razonamiento lógico es pensar que la vacunación prevendría la DM1 en una proporción importante de niños. Sin embargo, que la incidencia no haya disminuido entre todos los rangos de edad, podría hacernos pensar que simplemente se ve retrasada la edad de aparición. Los mismo autores recalcan en su estudio que esta relación de prevención no ha sido hallada en otros trabajos (Vaaral et al.).  Vaaral realizó en Finlandia un estudio muy similar, aunque de menor tamaño muestral (495 niños), en el que acabó desestimando la relación entre la vacunación y las modificaciones en la incidencia.
Todo esto nos hace pensar que esta relación rotavirus-DM1 podría estar influenciada por razones geográficas, genéticas y ambientales. Serán los estudios de casos y controles de los próximos años los que nos ayudarán a discernir si esta es una relación causal o no.

Perrett KP, Jachno K, Nolan TM, Harrison LC. Association of Rotavirus Vaccination With the Incidence of Type 1 Diabetes in Children. JAMA Pediatr. 2019 Jan. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2018.4578

Vaarala O, Jokinen J, Lahdenkari M, Leino T. Rotavirus Vaccination and the Risk of Celiac Disease or Type 1 Diabetes in Finnish Children at Early Life. Pediatr Infect Dis J. 2017 Jul;36(7):674-675. DOI: 10.1097/INF.0000000000001600

EURODIAB ACE Study Group. Variation and trends in incidence of childhood diabetes in Europe. Lancet. 2000;355(9207):873-876. DOI:10.1016/S0140-6736(99)07125-1

Aumentan las amputaciones en los pacientes con diabetes en edades medias de la vida

 Aumentan las amputaciones en los pacientes con diabetes en edades medias de la vida

 El tema de las amputaciones de las extremidades inferiores (AEI) se trató en el post anterior, como comentario de una revisión de la literatura de Harding J L et al. En éste las publicaciones analizadas se hicieron a partir de  PubMed y de Medline sobre estudios realizados mayormente en Europa, América del Norte y Asia oriental. Faltan datos fuera de estos países.Se comentó que existe una reducción en las tasas de AEI  entre los años 1982 y 2011 (entre un 3% y un 85%) y que la  disminución en la incidencia total de AEI podría estar relacionada con la disminución de las AEI mayores. A su vez la reducción de las  AEI menores son relativamente más bajas e incluso, se apunta, que pudieran incrementarse habida cuenta que serían un reflejo del mayor esfuerzo en la prevención de las AEI  mayores.

La realidad es que las bajas tasas de AEI en adultos con diabetes tipo 2 (DM2) estarían influenciadas por el mejor control glucémico y de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), y a su vez por la detección precoz de las complicaciones relacionadas con la DM2 y el automanejo de la enfermedad.

En EEUU las encuestas nacionales muestran reducciones en las AEI entre los años 1990-2010 al tiempo que se reducen otras complicaciones relacionadas con la DM2, como se comentaba en anterior post. Sin embargo, estas reducciones de las complicaciones y de las AEI se dieron fundamentalmente en pacientes ancianos y en otros relacionados con la raza, la situación socioeconómica y geográfica.  Sin embargo, en pacientes jóvenes los cambios no se han producido e incluso se ha incrementado la mortalidad debida a la hiperglucemia, la hospitalización por hiperglucemia, y ha existido un estancamiento en las hospitalizaciones por enfermedad cardiovascular (ECV).

La explicación se ha señalado se contraría en la disparidad de ingresos económicos combinados con el impacto de la recesión económica del 2008 en dichos pacientes. Sin embargo, es un tema, el de las tendencias en la morbilidad en este tipo de pacientes  poco estudiado. De ahí que hoy hacemos un comentario de un ánalisis sobre las  recientes tendencias en las AEI en población de EEUU entre los años 2000 y 2015.

Para ello evaluó en las bases de datos de la  Nationwide Inpatient Sample (NIS) de la Agency for Healthcare Research and Quality las altas relacionadas con la DM y la AEI entre los años 2000-2015. La NIS es una muestra representativa de las bases de datos hospitalarias que incluye entre 7-8 millones de estancias hospitalarias. Sin embargo la NIS no distingue  entre una hospitalización inicial de hospitalizaciones repetidas. Las tasas del NIS reflejan las altas hospitalarias totales por AEI por año. A su vez las AEI son clasificadas por niveles según el código ICD-9-CM (AEI menores: dedo gordo y pie; y AEI mayores: por encima del pie y por debajo de la rodilla). A partir de ello se calcularon las tasas de hospitalización por AEI entre los años 2000-2015 utilizando la población con AEI del NIS y población con y sin DM del National Health Interview Survey.

Según el análisis las tasas ajustadas de AEI por 1000 pacientes adultos con DM se redujeron en un 43% entre el año 2000 (5,38; IC 95% 4,93-5,84) y el año 2009 (3,07; IC 95% 2,79-3,34]) (p inferior a  0,001), sin embargo repuntaron un 50% entre el 2009  y el 2015 (4,62; IC 95% 4,25-5,00) (p inferior a 0,001). Que contrasta con las tasas ajustadas de AEI por 1000 pacientes sin DM que disminuyeron un 22%, desde  0,23 por 1.000 (IC 95% 0,22-0,25) en 2000 a 0,18 por 1,000 (IC 95%  0,17-0,18) en el 2015 (p inferior a 0,001).

Con todo, se demostró un incremento en las tasas ajustadas de AEI entre los años 2009 y 2015  en las AEI menores de un 62%, de 2,03 (IC 95% 1,83-2,22) a 3,29 (IC 95% 3,01-3,57) (p inferior a 0,001) y en menor medida en las AEI mayores (29%) desde  el 1,04 (IC 95% 0,94-1,13) al 1,34 (IC 95% 1,22-1,45).

El incremento en las tasas totales de AEI mayores o menores fueron más pronunciadas en los pacientes más jóvenes (18-44 años) y en los adultos de mediana edad (45-64 años); y más pronunciada en los varones que en las mujeres.

Concluyen que tras dos décadas de reducción en las AEI  en EEUU existe un cambio de tendencia con incremento de las mismas básicamente en pacientes jóvenes y adultos de mediana edad básicamente en AEI menores.

Las causas de este repunte no quedan clara, aunque podrían provenir de un cambio en los criterios quirúrgicos (más agresivos) incrementando las amputaciones del dedo gordo para prevenir amputaciones más amplias y hospitalizaciones. La reducción de la mortalidad podría aumentar las tasas de morbilidad relacionada con las AEI, y podría ser otra explicación.

Sin embargo, los cambios en AEI mayores mostrarían fallos en los sistemas de prevención de esta enfermedad, sean debidos al autocuidado o del sistema sanitario (control glucémico, FRCV, detección precoz y cuidado de las úlceras diabéticas). En este sentido la situación a económica de dicha población podría tener alguna responsabilidad. 

La implicación de los nuevos tratamientos tras los resultados del estudio CANVAS en las AEI llevan a pensar en este tipo de fármacos, pues en dicho estudio hubo el doble de AEI (básicamente en el dedo gordo y medio pies) en los tratados con la canagliflocina frente a placebo; si bien es cierto que este riesgo se ha demostrado con otros estudios (Chang  et al y Ueda et al) frente a antidiabéticos no insulínicos (ADNI), no así en otros análisis en la vida real como el de Yuan Z et al no reproduce dichos resultados cuando se comparaba con otros ADNI.

Con todo la enseñanza que debemos sacar de estos datos es que no debemos bajar la guardia y vigilar y tratar con más frecuencia los pies de nuestros pacientes con DM.

 Geiss LS; Li Y; Hora I; Albright A; Rolka D; Gregg EW. Resurgence of Diabetes-Related Nontraumatic Lower-Extremity Amputation in the Young and Middle-Aged Adult U.S. Population. Diabetes Care.  2019; 42(1):50-54 (ISSN: 1935-5548)

Harding J L, Pavkov M E, Magliano D J. Global trends in diabetes complications: a review of current evidence. Diabetologia (2019) 62:3–16. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4711-2.

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N. Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study. Diabetes Obes Metab. 2017 Sep 12. doi: 10.1111/dom.13115. [Epub ahead of print]

Tendencias mundiales de las complicaciones diabéticas: una revisión de la evidencia actual

Tendencias mundiales de las complicaciones diabéticas: una revisión de la evidencia actual

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

En las últimas décadas ha aumentado la prevalencia de la diabetes (DM) a nivel mundial. El aumento del número de personas con DM o con una mayor duración de la DM es probable que altere el perfil de estos pacientes sobre todo debido a una mayor incidencia de complicaciones de la DM. Las complicaciones macrovasculares: enfermedad cardiovascular (ECV), accidentes cerebrovasculares (ACV) y enfermedad vascular periférica junto con las  complicaciones microvasculares: enfermedad renal terminal (ERT), retinopatía, neuropatía y las  amputaciones de las extremidades inferiores (AEI) se verán afectadas por este aumento de prevalencia de DM que conllevarán efectos en la calidad de vida, sobrecarga sanitaria y costos económicos.
Datos actuales sugieren que las tasas de infarto de miocardio (IAM), ACV y AEI están disminuyendo entre las personas con DM, paralelamente están disminuyendo las tasas de mortalidad  por cualquier causa (MCC) y por enfermedades cardiovasculares (MCV)  pero de forma inversa están aumentando las complicaciones. A pesar de poder detectar este crecimiento global de la DM existen variaciones entre regiones respecto a las complicaciones y falta información que explique el motivo de esta variabilidad .
Con este fin se realizó una revisión exhaustiva de la literatura, las publicaciones fueron identificadas a través de una búsqueda en PubMed y Medline utilizando términos médicos presentes en el encabezamiento de los artículos según la metodología Medical Subject Headings (MesH). Los datos fueron extraídos de muestras de personas con DM, no de la población general. Vamos a resumir los hallazgos respecto a cada complicación:
La ECV es la principal causa de muerte y discapacidad en las personas con DM. A medida que aumenta el número de personas con DM se prevé que también aumentarán las ECV. Estas tendencias están cambiando en  los países desarrollados; desde la década de 1990 la MCV en personas con DM está disminuyendo pero NO en el resto del mundo por lo que la MCV sigue siendo la principal causa de muerte tanto en personas con y sin DM y los individuos con DM todavía tienen un aumento mayor de MCV.
Las AEI son una complicación importante para los adultos con DM. Se han objetivado reducciones en las tasas de amputaciones entre 1982 y 2011 (entre un 3% y un 85%). Esta disminución en la incidencia total de AEI parece ser impulsada por la disminución de las AEI mayores. En el caso de las AEI menores las disminuciones son relativamente más pequeñas e incluso se detectan incrementos en AEI menores lo que puede ser motivado porque las AEI menores se realicen para prevenir AEI mayores.
Se estima que el 80% de los casos de ERT son causados por la DM y la hipertensión arterial (HTA). Entre 2002 y 2015, se produjeron aumentos pronunciados en la incidencia de ERT asociada a la DM en numerosos países. En los EE.UU la incidencia de ERT en personas con DM disminuyó en un 28% entre 1990 y 2010, el 91% eran atribuibles a la DM2. Respecto a la DM1 parece que las personas diagnosticadas más recientemente tienen una menor incidencia de ERT que los diagnosticados en las décadas de 1960 y 1970. Estas disminuciones de la ERT en DM1 pueden atribuirse al uso a edades más tempranas de inhibidores del sistema renina-angiotensina, estatinas y mejoras en la administración de insulina.
La retinopatía afecta aproximadamente a un tercio de la población DM y representa la principal causa de ceguera. En general a partir de los años 90, la retinopatía ha disminuido entre un 50 y 67%. Es probable que estas tendencias sean debidas a la identificación y tratamiento precoz de la DM, la retinopatía, reducciones del tabaquismo, mejor control glucémico y de la presión arterial.
Respecto a las complicaciones agudas, la cetoacidosis diabética (CAD), la hiperglucemia hiperosmolar (HH), la acidosis láctica y la hipoglucemia siguen representando una alta morbilidad en las personas DM. Aunque la incidencia de la CAD en la infancia y adolescencia con DM1 sigue siendo alta, en general, la mortalidad relacionada con la CAD y las tasas de hospitalización por complicaciones agudas están disminuyendo. Estas tendencias decrecientes  sugieren mejoras en la gestión hospitalaria y ambulatoria de la CAD y la HH y mejoras en la educación del paciente.
Dado que se reduce la MCV y aumenta la expectativa de vida emergen otras causas de mortalidad asociadas a esta mayor longevidad. Una población envejecida supone  un factor de riesgo inherente tanto para la DM como para el cáncer. Se ha observado desde la década de los ochenta un reducción constante de la mortalidad entre las personas con DM, tanto DM1 como DM2, la diferencia está disminuyendo pero el exceso de riesgo persiste en las personas con DM. Para la DM1, persiste un riesgo de 3 a 18 veces mayor de muerte en comparación con los individuos sin DM.
El aumento de DM desde la década de 1980 combinado con una disminución de la mortalidad ha aumentado el total de años de vida con DM consecuentemente también ha impulsado la aparición de otras complicaciones emergentes de la diabetes: cáncer, infecciones, discapacidades físicas y cognitivas. Un creciente número de investigaciones sugiere que las personas DM presentan mayor riesgo de padecer depresión, ansiedad, trastornos de la alimentación, enfermedad mental grave, demencia y discapacidad.
Esta revisión de las tendencias internacionales de las complicaciones relacionadas con la DM revela varias conclusiones clave:
-En primer lugar, están disminuyendo las tasas de AEI, complicaciones agudas, ECV, MCC y MCV entre las poblaciones de personas con DM.La información sobre tendencias en ERT, retinopatía, neuropatía, causas de muerte no ECV y  complicaciones "emergentes" es escasa y como tal, las conclusiones son limitadas. 
-Segundo, a pesar de disminuciones en varias complicaciones, las personas con DM siguen presentando un riesgo mayor de sufrir estas complicaciones en comparación con las personas sin DM.
-En tercer lugar, las disminuciones en la MCC y MCV están provocando aumentos proporcionales de otras formas de morbilidad: enfermedades renales, infecciones, cánceres, discapacidades físicas y cognitivas.
Hay una explicación multifactorial a  la disminución de complicaciones en países desarrollados, probablemente se vean influenciados por la mejora de la farmacoterapia, el tratamiento de las ECV y a mejores estrategias de prevención: desde los años ochenta se ha reducido el tabaquismo, mejorado el control de la presión arterial y lípidos, reforzadas por las mejoras en el control glucémico desde 2000.
La interpretación de las tendencias en las complicaciones también depende de la población estudiada, esta revisión se centró principalmente en el riesgo medio para población con DM ya diagnosticada, independientemente de la prevalencia de la población subyacente. Pueden aparecer tendencias planas o incluso crecientes debido a que los aumentos en la prevalencia de la enfermedad compensan las reducciones en el riesgo de complicaciones en la población DM.
El hecho de que la proporción de complicaciones difieren dependiendo de la elección de la población es un recordatorio de la importancia de la prevención de la DM, si prevenimos la aparición de la enfermedad evitamos sus complicaciones.
La fiabilidad de estos datos es relativa pues provienen de estudios realizados en países desarrollados debido a que  la mayor parte de las bases de datos y estudios poblacionales se concentran en Europa, América del Norte y Asia oriental. Es llamativa la escasez de datos fuera de estos países. En lo que respecta a las complicaciones, este hecho es preocupante en los países de ingresos medios y bajos donde sufren peores situaciones socioeconómicas y presentan mayor prevalencia de DM. Este vacío de información puede deberse a carencias estructurales como la falta de uniformidad en el diagnóstico, medición de la DM y de las complicaciones.
Por lo tanto, las conclusiones extraídas de este trabajo se limitan a datos de países desarrollados, es decir las tendencias globales de las complicaciones DM NO están claras. Actualmente es muy aventurado comprender la situación a nivel mundial de las complicaciones de la DM y la carga que estas suponen.

Harding J L, Pavkov M E, Magliano D J. Global trends in diabetes complications: a review of current evidence. Diabetologia (2019) 62:3–16. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4711-2.

Ogurtsova K, da Rocha Fernandes JD, Huang Y et al (2017) IDF Diabetes Atlas: global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes Res Clin Pract 128:40–502.