Resultados cardiovasculares con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 frente a metformina.

Resultados cardiovasculares en pacientes con Diabetes tipo 2 que inician tratamiento de primera línea con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 frente a metformina.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) han demostrado beneficios en los ensayos clínicos (ECA) de seguridad cardiovascular CardioVascular Outcome Trials (CVOT), incluido la reducción del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (HIC) en la población con enfermedad cardiovascular (ECV) o con alto riesgo cardiovascular (RCV). 

A partir de 2018, los iSGLT-2 han sido aprobados como el tratamiento de segunda línea y recientemente recomendados como agente de primera línea para pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2) y ECV (Cosentino et al.). Mientras que la evidencia para la metformina (MET) proviene principalmente de los hallazgos del subgrupo del estudio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34), en el que 342 participantes aleatoriamente asignado a la MET había reducido el riesgo de infarto de miocardio (IAM) y mortalidad por todas las causas (MCC) frente al tratamiento convencional. Estos resultados además  nunca han sido reproducidos en otros estudios, algo que sería imprescindible para poder validar las conclusiones. Estamos a la espera del ensayo que compara dapagliflozina con Metformina (SMARTEST Study ) como medicación de primera línea en pacientes sin ECV que finaliza en 2025.

El objetivo del estudio que analizamos es emular un ECA para evaluar el riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) entre adultos con DM2 que iniciaron el tratamiento de primera línea con iSGLT2 frente a MET en práctica clínica. 

Estudio observacional de cohortes de base poblacional.
Datos de 2 empresas comerciales de EE. UU. y del servicio del Medicare. Pacientes mayores de 18 años (mayores de 65 años en Medicare) iniciando tratamiento con iSGLT2 (canagliflozina -CANA-, empagliflozina -EMPA-, o dapagliflozina -DAPA) ) o MET durante abril de 2013 a marzo de 2020, sin ningún uso de medicamentos antidiabéticos antes del ingreso a la cohorte. Un “propensity score” 1:2 en cada base de datos, agrupada. 

El objetivo primario es una combinación de hospitalización por infarto agudo de miocardio (IAM), hospitalización por accidente cerebrovascular (ACV) isquémico o hemorrágico o mortalidad por todas las causas (MCC), (incluyendo IAM/ ACV /mortalidad CV -MCV) y una combinación de hospitalización por cardiopatía (HIC) o MCC  (HIC/mortalidad). Los resultados secundarios fueron los componentes individuales de los resultados y una combinación de IAM/ACV/ HIC/mortalidad. Los eventos de seguridad incluyeron lesión renal aguda, fracturas, infecciones genitales, hipoglucemia severa, infección de orina, cetoacidosis diabética y amputaciones de extremidades inferiores.

Fueron 8.613 iniciadores de iSGLT2 emparejados con 17.226 iniciadores de MET, con las características de los pacientes bien equilibradas entre grupos de tratamiento (diferencia estandarizada inferior a  0,1).
Los iniciadores iSGLT2 tenían con un cociente de riesgo (hazard ratio -HR-) similar para IAM/ACV/mortalidad HR, 0,96 (IC del 95 %; 0,77 a 1,19) y un menor riesgo de HIC/mortalidad HR, 0,80 (IC 95%; 0,66 a 0,97) durante un seguimiento medio de 12 meses (divergen después de 6 meses) en comparación a MET. 

Además, un menor riesgo de HIC HR, 0,78 (IC 95%;  0,63 a 0,97), acorde a los CVOT, un riesgo numéricamente menor de IAM HR, 0,70 (IC 95%; 0,48 a 1,00), y un riesgo similar a la combinación de IAM/ACV/HIC/mortalidad en comparación con MET.
Los eventos de seguridad fueron similares, excepto un mayor riesgo de infecciones genitales HR, 2,19 (IC 95%; 1,91 a 2,51) en los iSGLT2 . Los hallazgos se mantuvieron consistentes en los análisis de sensibilidad, incluyendo un análisis por intención de tratar. Debido al número limitado de iniciadores de cada uno de los iSGLT2 individuales durante el período de estudio, no pudieron evaluar la efectividad con respecto a la mortalidad.

Las limitaciones del estudio son: la elección del tratamiento no es aleatoria. Posible sesgo de variables no medidas, como la duración y la gravedad de la diabetes y el nivel socioeconómico. La MCV específica no se pudo medir y la MCC podría haber diluido un posible beneficio de mortalidad.

A pesar de los resultados no disponemos en la actualidad estudios bien diseñados para poder responder a la pregunta, sin embargo, los estudios existentes se han centrado en los efectos de iSGLT2 como tratamiento de segunda línea.  

Es necesario más investigación, es decir, un ensayo clínico aleatorizado, que garantice pruebas más sólidas. 

Shin H, Schneeweiss S, Glynn RJ, Patorno E. Cardiovascular Outcomes in Patients Initiating First-Line Treatment of Type 2 Diabetes With Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Metformin : A Cohort Study. Ann Intern Med. 2022 May 24. doi: 10.7326/M21-4012. Epub ahead of print. PMID: 35605236.

Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, Federici M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV, Johansson I, Jüni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, Östgren CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferović PM, Sousa-Uva M, Valensi P, Wheeler DC; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020 Jan 7;41(2):255-323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486. Erratum in: Eur Heart J. 2020 Dec 1;41(45):4317. PMID: 31497854.

Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65. Erratum in: Lancet 1998 Nov 7;352(9139):1558. PMID: 9742977.

Sundström J, Kristófi R, Östlund O, Bennet L, Eliasson B, Jansson S, Leksell J, Almby K, Lundqvist M, Eriksson JW; SMARTEST study group (see list in Appendix). A registry-based randomised trial comparing an SGLT2 inhibitor and metformin as standard treatment of early stage type 2 diabetes (SMARTEST): Rationale, design and protocol. J Diabetes Complications. 2021 Oct;35(10):107996. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2021.107996.