La pioglitazona un fármaco antidiabético costeefectivo y cardioprotector

La pioglitazona un fármaco antidiabético costeefectivo y cardioprotector

Sabemos que la glucemia tiene un efecto relativamente débil en las complicaciones macrovasculares del paciente con diabetes tipo 2 (DM2), no así la presión arterial (PA) y la dislipemia que han sido asociadas con beneficios a nivel cardiovascular (CV) en pacientes con DM2.
Últimamente se han publicado estudios que han relacionado fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) con la prevención de eventos cardiovasculares (EvCV) y renales, todo ello independientemente de su potencia hipoglucémica. Los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y los análogos de los receptores del péptico similar al glucagón (aGLP-1). Esto ha supuesto un cambio en el tratamiento del paciente con DM2 al desligar el tratamiento mediante ADNI del control glucémico de las complicaciones CV. En este marco es en el que se encuadran la familia de las glitazonas (GTZ), en concreto de la única comercializada la pioglitazona (PIO), habida cuenta sus conocidos efectos antiaterogénicos en la prevención de EvCV; unos efectos conocidos desde hace años a partir del estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) que mostró en 5238 pacientes con DM2 evolucionada a los 2,9 años una reducción de un 16%,  (hazard ratio -HR- 0,84 -p  0,027) en un objetivo compuesto CV (IAM, AVC y muerte cardiovascular -MCV). A nivel particular aquellos pacientes con IAM previo (2445) o AVC previo (948) la PIO redujo tanto una complicación como otra en un 28% y un 47% respectivamente.
De la misma forma la PIO en el estudio Insulin Resistance Intervention after Stroke  (IRIS) ya vimos  como en individuos sin DM2 pero resistentes a la insulina (INS) con  accidente isquémico transitorio (AIT) reciente a los 4,8 años  reducía  en un 24% el AVC y el IAM,  HR 0,76 (p= 0,007). Seguimiento del mismo han mostrado reducciones del riesgo de AVC de un 25% (p 0,01) y del síndrome coronario agudo en un 29% (p 0,02) resultados comparables con los que aportan los fármacos antiagregantes o las estatinas, afirman.
Metaanálisis al respecto a instancias de la Food and Drug Administration (FDA) han demostrado reducciones de un 25% en los EvCV. Un análisis retrospectivo del UK Research General Practice Database (GPRD) sobre 91.511 pacientes seguidos durante 7,1 años mostraron como la PIO redujo la MCC en un 39% frente a la metformina (MET).
El estudio  PERISCOPE mostró como la PIO frente a la glimepirida retarda la progresión de la arteriosclerosis coronaria,
El estudio Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial (TOSCA.IT), del que también hemos hablado, en 3041 pacientes (solo con un 11% de ECV previa) con mal control metabólico  con MET en monoterapia, la aleatorización entre PIO o sulfonilureas -SU- (básicamente glimepirida y gliclacida) y durante 4,8 años mostró como la frecuencia del objetivo primario (MCC, IAM, revascularización coronaria y AVC) fue parecida entre ambas moléculas (6,8 frente a 7,2%, HR  0,96, p=0,40). Las bajas tasas de EvCV 1,5 por 100 personas impidieron obtener resultados significativos.
Sin embargo, los resultados del  PROactive frente a la IC crearon una cierta preocupación, habida cuenta que la PIO genera una cierta retención de sodio y con ello de edema. El 50% de los pacientes con DM2 e IC mueren en 5 años, por lo que no es un tema baladí.
Con todo, aunque en el  PROactive aumentó la incidencia de IC la mortalidad en el grupo de ICC no se aumentó si no que se redujo, lo que lleva a pensar, dada la alta mortalidad,  que probablemente esta ICC no hubiera sido bien diagnosticada. En el IRIS los casos de IC no se incrementaron. Por otro lado, la PIO no tiene efectos negativos en la función ventricular izquierda, y existen evidencias que mejora la disfunción diastólica, reduce la PA e incrementa la sensibilidad insulínica del miocardio. A su vez existen metaanálisis que sugieren que la PIO también reduciría el  debut y la recurrencia de la fibrilación auricular (FA).
Todos estos efectos CV nos sugiere que la PIO podría ser una buena opción en asociación con los iSGLT-2  o los aGLP-1.
El documento desarrolla todos los efectos metabólicos de esta GTZ enmarcada en el síndrome de insulinorresistencia, sus propiedades como insulinosensibilizador y en el control del perfil lipídico, y otras características que lo harían un agente antiaterogénico de la pared arterial. También mejora la función de la célula betapancreática mejorando la durabilidad de la misma más allá de 5 años, según diversos estudios. Y demás sería el fármaco con más experiencia y eficacia en el tratamiento de la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica del paciente con DM, y a su vez, el único hasta el momento que ha demostrado revertir la fibrosis hepática por este motivo.
En cuanto a los efectos secundarios se analizan los efectos sobre el peso ( incremento entre 2- 3 kg a partir del año) aunque es dosis dependiente y se minimiza cuando se combina con la MET, o se reduce si se combina con los iSGLT2 o los aGLP-1. La retención hídrica y el riesgo de edema e IC, ya comentado. Las fracturas óseas (básicamente en mujeres postmenopáusicas y en huesos largos de las manos y de los pies y relacionados con traumatismos), o un exceso de riesgo de 0,8 fracturas por paciente tratado y año. Y por último el cáncer de vejiga, ya comentado en otros post.
Una monografía bien documentada del fármaco realizada por quienes saben más del mismo.

DeFronzo RA, Inzucchi S, Abdul-Ghani M, Nissen SE. Pioglitazone: The forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2019 Mar;16(2):133-143. doi: 10.1177/1479164118825376. Epub 2019 Feb 1.

Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016 Feb 17. [Epub ahead of print]

DeFronzo RA, Chilton R, Norton L, Clarke G, Ryder RE, Abdul-Ghani M. 
Revitalization of Pioglitazone: The Optimal Agent to be Combined with an SGLT2 Inhibitor. Diabetes Obes Metab. 2016 Feb 25. doi: 10.1111/dom.12652. [Epub ahead of print]

DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, Banerji MA, Bray GA, Buchanan TA, et al, for the ACT NOW Study .Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired Glucose Tolerance. N Engl J Med 2011;364:1104-15.

Korhonen P, Heintjes EM, Williams R, Hoti F, Christopher S, Majak M, Kool-Houweling L, et al.  Pioglitazone use and risk of bladder cancer in patients with type 2 diabetes: retrospective cohort study using datasets from four European countries. BMJ. 2016 Aug 16;354:i3903. doi: 10.1136/bmj.i3903.