La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés), anteriormente conocida como NAFLD, se caracteriza por la acumulación de grasa en el hígado en personas con uno o más factores de riesgo cardiometabólicos, sin consumo nocivo de alcohol. MASLD es la enfermedad hepática crónica más prevalente a nivel global, afectando aproximadamente un tercio de los adultos, lo cual la convierte en una de las enfermedades no transmisibles de mayor relevancia mundial.
El espectro de MASLD abarca desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH, por sus siglas en inglés), antes NASH, pasando por fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC, por sus siglas en inglés) relacionado con MASH. Las recomendaciones de la guía conjunta EASL-EASD-EASO (European Association for the Study of the Liver - European Association for the Study of Diabetes - European Association for the Study of Obesity) han sido abordadas previamente en nuestro blog. (Sigue leyendo...)
La MASH es común en personas con DM2, quienes tienen mayor riesgo de desarrollar fibrosis avanzada, cirrosis y HCC. Esta coexistencia incrementa tanto el riesgo de complicaciones hepáticas como cardiovasculares, lo que se traduce en una mortalidad relacionada con enfermedades hepáticas hasta tres veces mayor en personas con DM2 frente a individuos sin esta condición.
Factores de riesgo para la progresión de MASH en diabetes:
La evidencia genética ha identificado varios polimorfismos de un solo nucleótido asociados a un mayor riesgo de desarrollar MASLD, especialmente en personas con DM2. Destacan PNPLA3, MBOAT7 y TM6SF2.
Una dieta rica en calorías y fructosa estimula la lipogénesis hepática, promoviendo la acumulación de lípidos hepáticos, resistencia a la insulina (RI) y aumento de la síntesis de triglicéridos hepáticos, lo cual exacerba la progresión a MASH. La ingesta de grasas y alcohol, y la disminución de la ingesta de fibra, pueden inducir disbiosis intestinal, favoreciendo la progresión de la MASH, especialmente en personas con DM2.
El aumento del tejido adiposo visceral está vinculado con un mayor riesgo de fibrosis hepática en pacientes con DM2. Medidas antropométricas como el aumento de la circunferencia de cintura y la relación cintura-cadera son indicadores de riesgo de MASH y fibrosis avanzada en personas con DM2, mientras que la obesidad se ha asociado con un riesgo 2,5 veces mayor de fibrosis avanzada en una cohorte prospectiva de DM2, después del ajuste multivariable por edad y sexo. Además, la hiperglucemia y la dislipidemia aceleran la progresión de MASH hacia fibrosis y cirrosis, incrementando el riesgo de complicaciones hepáticas graves en esta población.
Mecanismos de progresión intrahepáticos
En la DM2, la RI aumenta la liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo hacia el hígado, estimulando la lipogénesis de novo y conduciendo a la acumulación de triglicéridos y lípidos hepatotóxicos, como ceramidas y diacilgliceroles. Esta acumulación excesiva contribuye a la lipotoxicidad hepática, un factor esencial en la resistencia hepática a la insulina y promoviendo un ciclo de daño metabólico en el hígado.
La “sobrecarga lipídica” reduce la capacidad oxidativa mitocondrial, aumentando la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS por sus siglas en inglés), que dañan las estructuras mitocondriales y promueven el estrés oxidativo, crucial en la progresión de MASH.
El estrés oxidativo y el estrés del retículo endoplasmático son mecanismos adicionales que impulsan el daño hepático en MASH. La disfunción mitocondrial eleva la producción de ROS, que dañan proteínas, lípidos y ADN, desencadenando inflamación y peroxidación lipídica, lo cual intensifica la lesión hepatocelular. Además, la hiperglucemia crónica favorece la formación de productos de glicación avanzada, que agravan el estrés oxidativo, promueven la fibrosis y disfunción celular. La sobrecarga de lípidos y proteínas mal plegadas en el retículo endoplasmático provoca su activación crónica en MASH, generando apoptosis e inflamación hepática.
Mecanismos extrahepáticos
En la DM2, la disbiosis intestinal puede desencadenar una endotoxemia metabólica, caracterizada por un aumento de lipopolisacáridos y otros productos bacterianos en la circulación. La hiperglucemia y el consumo elevado de grasas saturadas aumentan la permeabilidad intestinal, facilitando la translocación de endotoxinas hacia el hígado. Esta endotoxemia metabólica activa el sistema inmunitario, perpetuando la inflamación y contribuyendo a la progresión de MASH en personas con DM2.
La hiperinsulinemia puede acelerar la fibrosis hepática mediante la activación de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento tisular conectivo (CTGF por sus siglas en inglés), en las células estrelladas hepáticas. Esta activación aumenta la liberación de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6 e IL-1β), que amplifican la inflamación y empeoran la resistencia hepática a la insulina.
Implicaciones terapéuticas
Las estrategias de tratamiento no solo apuntan a reducir la progresión de la enfermedad, sino que también abordan las complicaciones de la DM2, reduciendo la morbilidad y la mortalidad. Una reducción de peso del 10 % o más induce una resolución de MASLD, y se observa una mejoría de la esteatosis hepática con una pérdida de peso de al menos el 5 %. La actividad física regular, independiente de la pérdida de peso, puede reducir significativamente la progresión de MASH.
La metformina no ha demostrado eficacia en la MASH; sin embargo, sus efectos antitumorales podrían ser relevantes para las etapas avanzadas de la enfermedad hepática.
Los arGLP1, como liraglutida y semaglutida, muestran una resolución de MASH en pacientes con y sin fibrosis. Los agonistas dobles o triples del receptor de incretinas podrían resultar prometedores, ya que demuestran superioridad en comparación con arGLP1 respecto a la pérdida de peso y el control glucémico.
Los iSGLT2 reducen el contenido de lípidos hepáticos y la rigidez hepática, aunque se requieren más estudios.
Las tiazolidinedionas son potentes activadores del receptor nuclear PPARɣ, que desempeña un papel fundamental en la función de los adipocitos, así como en el metabolismo de la glucosa y los lípidos. La pioglitazona mejora la esteatosis y la inflamación, pero su uso se ve limitado por efectos secundarios.
Los agonistas del receptor de hormona tiroidea β (THRβ por sus siglas en inglés): recientemente, la FDA aprobó el resmetirom como primer agente para el tratamiento farmacológico de la MASH y la fibrosis relacionada con la MASH. (Ya lo comentamos en su momento en el blog cuando salió su estudio fase 3. Pincha para leerlo)
La monoterapia con agentes antihiperglucémicos ha demostrado resolver MASH en un rango del 19 % al 53 %, según el agente utilizado. Sin embargo, la terapia combinada con arGLP1 e iSGLT2 podría ofrecer mayores beneficios terapéuticos, al abordar simultáneamente la regulación glucémica y los mecanismos implicados en la progresión de MASH.
Es fundamental un cribado sistemático de MASH en pacientes con DM2, dados los riesgos elevados y la progresión rápida en estos pacientes. Este artículo destaca la importancia de considerar a la DM2 como un factor de riesgo significativo para la progresión de MASH y la necesidad de un enfoque integral en el manejo de la DM2 y la salud hepática.
Gancheva S, Roden M, Castera L. Diabetes as a risk factor for MASH progression. Diabetes Res Clin Pract. 2024 Sep 6;217:111846. doi: 10.1016/j.diabres.2024.111846.
European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol. 2024 Sep;81(3):492-542. doi: 10.1016/j.jhep.2024.04.031.
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