Para un paciente con diabetes tipo 1 (DM1) conseguir el control glucémico óptimo supone un reto en muchas ocasiones difícil de alcanzar, a pesar de los avances tecnológicos y en el tratamiento con insulina (INS). A su vez, en muchas ocasiones deben enfrentarse a las complicaciones agudas como la cetoacidosis o a la hipoglucemia. Por todo ello, es lógica la búsqueda de otras opciones terapéuticas adicionales que permitan alcanzar los objetivos terapéuticos y reducir el riesgo de complicaciones.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) que tan buenos resultados están dando en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2), de la insuficiencia cardíaca (IC) y de la enfermedad renal crónica (ERC), se topan, para su empleo en DM1, con un incremento del riesgo (3-4 veces) de presentar cetoacidosis. Teniendo en cuenta que estos pacientes, además de la dificultad del control glucémico, presentan también un riesgo elevado de IC y ERC, la limitación del tratamiento con iSGLT2 supone privarles de sus beneficios. Evitar la cetoacidosis es, pues, fundamental para que los pacientes con DM1 puedan acceder con seguridad a su uso. (Sigue leyendo...)
El asunto, según los autores, es que el problema es el glucagón. El tratamiento con iSGLT2 incrementa en más del 35% los niveles de glucagón en ayunas y esto se traduce no solo en el aumento de la producción endógena de glucosa disminuyendo su efecto en la reducción de la glucemia, sino también en un aumento de la producción de cetonas, especialmente en situación de insulinopenia.
De ahí los objetivos de este estudio: determinar si la combinación de iSGLT2 y volagidemab, un anticuerpo monoclonal humano antagonista del receptor de glucagón (ARG), podría mejorar el control glucémico, reducir la dosis de insulina y mitigar la cetogénesis durante la insulinopenia en pacientes con DM1.
Los mismos autores ya publicaron un estudio en fase 2 en el que demostraron que el uso de volagidemab junto con insulina reducía la hemoglobina glicada (HbA1c) en un 0,5% y la dosis de insulina en un 12%.
Este estudio es un ensayo aleatorizado (ECA), cruzado, doble ciego y controlado con placebo, que evaluó los efectos del tratamiento complementario con dapagliflozina (DAPA) 10 mg al día sola y en combinación con volagidemab (70 mg semanales) en 12 adultos con DM1 de más de 5 años de evolución y de 14 semanas de duración. Los pacientes empleaban monitorización continua de glucosa (MCG) e infusión de insulina subcutánea continua (ISCI). Asimismo, los participantes realizaron un test de retirada de insulina (TRI) con el fin de medir los cambios en las cetonas y los niveles de glucosa en insulinopenia.
El estudio incluye la comparación de los resultados de tres períodos: basal (insulina sola), iSGLT2 (iSGLT2+placebo) y con la combinación iSGLT2+ARG.
La glucosa promedio y el porcentaje de tiempo con glucosa en el rango (70–180 mg/dl) mejoraron con terapia combinada versus basal e iSGLT2 [131 versus 150 y 138 mg/dL (P < 0,001 y P = 0,01) y 86% frente a 70% y 78% (P < 0,001 y P = 0,03), respectivamente] sin aumento de la hipoglucemia. El uso diario total de INS disminuyó con terapia combinada versus basal e iSGLT2 [0,41 frente a 0,56 y 0,52 unidades/kg/día (P < 0,001 y P = 0,002)]. Los niveles máximos de beta-hidroxibutirato durante los TRI fueron menores con la terapia combinada que con el iSGLT2 (2,0 frente a 2,4 mmol/l; P = 0,048) y similar a los niveles alcanzados durante el período de prueba inicial (2,1 mmol/L). Los participantes informaron una mayor aceptabilidad del tratamiento y satisfacción con la combinación.
La mejora en todos los parámetros de control glucémico en los registros de MCG se obtuvo a pesar de que la mediana de HbA1c de los participantes al inicio era muy buena (6,7%) y sin incremento del riesgo de hipoglucemia. La reducción de las dosis de INS inyectada, de un 27% con el tratamiento combinado respecto al tratamiento con INS sola, y de un 21% respecto a la combinación INS + iSGLT2, reduciendo así el hiperinsulinismo yatrogénico y sus posibles consecuencias.
Se observó una elevación de transaminasas, AST (29 u/l) y ALT (27 u/l), que volvieron a la normalidad al cesar el tratamiento combinado.
Los autores confirman así sus hipótesis iniciales y concluyen que el bloqueo del glucagón mejora los efectos terapéuticos de la inhibición del SGLT2, ofreciendo una estrategia prometedora para mejorar el control glucémico y reducir la dosis de INS mientras se reduce el riesgo de cetoacidosis diabética en la DM1.
En definitiva, es un primer y esperanzador paso con un estudio con pocos pacientes y escasa duración como para sacar conclusiones a largo plazo, especialmente en lo que respecta a la seguridad hepática de volagidemab.
Mientras tanto, no debemos olvidar que el riesgo de IC y/o ERC en los pacientes con DM1 es elevado y que la presencia de estas patologías puede hacer preciso el empleo de iSGLT2, al igual que en pacientes con DM2 o sin ella, y debería realizarse tomando las debidas precauciones para que los pacientes sepan reconocer el riesgo y los signos de cetoacidosis y cómo comprobarlo (cetonemia capilar) para actuar en consecuencia, como viene reflejado en los Standards de la ADA 2024 punto 10.47.
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