La diabetes tipo 2 (DM2) se caracteriza por diversos factores fisiopatológicos como la resistencia a la insulina (RI), la disminución de la respuesta de las incretinas, el aumento de la secreción de glucagón, la producción hepática de glucosa, la disfunción de las células β pancreática, la lipólisis y la reabsorción de glucosa, entre otras. Las tiazolidinedionas (TZD) son sensibilizadores de la insulina (INS) en el hígado y el músculo esquelético, mantienen la función de las células β pancreáticas y reducen la grasa visceral (Lebovitz HE et al.). La pioglitazona (PIO) ha demostrado reducir los infartos de miocardio (IAM) y los accidentes cerebrovasculares (ACV) isquémicos, mortales y no mortales. Sin embargo, ciertos riesgos asociados, como edemas e insuficiencia cardíaca (IC), podrían atenuarse con otros agentes como los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (arGLP-1) e inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (iSGLT2).
El artículo que hoy comentamos analiza la eficacia del tratamiento combinado de PIO, arGLP-1 e iSGLT2 y los resultados cardiovasculares (CV) en comparación con un enfoque de atención más tradicional en personas con DM2 de 18 años o más, utilizando una revisión sistemática, un metaanálisis y un análisis de una gran base de datos del mundo real. (Sigue leyendo...)
Se identificaron diecinueve estudios que evaluaron PIO con iSGLT2 ± metformina (MET) o arGLP-1 ± MET durante al menos 1 año en comparación con controles, siendo 16 de estos ensayos aleatorios (ECA). El grupo de comparación incluyó monoterapia con iSGLT2 o PIO ± MET o monoterapia arGLP-1 o PIO ± MET respectivamente. La calidad de la evidencia se evaluó utilizando el sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation).
El resultado primario fue la incidencia de eventos adversos mayores (MACE), así como la mortalidad por todas las causas (MCC), IC y enfermedad renal crónica (ERC). Los resultados secundarios incluyeron cambios en el peso corporal, la presión arterial sistólica (PAS), hemoglobina glucada (HbA1c) y la glucosa en ayunas (GB). El seguimiento promedio fue de 24 a 26 semanas para los arGLP-1 (96.705 personas) y de 48 a 52 semanas para los iSGLT2 (143.925 personas). La dosis más común de PIO fue de 30 mg/día (rango 15-45 mg/día).
La combinación de PIO con arGLP-1 demostró reducir la HbA1c y el peso más que en el grupo control, con diferencias medias de 1% (1,27-0,74; p < 0,001) y 1,19 kg (1,80-0,58; p < 0,001) respectivamente. También se observaron reducciones significativas en la GB (p < 0,001). No se encontraron diferencias significativas en la PAS ni en la mortalidad entre los grupos, con diferencias medias de 1,56 mmHg (p = 0,30) y un riesgo relativo (RR) de 0,29 (p = 0,08) respectivamente. Ningún estudio incluido informó sobre la IC como resultado.
Por otro lado, la combinación de PIO con iSGLT2 mostró reducciones significativas en la HbA1c, el peso y la PAS en comparación con el control, con diferencias medias de 0,48 % (0,67-0,28; p < 0,001), 2,3 kg (2,72-1,88; p < 0,001) y 2,4 mmHg (4,1-0,7; p = 0,01) respectivamente. Se observó un efecto dosis-dependiente. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la MCC entre los grupos (RR 1,81; 0,30-10,97; p = 0,52). Sin embargo, los ensayos incluidos (solo dos elegibles) demostraron una reducción en el riesgo de IC con el tratamiento combinado. La calidad de la evidencia fue heterogénea y varió de alta a muy baja.
A los 12 meses, las personas en tratamiento combinado de MET, PIO y arGLP-1 mostraron un riesgo reducido de IC en comparación con MET y arGLP-1 solos (HR -hazard ratio- 0,65; 0,47–0,89; p = 0,006) con un efecto dosis-dependiente. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la MCC, IAM o el ACV compuesto. Asimismo, a los 24 meses, la combinación de MET, PIO e iSGLT2 demostró un riesgo reducido de MCC (HR 0,77; 0,60–0,98; p = 0,04), IC (HR 0,50; 0,38–0,65; p < 0,001) y ACV combinados (HR 0,71; 0,52–0,98; p = 0,04) en comparación con MET e iSGLT2 sola. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el IAM. Estos hallazgos se mantuvieron similares a los 3 años.
El metaanálisis no reveló una diferencia estadísticamente significativa en la MCC con los arGLP-1RA o los iSGLT2 combinados con PIO, aunque la mayoría de los estudios tuvieron un seguimiento de solo 6 meses. Se destacó que todas las TZD provocan aumento de peso corporal (retención de agua corporal), pero cuando se combinan con arGLP-1 e iSGLT2, contrarrestaron este efecto.
Además, el estudio presenta limitaciones típicas de los metaanálisis y los datos del mundo real. Una de las limitaciones es la falta de información sobre las dosis de los medicamentos ni se abordaron los perfiles de seguridad a largo plazo de las terapias. Por otro lado, muchos de los ECA incluidos no estaban diseñados ni tenían el poder estadístico suficiente para detectar diferencias en la mortalidad (duración limitada del seguimiento) o resultados CV relevantes.
Aunque el tratamiento con arGLP-1, iSGLT2 y PIO no es ampliamente adoptado en personas con DM2, la revisión sistemática/metaanálisis junto con los datos del mundo real indican que esta combinación está asociada con reducciones significativas en la HbA1c, la GB, el peso, la PAS y la incidencia de IC en comparación con la monoterapia. Sin embargo, se necesitan más estudios para investigar los resultados cardiorrenales a largo plazo y así obtener una comprensión más completa de los beneficios y riesgos de esta combinación de tratamientos en pacientes con DM2.
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