Este estudio tuvo como objetivo comparar indirectamente los efectos de semaglutida oral 25 mg frente a orforglipron 36 mg sobre la pérdida de peso corporal, otros biomarcadores cardiometabólicos y la tolerabilidad en adultos con sobrepeso, IMC ≥27 kg/m² y al menos una complicación relacionada con la obesidad u obesidad (IMC ≥30 kg/m²), sin diabetes, utilizando datos de OASIS 4 y ATTAIN-1 (ambos estudios ya han sido comentados con anterioridad en este blog con detalle). Cabe destacar que no es un estudio head-to-head, sino una comparación indirecta.
La magnitud de la pérdida de peso observada con semaglutida oral 25 mg (OASIS 4), del 13,6% respecto al valor basal, confirmó que las dosis altas de semaglutida oral poseen una eficacia muy relevante en el tratamiento de la obesidad. Por su parte, orforglipron (ATTAIN-1) mostró resultados muy notables, donde la reducción media del peso corporal alcanzó un 11,2%. Existe, pues, una reducción adicional de aproximadamente un 3% de peso corporal a favor de semaglutida 25 mg respecto a orforglipron 36 mg. Esta diferencia fue estadísticamente significativa tanto en los análisis basados en intención de tratar como en los análisis de eficacia. (Sigue leyendo...)
Este hallazgo tiene relevancia porque cuestiona una percepción que pudo surgir tras la publicación del estudio ACHIEVE-3 (también comentado en el blog). En aquel trabajo, orforglipron mostró ventajas frente a las dosis comercializadas de semaglutida oral (7 y 14 mg), que eran dosis de tratamiento de DM2. Este nuevo análisis introduce la comparación con una dosis mucho más alta de semaglutida oral, que ya había demostrado eficacia en obesidad. La lectura conjunta de ambos programas clínicos sugiere que gran parte de la aparente superioridad de orforglipron podría depender del comparador utilizado.
En cuanto a la tolerabilidad, los efectos gastrointestinales constituyen la principal limitación de los arGLP-1. Náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento pueden afectar significativamente a la adherencia. Por ello, la tasa de abandonos es una variable tan importante como la pérdida de peso conseguida. En este sentido, los resultados favorecieron claramente a semaglutida oral 25 mg; los pacientes tratados con orforglipron presentaron una probabilidad de interrupción por efectos digestivos casi catorce veces superior con orforglipron que con semaglutida en el análisis ajustado.
Además de la pérdida de peso, los autores evaluaron diversos biomarcadores cardiometabólicos. La única diferencia consistente observada fue una reducción más marcada de la circunferencia de la cintura con semaglutida oral 25 mg. Este hallazgo puede ser clínicamente relevante porque la grasa abdominal visceral se asocia estrechamente con el riesgo cardiovascular y metabólico.
Por el contrario, no se observaron diferencias significativas entre ambos tratamientos en hemoglobina glucosilada, presión arterial ni perfil lipídico. Esto sugiere que las principales diferencias entre ambos fármacos se concentran en la magnitud de la pérdida ponderal y en la tolerabilidad más que en otros parámetros metabólicos.
Las comparaciones indirectas (ITC) son menos sólidas que los ensayos directos y pueden mantener sesgos residuales. Persisten posibles diferencias no ajustadas entre los dos estudios, especialmente en raza/etnia; en ATTAIN-1, el 29% eran asiáticos. También existieron diferencias en el escalado de dosis: OASIS 4 alcanzó la dosis objetivo (25 mg) tras 12 semanas, mientras que ATTAIN-1 precisó 20 semanas hasta la dosis de 36 mg. Ambos, tras alcanzar el objetivo, tuvieron un seguimiento de 52 semanas, con lo cual la duración total fue distinta (64 frente a 72 semanas).
También hubo diferencias en las intervenciones sobre el estilo de vida: OASIS 4 exigía una dieta hipocalórica con un déficit de 500 kcal/día, mientras que ATTAIN-1 recomendaba una alimentación saludable sin objetivo calórico específico, aunque la pérdida de peso observada en los grupos placebo fue prácticamente idéntica (-2,2% frente a -2,1%), lo que respalda la validez de la comparación indirecta.
Mi conclusión tras revisar este trabajo es que semaglutida oral 25 mg emerge como un competidor extremadamente sólido dentro del campo de los arGLP-1 orales en el tratamiento de la obesidad. Esta ITC sugiere una mayor pérdida de peso y una mejor tolerabilidad en comparación con orforglipron 36 mg.
La principal enseñanza del artículo es que todavía necesitamos un ensayo clínico directo «head-to-head» que compare ambas moléculas en igualdad de condiciones. Hasta que dispongamos de esa evidencia, este análisis constituye probablemente la mejor aproximación disponible para entender cómo se posicionan actualmente los dos tratamientos orales más prometedores para la obesidad. Clínicos, gestores sanitarios y pacientes necesitan información que les ayude a elegir entre las distintas opciones disponibles.
Cuídense y cuiden a los que quieren.
Michalak W, Bøg M, Bendixen T, Chowdhury R, Cowley P, Laugesen C, et al. Oral Semaglutide 25 mg Versus Orforglipron 36 mg in Obesity: A Population-Adjusted Indirect Treatment Comparison. Diabetes Obes Metab. 2026;28(8):7247-7256. doi: 10.1111/dom.70919.
Wharton S, Lingvay I, Bogdanski P, Duque do Vale R, Jacob S, Karlsson T, et al. Oral Semaglutide at a Dose of 25 mg in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2025;393(11):1077-1087. doi: 10.1056/NEJMoa2500969.
Wharton S, Aronne LJ, Stefanski A, Alfaris NF, Ciudin A, Yokote K, et al. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment. N Engl J Med. 2025;393(18):1796-1806. doi: 10.1056/NEJMoa2511774.
Rosenstock J, Yabe D, Cox D, Li J, Denning M, Wu WS, et al. Efficacy and safety of once-daily oral orforglipron compared with oral semaglutide in adults with type 2 diabetes (ACHIEVE-3): a multinational, multicentre, non-inferiority, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2026;407(10534):1147-1160. doi: 10.1016/S0140-6736(26)00202-3.
Muchas gracias, Manuel, por este interesante análisis de la comparación indirecta entre semaglutida oral y orforglipron.
ResponderEliminarAsí que aprovechando tu sabiduría, te pregunto:
¿Hasta qué punto podemos considerar que la superioridad de orforglipron observada en ACHIEVE-3 depende fundamentalmente de la dosis de semaglutida utilizada como comparador? Y otra pregunta: dado que la comparación actual es indirecta y se realiza en una población diferente, ¿podemos utilizar sus resultados para reconsiderar las conclusiones de ACHIEVE-3?