¿Qué actuación médica mejoraría los resultados en el paciente con enfermedad renal diabética?

¿Qué actuación médica mejoraría los resultados en el paciente con enfermedad renal diabética?

Sobre el control de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad renal diabética (ERD), no hay mucho escrito. En general, la evidencia que nos aporta un metaanálisis de Lim LL et al sobre 181 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre 135.112 pacientes con DM2 señala como la educación del paciente, el apoyo del autocontrol y la atención coordinada del equipo terapéutico y una mejor comunicación médico paciente son capaces de mejorar los factores de riesgo cardiometabólicos en general. Sin embargo, faltaría conocer si esto  mismo se cumpliría en pacientes que tuvieran una ERD.

Es en este sentido que comentamos una iniciativa multicéntrica que evalúa los efectos la atención del equipo terapéutico, los recuerdos de enfermería y la utilización de un portal-web de asistencia ad hoc el Joint Asia Diabetes Evaluation (JADE) sobre los FRCV en pacientes asiáticos con ERD.

La hipótesis de partida es que la atención del equipo ayudada por la  web JADE con retroalimentación de la capacitación del paciente es útil para alcanzar los objetivos terapéuticos en este tipo de pacientes.

Se trata de un estudio abierto multicéntrico realizado entre junio del 2014 y febrero del 2019 en 13 hospitales y centros de atención diabetológica de 8 países asiáticos sobre pacientes con ERD y durante 12 meses. Este estudio cumplió las directrices de la Guía de Práctica Clínica (GPC) CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials).

Los pacientes fueron aleatorizados 1:1:1 a recibir o una atención habitual, una atención de refuerzo de su capacitacion en el manejo de su enfermedad mediante recuerdos de enfermería cada 3 meses o una atención de su capacitación basada en el equipo terapéutico con entrevistas directas (face-to-face) cada 3 meses por el equipo médico-enfermera. Todos los pacientes se siguieron al inicio y mensualmente por el portal-web JADE .

Los objetivos primarios a evaluar fueron la proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1c inferior a 7%, una presión arterial (PA) inferior a 130/80 mmHg, una LDL-c (low-density lipoprotein cholesterol) inferior a 1,8 mmol/L, unos triglicéridos (TRIG) inferiores a 1,7 mmol/L, y /o la utilizacion de bloqueadores del eje renina-angiotensina-aldosterona. 

Los 2.393 pacientes incluidos (edad media 67,7± 9,8 años, 52,9% varones) se aleatorizaron en el grupo de atención habitual (795), de refuerzo de su capacitación (802) y en aquel basado en el tratamiento por el equipo (796).
Al inicio el 34,7% (830) de los pacientes cumplían 3 objetivos de tratamiento.

Analizando los resultados por intención de tratar la atención mediante equipo terapéutico tuvo la proporción de pacientes mayor que alcanzó los objetivos terapéuticos; en este sentido las diferencias intergrupos fueron de 3,9% IC 95% (0,0-7,8%) en la atención habitual, de  1,3% (IC 95% −2,8 a 5,4%) en el refuerzo de la capacitación y de 9,1% (IC 95% 4,7-13,5%) en la atención por el equipo terapéutico.

La atención por el equipo terapéutico fue la que probablemente  alcanzó mayor cantidad de objetivos frente al grupo de tratamiento habitual, tasa de riesgo en forma de risk ratio (RR) 1,17 (IC  95% 1,00-1,37), y frente al grupo de refuerzo de la capacitación RR 1,25 (IC 95% 1,06-1,48), tras ajustarlo por el área de atención.

En cuanto a resultados finales en comparación con el grupo que no alcanzó los objetivos, el que si lo hizo mostró menor incidencia de enfermedad cardiovascular (ECV), renal y por cáncer (8,4% frente a 14,5%, p 0,004).

Concluyen que la atención mediante equipo terapéutico asistido por la tecnología durante 12 meses mejora los objetivos terapéuticos (tres de los 5 evaluados) al tiempo que refuerza la capacitación de los pacientes con ERD. Con todo, es poco el tiempo evaluado como para afirmar que existen diferencias sustanciales entre las distintas formas de atención.

Juliana C N Chan, Yotsapon Thewjitcharoen, Thy Khue Nguyen, Alexander Tan, Yook-Chin Chia , Chii-Min Hwu, et al. Effect of a Web-Based Management Guide on Risk Factors in Patients With Type 2 Diabetes and Diabetic Kidney Disease: A JADE Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open . 2022 Mar 1;5(3):e223862. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.3862. PMID: 35333363 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.3862

Lim LL, Lau ESH, Kong APS, et al. Aspects of multicomponent integrated care promote sustained improvement in surrogate clinical outcomes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2018;41(6):1312-1320. doi: 10.2337/dc17-2010

Moshe Phillip, Richard M Bergenstal, Kelly L Close, Thomas Danne, Satish Garg, Lutz Heinemann , et al. The Digital/Virtual Diabetes Clinic: The Future Is Now-Recommendations from an International Panel on Diabetes Digital Technologies Introduction. Diabetes Technol Ther . 2020 Sep 28. doi: 10.1089/dia.2020.0375. Online ahead of print.  PMID: 32905711 DOI: 10.1089/dia.2020.0375

Hacia un Algoritmo de decisión terapéutica entre iDPP4 y iSGLT2

Hacia un Algoritmo de decisión terapéutica entre iDPP4 y iSGLT2

Seguimos con la medicina de precisión, prescribir lo más adecuado a quién más lo necesita evitando riesgos y efectos secundarios. En este caso en el tratamiento con dos grandes familias de fármacos antidiabéticos, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y de los Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDPP4); fármacos de segundo escalón tras el fracas con la metformina (MET)  según indican las principales Guías de Práctica Clínica (GPC); unos fármacos que representan el 60% en las prescripciones del Segundo escalón en el Reino Unido (UK) y el 27% en EEUU.

Una eficacia en reducción de la HbA1c semejante, aunque existen diferencias en la pérdida de peso (iSGLT2), y escasas en tolerabilidad. Las indicaciones según las GPC en los iSGLT2 como en los aGLP-1 (análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón)  se encontrarían en si el paciente tuviera una enfermedad cardiovascular ateriosclerotica (ECVa) previa  o no,  insuficiencia cardiaca (IC) o enfermedad renal crónica (ERC); lo que haría que las características intrínsecas del paciente condicionaran el tratamiento, aunque es difícil al tratarse de complicaciones muy prevalentes en este colectivo.

Como vimos en el anterior post el distinguir entre un tipo u otro de diabetes (DM) en sus características derivaría en elegir los fármacos más acordes con su condición fisiopatológica y que por tanto le genere mayor beneficio, menos efectos secundarios y tolerabilidad, lo conocido como “medicina de precisión”. De ahí que, como vimos, la identificación de subgrupos es importante a la hora de determinar la distinta respuesta glucémica, progresion de la enfermedad y riesgo de complicaciones con los mismos tratamientos. Este tema, sin embargo, esta en mantillas, pues no existen ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que evalúen estos objetivos, la diferencia en los resultados entre fármacos según el tipo de paciente.

Este estudio intenta ayudar a evaluar el concepto, el enfoque del problema, recientemente acuñado como “modelado de efectos” (effect-modelling) con el que evaluar los efectos detectados según el paciente; según en este intentan:

1.- Si las características clínicas del paciente están asociadas con la diferente respuesta entre las familias iDPP4 y la iSGLT2

2.- Si la combinación de características clínicas con las que predecir la respuesta de la HbA1c entre las familias iSGLT2 y iDPP4 podría informarnos sobre cuál sería el mejor tratamiento a prescribir para reducir la glucemia. 

Y, 3.- si la selección del tratamiento basado en la respuesta a la HbA1c estaría relacionada con cambios en le peso y con la posibilidad en la interrupción del tratamiento.

El objetivo, por tanto, de este estudio fue establecer si las características clínicas del paciente determinadas en Atención Primaria (AP) pueden identificar a pacientes con diferencias a corto plazo en los beneficios y riesgos de fármacos con los iSGLT2 y los IDPP4 que permita validar el algoritmo de tratamiento que identifique cual es la terapia más optima según el paciente.

Se trata de los resultados extraídos a partir de una gran base de datos sanitaria electrónica de AP en UK, la Clinical Practice Research Datalink (CPRD), y datos individuales de 14 ECA realizados en diversos países entre iSGLT2 y iDPP4.
En total se incluyeron a 26.877 individuos a los que se les había prescrito por primera vez iSGLT2 y iDPP4 de la base de datos del CPRD  entre 2013-19 y 10.414 de los 14 ECA con iSGLT2 o iDPP4 entre los que se incluían 3 ECA tipo “head-to-head” de las dos familias (n 2.499).

Se determinó como objetivo primario el nivel de HbA1c alcanzado a los 6 meses  tras iniciar el tratamiento y las características clínicas asociadas con las diferencias en los resultados de la HbA1c entre los iDPP-4 y los iSGLT2. 

Se creó un algoritmo de selección de tratamiento  multivariable con el que predecir la diferencia de resultados en la HbA1c según una cohorte de derivación del CPRD (n 14.069) y con la validación en una cohorte del CPRD de validación y de ECA head-to-head (n 9.376).

En la cohorte del CPRD se exploró la relación entre el modelo de predicción y los objetivos secundarios como la pérdida de peso y la interrupción del tratamiento. 

En el algoritmo de tratamiento final se incluyó además de la HbA1c, el filtrado glomerular estimado (FGe), la GPT (alanina aminotransferasa o ALT), la edad, el índice de masa corporal (IMC), que se definieron como predictores diferenciales de los resultados de la HbA1c entre las familias de iDPP4 y iSGLT2 utilizadas en el análisis. Este algoritmo validado on line predice los efectos del tratamiento tras los 6  meses de tratamiento con iSGLT2 o iDPP4 en la HbA1c, pérdida ponderal y riesgo de interrupción.

En las cohortes de validación los estratos de pacientes en los que se predijo una reducción ≥5 mmol/mol de HbA1c con los iSGLT2 en comparación con los iDPP4 (un 38,8% de la muestra de validación CPRD) se observó una reducción mayor de 8,8 mmol/mol (IC 95%  7,8-9,8) en la muestra de la muestra de validación CPRD, de  5,8 mmol/mol (IC 95% 3,9-7,7)  en los ECA de  Cantata D/D2 y de 6,6 mmol/mol (IC 95% 2,2-11,0).

Según estas en la cohorte del CPRD se demostró una mayor reducción del peso con los iSGLT2 independientemente del beneficio glucémico.
Se mostró como en los estratos que se mostraba una mayor reducción de la HbA1c con los iSGLT2 estos tuvieron el mismo riesgo de interrupción del tratamiento que con los iDPP4.
Por el contrario, los estratos que predijeron una mayor reducción de la HbA1c con los iDPP4 generaron la mitad de probabilidad de interrupción del tratamiento que los iSGLT2.
La respuesta superior de los iDPP4 frente a los iSGLT2 se asoció con pacientes de mayor edad y una duración de la DM2 mayor.
La mayor respuesta de los iSGLT2 y menos de los iDPP4 estuvo asociada con unos valores de FGe y niveles de ALT mayores.

Que un valor de IMC mayor estuvo relacionado con una menor respuesta de los iDPP4 pero no con los iSGLT2.

Concluyen que existirían características clínicas fuertemente asociada con las distintas respuestas al control glucémico entre los iSGLT2 y los iDPP-4. La combinación de éstas en un algoritmo de selección de tratamiento podría informar sobre las decisiones clínicas relativas a las alternativas del tratamiento glucémico.

La limitación principal de este análisis es que 6 meses no es tiempo suficiente para evaluar los efectos renales y cardíacos entre ambas familias de fármacos.

John M Dennis, Katherine G Young, Andrew P McGovern, Bilal A Mateen, Sebastian J Vollmer, Michael D Simpson, William E Henley, Rury R Holman, Naveed Sattar, Ewan R Pearson, Derivation and validation of a type 2 diabetes treatment selection algorithm for SGLT2-inhibitor and DPP4-inhibitor therapies based on glucose-lowering efficacy: cohort study using trial and routine clinical data. medRxiv and bioRxiv   View ORCID Profile Andrew T Hattersley, Angus G Jones, Beverley M Shields doi: https://doi.org/10.1101/2021.11.11.21265959

Hacia una diabetología de precisión

Hacia una diabetología de precisión 

Un tema que interesa (por el número de entradas en el blog) pero sobre el que aún se siguen haciendo propuestas novedosas es el de la clasificación, o reclasificación de la diabetes (DM) vistos las evidencias fisiopatológicas de los nuevos fármacos utilizado en el tratamiento de la DM.

Sobre ello hemos escrito en alguna ocasión, y en este momento hace un año del comentario de dos estudios uno de Ahlqvist E et al, de Xiong XF y previos al diagnóstico de Wagner et al que hizo nuestro compañero el Dr Joan Barrot.

Y es que el fenotipo es importante cara a la evolución, pronóstico y tratamiento. El fenotipo se produciría por la expresión físiopatológica generada por la interacción entre el genotipo, el medio ambiente y el estilo de vida; si bien es cierto que no existiría un solo tipo de fenotipo en el individuo pudiendo variar según diversos condicionantes entre los que se incluiría la edad del paciente.
Un tema complicado por lo heterogéneo que obliga a múltiples clasificaciones, más allá de la conocida de  Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la Diabetes mellitus tipo 2 (DM2), o la DM monogénica  (MODY-“Maturity-Onset Diabetes of the Young”).

La subclasificación de la DM2 ayudaría a aplicar la conocida como “medicina de precisión” a la hora de prescribir un  tratamiento.

Y es que los pacientes con DM tienen una gran variedad de características que van desde la insulinorresistencia (RI) a la disfunción de la célula beta pancreáticas, que incluirían  alteraciones del desarrollo y de la función de los islotes pancreáticos, procesos de autoinmunidad, de inflamación, de sensibilidad a la insulina (INS), de actividad incretínica y de función del tejido adiposo. Una paleta de colores base con la que ir haciendo un cuadro a medida del paciente. Algo que se estudia pero que no está contemplado en forma de recomendaciones en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC).
En este sentido, en contraposición de la DM MODY basada en la mutación de un solo gen, tanto la DM1 como la DM2 serían poligénicas al tiempo que multifactoriales en su expresión clínica.

El objetivo de la medicina de precisión tanto en la DM2 como en la DM1 sería la de crear subgrupos con los que estratificar el tratamiento de estos pacientes según los distintos perfiles de riesgo, entre los que se encontrarían los efectos adversos de la medicación, las complicaciones, la mortalidad, los costes y la utilización de recursos.

Lo que traemos aquí hoy es una actualización del tema, una revisión de los estudios publicados sobre la reclasificación de la DM hasta la fecha  con sus implicaciones y riesgo de complicaciones.

La gran variabilidad de presentación de la DM2 al tiempo que existe una fase preclínica en ésta no suficientemente conocida antes de la hiperglucemia  y de la evolución de la DM en general genera una alta heterogeneidad, lo que da lugar a una diversidad de subclasificaciones según las cohortes estudiadas, sean la  German Diabetes Study (GDS),  la de Verona Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Study (VNDS) o la de All New Diabetics in Scania (ANDIS)…. 

Se hace en este artículo un análisis de las mismas, encontrando grandes diferencias fenotípicas (GDS) tras 12  meses del diagnóstico relativas a la sensibilidad al INS, función betapancreática, la autoinmunidad, los lípidos y la presión arterial (PA). Unas diferencias que estarían relacionadas en la DM2 con la progresión de la misma y la presencia de complicaciones como la enfermedad renal crónica (ERC), la polineuropatía periférica (PNP), la neuropatía autonómica cardiovascular (NAC), la retinopatía (RD) y la esteatosis hepática  (NAFLD -Non-Alcoholic Fatty Liver Disease).
En este sentido, aplicando una tabla de riesgo poligénico (TRP), validada en más de 136.000 variantes de la base de datos UK Biobank, se demostró diferencias de hasta diez veces en la distribución del  TRP en la prevalencia de DM2, con lo que hay un amplio margen.

Los subgrupos se realizan en general (estudio sueco) según 6 variables, entre las que se encuentran los anticuerpos anti GAD (Ácido Glutámico Decarboxilasa), edad del diagnóstico, índice de masa corporal (IMC) al diagnóstico, la HbA1c, el HOMA-2 (Homeostasis Model Assessment-2) ) y función de la célula betapancreática a partir de la glucemia y el péptido C. Surgiendo a partir de éste subgrupos que van de la DM con autoinmunidad grave (incluiría a la DM1 y a la LADA -Latent Autoimmune Diabetes of Adults), la DM con insulinodeficiencia grave, la DM con RI grave, la DM leve relacionada con la obesidad y la DM leve relacionada con la edad. Una clasificación que se aplicó a distintas cohortes de Europa, Norte América y Asia.

En este aspecto en los subgrupos que impera la insulinodeficiencia la cetoacidosis al diagnóstico es más frecuentes.  Existiría en esta mayor riesgo de PNA, NAC al tiempo que RD; mientras que la ERC y la NAFLD serían más frecuentes en la DM por RI.
A nivel bioquímico en este último los triglicéridos (TRIG) serían más altos y los HDL-colesterol (lipoproteínas de alta densidad-colesterol)  ) más bajos aunque no las LDL-colesterol (Lipoproteina de baja densidad-colesterol).

Los niveles más elevados de proteína angiopoyetina-like 8 (ANGPTL8) un regulador del metabolismo lipídico fue más alto en la insulinodeficiencia, IR y en la DM relacionada con la edad en comparación con la DM leve relacionada con la obesidad.
Los niveles circulantes de proteína C reactiva de alta sensibilidad fueron mayores en la IR y la relacionada con la obesidad.
En general existe una asociación entre la inflamación y la IR algo que sería menos relevante en la insulinodeficiencia.

Y por último, dejar claro que existen evidencias de que la distinta dotación genética se relaciona con los distintos subgrupos. Y que  existe por ello una gran heterogeneidad en la DM, sobre todo en la DM2, debido a distintas vías fisiopatológicas  y características clínicas.  Los estudios recientes destacan diferencias que crearían hasta 5 subgrupos  reproducibles en diferentes cohortes asociadas con diferente evolución en la progresión de la enfermedad y de las complicaciones, sea NAC, PNA, RD, ERC y  NAFLD.

Con todo, se precisarían más ensayos clínicos (ECA) con los que demostrar la utilidad de hacer un abordaje específico y preciso en los diversos subgrupos a los efectos de la prevención y el tratamiento.

Christian Herder, Michael Roden.A novel diabetes typology: towards precision diabetology from pathogenesis to treatment. . Diabetologia . 2022 Jan 4. doi: 10.1007/s00125-021-05625-x. PMID: 34981134 DOI: 10.1007/s00125-021-05625-x

Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, Vikman P, Prasad RB, Aly DM, Almgren P, Wessman Y, Shaat N, Spégel P, Mulder H, Lindholm E, Melander O, Hansson O, Malmqvist U, Lernmark Å, Lahti K, Forsén T, Tuomi T, Rosengren AH, Groop L. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association without comes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6(5):361-369. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2. Epub 2018 Mar 5. PMID: 29503172.

Xiong XF, Yang Y, Wei L, Xiao Y, Li L, Sun L. Identification of two novel subgroups in patients with diabetes mellitus and their association with clinicalout comes: a two-step cluster analysis. J Diabetes Investig. 2021 Jan 7. doi: 10.1111/jdi.13494. Epubahead of print. PMID: 33411406.

Wagner R, Heni M, Tabák AG, Machann J, Schick F, Randrianarisoa E, Hrabě de Angelis M, Birkenfeld AL, Stefan N, Peter A, Häring HU, Fritsche A. Pathophysiology-based subphenotyping  of  individuals at elevated risk for type 2 diabetes. Nat Med. 2021 Jan;27(1):49-57. doi: 10.1038/s41591-020-1116-9. Epub 2021 Jan 4. PMID: 33398163.

La presentación tardía del virus de la hepatitis C en pacientes con diabetes

La presentación tardía del virus de la hepatitis C en pacientes con diabetes

Hoy comentamos un tema distinto, creo del que no hemos hablado, el de la hepatitis C en el paciente con diabetes (DM), un tema importante pero del que no se habla entendiendo que a priori tendría poca trascendencia en dicho colectivo. ¿pero realmente es así?

La realidad es que la infección crónica por el virus de hepatitis C (VHC) se desarrolla en el 70-80% de los casos de infección por el VHC y que esta es la responsable de la fibrosis, cirrosis y posible carcinoma hepatocelular que se pueda producir, lo que no es un asunto baladí.

La prevalencia, al menos en Francia (datos del artículo que comentamos) se estima en un 2,5%, siendo los genotipos 1 y 3 los más frecuentes. En dicho país la infección crónica se estima en un 0,3% (datos del 2016). El problema, y de ahí, su importancia, es que la alteración hepática por este virus suele ser asintomática hasta etapas avanzadas y si no se sospecha de él o no se busca las alteraciones hepáticas desde nuestra situación en la Atención Primaria (AP), pudiera confundirse con una esteatohepatitis no alcohólica (NAHS: Non-Alcoholic SteatoHepatitis) en el paciente con DM. De ahí que debamos ser cautos. La enfermedad hepática avanzada por la VHC diagnosticada tardíamente dificulta evitar la descompensación hepática y aumenta el riesgo de muerte.

Se define, en este sentido, a la fibrosis hepática cuando existe una presentación tardía del  VHC como una puntuación de la escala  Metavir score ≥F3.

A nivel global existe la iniciativa de eliminar el   VHC como una amenaza en la salud pública en el 2030 entendiendo que se habría diagnosticado el 90% de las personas infectadas y puesto en tratamiento el 80% de los pacientes, reduciendo con ello la incidencia de la infección y el 65% de la mortalidad por esta causa. Para ello se insta a aplicar actividades de cribado del VHC.
Por otro lado, se ha demostrado que factores sociodemográficos (sexo, edad, raza, nivel socioeconómico y educacional) y del comportamiento (drogas, alcohol) estarían asociados con la presentación tardía, y el tener antecedentes de ingesta desmesurada de alcohol sería el más destacable.

Hoy comentamos los factores sociales y del comportamiento relacionados con la presentación tardía del VHC entre pacientes infectados incluidos en una importante cohorte francesa la  ANRS CO22 HEPATHER iniciada en el 2012.

Se utilizó el modelo de selección  Heckman probit con el cual evitar sesgos de selección en los resultados.
Se estudiaron a 9.174 individuos de los que 1.236 tenían datos sobre su estadio de fibrosis hepática en el momento de la atención; de éstos 591 (47,8%) eran presentaciones tardías.
Según el análisis multivariante por edad, sexo y genotipo del VHC, el hecho de presentar DM tuvo un riesgo de 0,55 (IC 95% 0,30- 0,80), el sobreabuso en la ingesta de alcohol de 0.36 (IC 95% 0,03-0.69) y la abstinencia actual pero con anterior sobreconsumo de alcohol de 0,42 (IC 95% 0,19- 0,64), todos ellos estuvieron asociados de manera independiente con la presentación tardía de la hepatopatía por el VHC. 

Concluyen, y de ahí este comentario de un estudio no diabetológico,  que dentro los pacientes con presentación tardía de la infección hepática del VHC aquellos con DM  o con consumo presente o anterior de alcohol tendrían mayor riesgo lo que deberían ser colectivos especialmente proclives al cribado precoz de este virus.

Comentan como este sería el primer estudio de una cohorte poblacional que aporta la evidencia de que las personas con DM tendrían un alto riesgo de presentar la infección tardía por el VHC. Mayor riesgo al tener este colectivo una tasa de respuesta al virus inferior a los pacientes sin DM, mayor riesgo de una fibrosis hepática acelerada y de desarrollo de carcinoma hepático.

Por otro lado, apuntan que la infección por VHC alteraría el metabolismo de la glucosa y la insulinorresistencia lo que aumentaría el riesgo de DM.

Melina Santos, Camelia Protopopescu, Elizabeth Delarocque-Astagneau, Marc Bourlière, Ventizlava Petrov-Sanchez, Vincent Di Beo, et al, ANRS CO22 HEPATHER study group Late presentation for HCV care: Time to target people with diabetes and/or hazardous alcohol use (ANRS CO22 HEPATHER cohort). Liver Int . 2022 Jan;42(1):38-49. doi: 10.1111/liv.15056. Epub 2021 Sep 18.

¿Existen beneficios clínicos asociados a la Monitorización Continúa de Glucosa en los pacientes con diabetes tratados con insulina?

¿Existen beneficios clínicos asociados a la Monitorización Continúa de Glucosa en los pacientes con diabetes tratados con insulina?

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Los medidores continuos de glucosa (SMCG) nos permiten medir niveles de glucosa de forma continua. Determinan la glucosa en el líquido intersticial y proporcionan información detallada al paciente sobre los niveles de glucosa, el tiempo en rango glucémico, la variabilidad glucémica y las tendencias. Esta tecnología sanitaria facilita la toma de decisiones terapéuticas a partir de datos en tiempo real, optimizando la insulinización, mejorando el cuidado y la calidad de vida del paciente con diabetes (DM). Actualmente el sistema de SMCG está financiado en el Servicio Nacional de Salud (SNS) en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1); a la espera de la autorización definitiva en diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con terapia intensiva con insulina (INS). 

Los estudios y metaanálisis previos han demostrado que la SMCG mejora el control glucémico e hipoglucemias en pacientes con DM1. Se han publicado pocos ensayos de eficacia de SMCG que involucren pacientes con DM2 tratados con INS, con resultados dispares (Martens & Cowart). 

El objetivo del estudio era estimar resultados clínicos al inicio de la SMCG en tiempo real. Se analizaron las variables: hemoglobina A1c (HbA1c) y visitas al servicio de urgencias o usos hospitalarios por hipoglucemia o hiperglucemia (proporción de pacientes que tienen 1 o más eventos durante los 12 meses antes y después del inicio del estudio) o por cualquier motivo, y el número de visitas ambulatorias y visitas telefónicas. Proporción de participantes con HbA1c más bajos de 7%, inferior a 8% o superior a 9%. 

Estudio de cohorte retrospectivo exploratorio que estima los resultados clínicos con iniciadores de SMCG (enero de 2015 a diciembre de 2019) en frente al autocontrol capilar (grupo de referencia) usando un análisis de diferencia en diferencias.

Registro de pacientes con DM (de 1994 al 2018) del Kaiser Permanente, Norte de California. Corresponde a 41.753 participantes con DM tratados con INS  (5.673 DM1; 36.080 DM2) que no habían utilizado la SMCG. Los que inician la SMCG incluyeron 3.806 pacientes (3.462 DM1; 344 DM2), la mayoría usaban INS basal (INSB). El grupo de referencia, 37.947 pacientes (2.211 DM1; 35.736 DM2). 

Los usuarios de SMCG tenían una edad media de 42,4 años (desviación estándar –DE-, 19,9 años); 51%mujeres; 91% DM1 y 9% DM2;y tenían menos comorbilidades. Todos los DM1 y el 97% de los DM2 utilizaban INSB. El grupo de referencia: media edad de 63,4 años (DE, 13,4 años); 49%mujeres; 6% DM1, 94% DM2. 

El control de los pacientes al inicio de la SMCG se asoció con un significativo mejor control glucémico. La HbA1c media disminuyó de 8,17% al 7,76% (diferencia, −0,41%) entre los SMCG frente a una disminución del 8,28% al 8,19% (diferencia, −0,09%) entre los de referencia. La estimación ajustada de diferencias en diferencias fue de -0,40% (IC del 95 %, -0,48 % a −0,32%; p inferior a  0,001). La HbA1c media disminuyó significativamente más entre los DM2 (diferencia de -0,56, % IC del 95 %, −0,72 % a −0,41 %; P inferior a 0,001) que en DM1 (diferencia de −0,34 %, IC del 95 %, −0,43 % a −0,25%; p inferior 0,001) (Valor p para interacción = 0,003).
También hubo diferencias estadísticamente significativos en la proporción de pacientes con HbA1c inferior a 7% (estimación de diferencias ajustada, 9,6 %; IC del 95 %, 7,1 % a 12,2 %; p inferior a 0,001), inferior al 8 % (estimación diferencias ajustada, 13,1 %; IC del 95 %, 10,2 % a 16,1 %; p inferior a 0,001) y superior al 9 % (estimación diferencias ajustada, −7,1 %; IC del 95 %, −9,5% a −4,6%; p inferior a 0,001).

Las tasas de hipoglucemia disminuyeron entre los iniciadores de SMCG del 5,1% a 3,0% y aumentó entre el grupo de referencia  de 1,9% a 2,3% (ajuste ponderado, −2,7%; IC del 95 %, −4,4 % a −1,1 %; p = 0,001). Sin diferencias estadísticas entre DM2 y DM1, (P = 0,42 para la interacción). El inicio de SMCG no se asoció con cambios estadísticamente significativos en las tasas de hiperglucemia, visitas a emergencias por cualquier motivo u hospitalizaciones por cualquier motivo, pero sí en el número de consultas externas (estimación ajustada, −0,4; IC del 95 %, −0,6 a −0,2; p inferior a 0,001) y visitas telefónicas (ajustado, 1,1; IC del 95%, 0,8 a 1,4; p inferior a  0,001).

El estudio presenta varias limitaciones: son pacientes seleccionados por los médicos con notables factores de confusión y sesgo de selección. En segundo lugar; estudio exploratorio (no podemos detectar asociaciones entre la SMCG y la hiperglucemia). Múltiples variables de estudio no analizadas. La atención integrada puede diferir de otros entornos con diferentes patrones de prescripción y directrices sanitarias. Finalmente las medidas de hipoglucemia e hiperglucemia se basaron en visitas al departamento de emergencias y hospitalizaciones y, por lo tanto, se perdieron eventos que se manejaron fuera del entorno hospitalario. 

A pesar de los resultados del estudio, como profesionales de Atención Primaria debemos formarnos en nuevas tecnologías y trabajar con enfermería experta para atender nuevas consultas que llaman a la puerta. No podemos poner puertas al campo. 

Karter AJ, Parker MM, Moffet HH, Gilliam LK, Dlott R. Association of Real-time Continuous Glucose Monitoring With Glycemic Control and Acute Metabolic Events Among Patients With Insulin-Treated Diabetes. JAMA. 2021 Jun 8;325(22):2273-2284. doi: 10.1001/jama.2021.6530. PMID: 34077502; PMCID: PMC8173463.

Martens T, Beck RW, Bailey R, Ruedy KJ, Calhoun P, Peters AL, Pop-Busui R, Philis-Tsimikas A, Bao S, Umpierrez G, Davis G, Kruger D, Bhargava A, Young L, McGill JB, Aleppo G, Nguyen QT, Orozco I, Biggs W, Lucas KJ, Polonsky WH, Buse JB, Price D, Bergenstal RM; MOBILE Study Group. Effect of Continuous Glucose Monitoring on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Basal Insulin: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Jun 8;325(22):2262-2272. doi: 10.1001/jama.2021.7444. PMID: 34077499; PMCID: PMC8173473.

Cowart K, Carris NW. Continuous Glucose Monitoring and Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Basal Insulin. JAMA. 2021;326(13):1329–1330. doi:10.1001/jama.2021.13472

Guía de Práctica Clínica del manejo de la glucemia en el paciente con enfermedad renal diabética

Guía de Práctica Clínica del manejo de la glucemia en el paciente con enfermedad renal diabética

Se trata de una Guía de Práctica Clínica (GPC) muy interesante que recoge lo publicado hasta la fecha y nos informa y recomienda sobre si lo que utiliza el paciente con diabetes (DM) para el control de su glucemia es pertinente y seguro para su riñón y su situación metabólica general;  y si lo que pensamos prescribir es lo más conveniente según las características nefrológicas del paciente. ¿Es seguro en términos de daño renal, cardiovascular (CV) o metabólico? ¿es igual de efectivo para su nefropatía que para su control metabólico, que obligue a otra medicación suplementaria?. Un tema en evolución sobre el que no se ha dicho aún la última palabra.
Se trataría de una actualización de la revisión sistemática de la literatura que se hizo para la GPC del 2019 utilizando fuentes de búsqueda bibliográfica como la Cochrane Library,

PubMed/MEDLINE, Google Scholar y  Embase entre octubre del 2013 y diciembre del 2016 con una revisión adicional hasta junio del 2020 (con lo que puede haber algún estudio no contemplado).
Contemplaría, 

**¿Cuales son los objetivos glucémicos para la prevención y manejo de la enfermedad renal diabética -ERD-?
Lo primero que comentan es que los estudios sobre el control glucémico  no siempre son extrapolables a la vida real y el control de la ERD tiene otros componentes íntimamente relacionados como son el control de la hipertensión arterial (HTA) y de los lípidos que no pueden olvidarse. 

Lo segundo, es que las evidencias según los estudios publicados están separadas según el tipo de DM, sea tipo 1 (DM1) o tipo 2 (DM2) que traducen riesgos distintos (hipoglucemias) según el tipo de fármacos utilizados.

Lo tercero, es que aún existiendo diferentes objetivos según las características del paciente, la ERD condiciona factores (uremia, anemia, acidosis…) que influyen en la interpretación de los valores de la HbA1c, de la fructosamina...que hay que tener en cuenta en cada caso. Lo que nos lleva a que el autocontrol mediante tiras reactivas o los sistemas de monitorización continua (SMCG) tipo flash pudieran ser necesarios.

Y cuarto, que el deterioro con el tiempo de la función renal en la ERD obliga a la monitorización de los objetivos glucémicos, los fármacos y sus dosis. Siendo la ERD un factor que incrementa el riesgo de hipoglucemia que aumenta a medida que el filtrado glomerular estimado (FGe) se reduce.

**En la DM1 no podemos sustraernos de los resultados del Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) en adolescentes con DM1 seguidos 6,5 años en dos brazos (brazo intensivo HbA1c 6 a 7,2%). Mostrando una reducción de la microalbuminuria. Seguimiento posterior hasta las 18 años tras su finalización (HbA1c media de 8%) demostró que las reducciones se mantenían al tiempo que había una menor progresion de la ERD al estadio 3 (FGe inferior a 60 ml/min/1,73 m²) y de la HTA que el grupo control. Aunque no influyó en la mortalidad por cualquier causa (MCC):

De modo que sería recomendable para evitar la progresión de la ERD en personas jóvenes mantener objetivos de HbA1c entre 6,5-7,5% al menos los primeros 10 años y tras ello inferior al 7,9%.  
Sería interesante utilizar sistemas de SMCG al tiempo que la HbA1c a los efectos de reducir el riesgo de hipoglucemia. 

**El paciente con DM2 joven los objetivos por debajo de los 40 años serían los mismos que aquellos con DM1, y de la misma manera que en el DM1  joven, diversos metaanálisis muestran que el tratamiento intensivo con objetivos (HbA1c 6,1-7,1%) reducen la incidencia de microalbuminuria pero no tendría impacto significativo en la evolución clínica de los objetivos renales, sea FGe, o progresión a ERD terminal o fallecimiento por enfermedad renal.

**En pacientes con DM2 con ERD los objetivos deben individualizarse y se basan en la opinión de expertos ; coincidiendo que lo más prudente es mantener una HbA1c de alrededor de 7,5% si utilizan insulina (INS) y de 8,4% en pacientes ancianos con una ERD avanzada (estadio 4º o superior). Hacen énfasis en el riesgo de hipoglucemia sobre todo en aquellos tratados con INS, sulfonilureas (SU) o glinidas (GLI).
Las evidencias actuales no permiten recomendar alcanzar valores de HbA1c en DM2 y ERD inferiores a 6,9%  mediante la medicación.

**Un tema que preocupa en la GPC es determinar ¿qué dosis de fármacos hemos de utilizar según la función renal  (FGe) en el paciente con DM2 y ERD?. En este sentido recomiendan utilizar la ecuación de la  Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) que la consideran la más fiable para determinar las dosis de los fármacos, aunque advierten que tiene importantes limitaciones, que muchas veces no tenemos en cuenta.

En pacientes con ERD avanzada o con una progresión rápida de su enfermedad (FGe inferior de 45  ml/min/1,73 m²) se debe monitorizar la HbA1c y la función renal con más frecuencia (Grado 1B)
La utilización de insulina (INS) en aquellos casos en que dada la evolución de la DM2 y de la ERD haga que la metformina (MET) o otros fármacos orales (ADNI) deban retirarse habrá que tener en cuenta que los requerimientos de ésta se reducen a medida que el FGe cae, sugiriendo hasta un 30% de reducción de las necesidades de INS por debajo de 60 ml/min/1,73 m². 

**En este sentido en prevención de hipoglucemias nocturnas sea necesario utilizar análogos de INS retardados (aINS),  glargina 300 (GLA-300), degludec 100 (DEG-100), aunque las evidencias son limitadas.

En estadios 4º y 5º o prediálisis caen los requerimientos aumentando el riesgo de hipoglucemia llegando al punto de su suspensión y cambio por ADNI. Según apuntan se precisaría reducir hasta en un 75% de las dosis diarias cuando el FGe se encuentra entre 50-10 ml/min/1,73 m².
En estadios 3b o inferiores con HbA1c de 7,5% o inferiores se debería reducir las dosis de INS (Grado 1C).

**En cuanto a las SU son pocos los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que las estudian en la ERD; pero se admiten que en dicha situación se incrementa el riesgo de hipoglucemias lo que obliga a un autocontrol por parte del paciente y su suspensión si el FGe es inferior a 30 ml/min/1,73 m².

**En cuanto a la MET se debe reducir su dosis si el FGe es inferior a 45 ml/min/1,73 m²  (grado 1B) y suspender si es inferior a 30 ml/min/1,73 m² o en situaciones de hipoxia tisular, sean deshidratación, infección sistémica, insuficiencia cardíaca (IC) descompensada, ..(grado 1B)

En general las evidencias apoyan la utilización de la MET en ERD en el estadio 3º.

**En cuanto a los inhibidores de la Dipeptidyl peptidase-4 (iDPP4) se admite que tienen un bajo riesgo de hipoglucemias en la ERD con buena tolerancia y seguridad, por lo que pueden utilizarse en todos los estadios (grado 1B), aunque ajustando dosis al FGe  excepto en la linagliptina (grado 1B).

**En cuanto a la pioglitazona puede utilizarse en FGe de inferiores a 30 ml/min/1,73 m², aunque debe evitarse si existe riesgo de edema o IC.

**Los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT2), son capítulo aparte, como hemos comentado repetidamente en este blog, pues influyen no solo en la glucemia, si no en el riesgo cardiovascular (RCV) y en la hospitalización por IC (HIC), y en el caso que nos ocupa tienen beneficioso en la ERD en sus estadios más tempranos, como han mostrado diversos metaanálisis al respecto. Beneficios en los objetivos renales (diálisis, muerte por causa renal..) independientemente de la albuminuria basal, del FGe, de la HbA1c e independientemente de su efecto sobre la glucemia y de la utilización concomitante de bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Se comentan las primeras evidencias del the Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG) OUTCOME, ya comentado, y de otros iSGLT2, distinguiendo a la ertugliflozina como que hasta el momento no ha demostrado una reducción significativa en los objetivos cardio-renales.

Se distingue al ya comentado  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) como el primer ECA especifico en población con FGe entre 30-90 ml/min/1,73 m² y ratio albumina/creatinina entre 33,9-565 mg/nmol,  en la evaluación de los objetivos renales. Y el ya conocido como Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con dapagliflozina en personas con ERC (con o sin DM).
Dejan claro que los efectos CV y renales de los  iSGLT2 son independientes de la HbA1c en personas con DM2 con FGe superior a 45 ml/min/1,73 m².

Que por debajo de este nivel de FGe la acción de los iSGLT2 sobre la HbA1c no es apreciable, de ahí que si el objetivo sea reducir ésta se precise añadir otros ADNI o INS para llegar al buen control.

En general recomiendan utilizar los iSGLT2 en individuos con DM2 y ERD con superior a 30 ml/min/1,73 m² independientemente del control glucémico, aunque existan moléculas que su uso actualmente siga siendo “off-licence”.
En el caso de albuminuria establecida, la canagliflozina 100 mg al día tiene evidencias en la renoprotección en  la ERD, y la dapagliflozina 10 mg puede iniciarse por debajo de 15 ml/min/1,73 m² independientemente del nivel de albuminuria (grado 1A ).

**En cuanto a los análogos de los agonistas de los receptores glucagon-like peptide-1 (aGLP1), los metaanálisis de ECA hasta el momento (se esperan resultados en el 2024) permiten mostrar que éstos son útiles sobre el RCV (liraglutide, semaglutide y dulaglutide), pero no se han publicado estudios focalizados en los resultados renales hasta el momento, aunque sí se conocen datos sobre su seguridad renal según diversos estudios secundarios (REWIND -Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes -REWIND-) y resultados exploratorios (SUSTAIN 6 -Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabete). De ahí que dado sus efectos gastrointestinales (GI) deban utilizarse con precaución dado el riesgo infrecuente de insuficiencia renal aguda (IRA) y nefrotoxicidad, sobre todo si existe una enfermedad intercurrente, que deberían interrumpirse temporalmente.

En el caso del semaglutide no se requiere ajuste de dosis en la ERD siempre y cuando el FGe este por encima de 15 ml/min/1,73 m² (por debajo de este valor faltan datos).

En general en personas con ERD el tratamiento con aGLP-1 precisaría un autocontrol periódico sobre todo si se asocian a fármacos como SU o INS (grado 1ª)
No tiene ningún sentido la combinación de los aGLP-1 con los iDPP-4 (grado 1C)

Janaka Karalliedde, Peter Winocour, Tahseen A Chowdhury, Parijat De, Andrew H Frankel, Rosa M Montero, et al. Clinical practice guidelines for management of hyperglycaemia in adults with diabetic kidney disease. Diabet Med . 2022 Jan 26;e14769. doi: 10.1111/dme.14769. Online ahead of print. PMID: 35080257 DOI: 10.1111/dme.14769

Efecto de los sistemas híbridos cerrados (páncreas artificial) sobre el control glucémico en personas con DM1.

Efecto de los sistemas híbridos cerrados (páncreas artificial) sobre el control glucémico en personas con DM1.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

La normalización de las bombas de insulina (ISCI) en las personas con diabetes tipo 1 (DM1), y de los monitores continuos de glucosa (MCG) en personas con DM1 y DM2 ha supuesto en los últimos años un avance en el tratamiento y control de nuestros pacientes. Partiendo de la tecnología del MCG y de la ISCI, la interconexión de ambos mecanismos mediante un software permite a los pacientes disponer artificialmente de un nuevo “páncreas”. -Léase esta afirmación entrecomillada-. Los sistemas híbridos cerrados (HCL por sus siglas en ingles “Hybridclosed-loop”) analizan la información obtenida del MCG y provocar una respuesta sobre la infusión de insulina (INS) de la bomba ISCI, permitiendo al paciente, en algunos casos, desentenderse de su ajuste de INS. 

Por el momento, son escasos los pacientes que disponen de un HCL, y los datos comparativos con la insulinización en múltiples dosis o con ISCI son limitados. El artículo que hoy comentamos en el blog, trata de comparar mediante un ensayo clínico aleatorizado (ECA) el HCL con el tratamiento estándar.
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) controlado con grupo paralelo y en fase 3, realizado en varios centros de Australia y coordinado por el Children’s Diabetes Centre de Perth, Australia. El estudio ha sido realizado con personas de entre 12 y 25 años con DM1 en tratamiento con múltiples dosis de insulina o con ISCI, independientemente de que tuvieran MCG o no. El seguimiento se realizó durante 6 meses entre 2017 y 2019.

El objetivo principal del estudio fue la medición del tiempo en rango (TER) medido como el porcentaje de tiempo con glucemias entre 70 y 180 mg/dl. Esta medición fue realizada con MCG enmascarados para no modificar la actitud de los pacientes. Se analizaron igualmente, como objetivos secundarios, el tiempo en hipoglucemia, en hiperglucemia y la variabilidad glucémica. Además, se midió, mediante cuestionarios validados, la posible mejora en la calidad de vida subjetiva de los participantes con el HCL. 

Fueron incluidos 135 pacientes, 68 en el grupo control (tratamiento convencional) y 67 en el grupo de intervención (HCL). El paciente tipo fue una mujer de 15,3 años, con 7 años de evolución de su DM1 y un valor de HbA1c previo de 8%.

Durante el seguimiento, el TER del grupo de intervención mejoró del 53,1% hasta el 62,5%; frente el grupo control, que presentó una mejoría del 54,6% al 56,1%. Esto supuso un incremento del TER del 6,7% (IC 95% 2,7%- 10,8%); lo que con llevó 1,6 h más diarias en el rango objetivo. El análisis de esta mejora difiere a lo largo del día, suponiendo un 5,4% durante las horas diurnas (IC 95% 1,6% - 9,3) y un 9,3% por la noche (IC 95% 4,9%- 13,8%).

En cuanto a los objetivos secundarios, el grupo de intervención presentó menor tiempo en hipoglucemia y menor variabilidad glucémica. Por otro lado, no se encontraron diferencias significativas sobre las hiperglucemias. Los pacientes con HCL, además, presentaron mejores resultados en los cuestionarios de calidad de vida y en encuestas de satisfacción. 

En conclusión, los sistemas HCL (“páncreas artificial”) se acompañan de una mejora del TER en comparación con las ISCI o múltiples dosis de insulina en personas con DM1. Además, conllevan menor tiempo en hipoglucemia, menor variabilidad glucémica y una mejora la calidad de vida de los pacientes. 

En palabras de los autores: “El sistema HCL representa un paso importante en la búsqueda de avances tecnológicos hacia un sistema de circuito cerrado totalmente automatizado”. Esperemos que dichos avances puedan ser visibles en la práctica clínica diaria en los próximos años.

Cuídense. 

Abraham MB, de Bock M, Smith GJ, Dart J, Fairchild JM, King BR, et al; Australian Juvenile Diabetes Research Fund Closed-Loop Research group. Effect of a Hybrid Closed-Loop System on Glycemic and Psychosocial Outcomes in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2021 Dec 1;175(12):1227-1235. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2021.3965.

COVID-19: Los mediadores de la inflamación en la evolución de la persona con obesidad en la COVID-19

COVID-19: Los mediadores de la inflamación en la evolución de la persona con obesidad  en la COVID-19

En post anteriores hemos hablado de los factores de mal pronóstico de las personas con diabetes (DM) de ser hospitalizadas, y en el caso de ingreso de requerir apoyo ventilatorio mecánico invasivo (VMI) o que al final falleciera. 

No hace mucho se comentó un estudio español al respecto en personas con DM ingresada con COVID-19 (Coronavirus Disease 2019).
Y es que el virus de la SARS-CoV-2 (Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2) se contagia y evoluciona en la persona de manera distinta según una serie de características que tienen que ver fundamentalmente con el envejecimiento, con factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y con ciertas morbilidades del individuo. Dentro de éstos es conocido como la DM, las enfermedades cardiovasculares (ECV), la enfermedad renal crónica (ERC), la hipertensión (HTA), la obesidad, la enfermedad pulmonar crónica (EPOC) y el cáncer, aumentarían este riesgo.

En el estudio de Ortega E et al que comentamos en este blog y sobre datos de 2.306 historias clínicas de pacientes de seis hospitales generales españoles mostró como la mortalidad hospitalaria fue  mayor entre los pacientes con DM que entre los que no la padecían (26,3% frente a 11,3%; p inferior a 0,001) y si bien en éstos pacientes  las únicas variables asociadas independientemente con estos resultados fueron la edad  mayor de 65 años, el sexo masculino y la ERC; la obesidad  (aunque sin cálculo del índice de masa corporal -IMC-), en dicho estudio, estuvo asociada con la mortalidad con un odds ratio (OR) de  2,96 (IC 95%=1,7 a 5,3). 

Y es que la obesidad, de manera independiente, es uno de los factores de riesgo más importantes de mala evolución del paciente afecto de la COVID-19, y más en los pacientes jóvenes que en los mayores, lo que a primera vista puede ser sorprendente. Y es que esta condición está relacionada con múltiples marcadores fisiopatológicos de inflamación como la proteína C reactiva (PCR), la tasa de sedimentación eritrocitaria (TSE), el dímero-D, la ferritina, la interleuquina-6 (IL-6) y el contaje de las células leucocitarias (CCL) y sus fracciones, todos ellos estrechamente relacionados con la gravedad de la COVID-19.  

Y es que la relación entre la obesidad y los marcadores de inflamación está bien establecida según diversos estudios en pacientes sin la infección por  SARS-CoV-2. Sin embargo, la relación de la obesidad con las vías inflamatorias, la edad, la raza o etnia y la enfermedad por la COVID-19 aún no está del todo clara.
La hipótesis de este estudio es que los biomarcadores de obesidad asociados a la inflamación sistémica estarían relacionados con los resultados adversos de la COVID-19. El objetivo sería evaluar esta posible asociación.

Para ello se hizo un estudio observacional sobre 3.828 personas infectadas por el  SARS-CoV-2 que habían sido ingresadas entre febrero a mayo del 2020 en el Hospital General de  Massachusetts (MGH) o en los centros de Columbia University Irving Medical Center/New York Presbyterian Hospital (CUIMC/NYP) de EEUU. 

Se utilizaron métodos analíticos para evaluar si el pico de marcadores inflamatorios, fuera la PCR, la ferritina, la TSE, el dímero-D, el CCL, y la IL-6 estuvo relacionado con la obesidad (IMC ≥ 30) la VMI, o la muerte en los primeros 28 días de su presentación.  

Según esto la cohorte del  MGH (1.202 individuos) la obesidad estuvo relacionada con una mayor probabilidad de  VMI o muerte OR 1,73 (IC 95% 1,25 a 2,41; p 0,001) y altos niveles de  PCR (p inferior a 0,001) frente a los pacientes sin obesidad.

La proporción estimada de la asociación entre la obesidad y la  VMI o muerte mediado por la PCR fue el 0,49 (p inferior a 0,001).

La evidencia de mediación de este marcador fue más pronunciada por debajo de los 65 años; proporción mediada de 0,52 (p inferior a 0,001) frente a 0,44 (p 0,180).

En otros marcadores (dímero-D, ferritina, IL-6, CCL) esta relación fue más débil; pero también llegó a ser  consistente en la TSE máxima.
Estos resultados se replicaron en los  CUIMC/NYP aunque con un diseño distinto.

Estos hallazgos apoyan el hecho de que las vías inflamatorias relacionadas con la obesidad estarían asociada con la evolución grave de la COVID-19, fundamentalmente en personas menores de 65 años y básicamente según marcadores como la PCR y la TSE.

Andrea S. Foulkes; Caitlin Selvaggi; Daniel Shinnick; Heidi Lumish; Eunyoung Kim; Tingyi Cao; et al. Understanding the Link Between Obesity and Severe COVID-19 Outcomes Causal Mediation by Systemic Inflammatory Response. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(2):e698-e707. 

Ortega E, Corcoy R, Gratacòs M, Cos Claramunt FX, Mata-Cases M, Puig-Treserra R, Real J, Vlacho B, Castelblanco E, Domingo P, Khunti K, Franch-Nadal J, Mauricio D. Risk factors for severe outcomes in people with diabetes hospitalised for COVID-19: a cross-sectional database study. BMJ Open. 2021 Jul 22;11(7):e051237. doi: 10.1136/bmjopen-2021-051237. PMID: 34301668; PMCID: PMC8300551.

No hay dudas sobre el beneficio cardiovascular de los iSGLT-2: un metaanálisis dicta sentencia

No hay dudas sobre el beneficio cardiovascular de los iSGLT-2: un metaanálisis dicta sentencia

Metaanálisis sobre los resultados cardiovasculares de los iSGLT-2 en pacientes con DM2.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

De todos es conocido que actualmente los metaanálisis son el mayor nivel de evidencia al que podemos acceder. Sobre los beneficios cardiovasculares (CV) de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa (iSGLT-2) disponemos de sobrada literatura de calidad, como son los ensayos clínicos aleatorizados (ECA), pero para aclarar dudas hoy presentamos un metanálisis que pretende ratificar los datos ya existentes.

Una de las características de los ECA es que las muestras poblacionales están muy acotadas y, a veces, en la vida real no está claro si los efectos detectados son extrapolables a determinadas poblaciones. Por ello es importante evaluar la asociación entre el uso de iSGLT-2 y los beneficios CV en subgrupos que incluyan ambos sexos, múltiples grupos de edad, grupos raciales y étnicos diferentes extraídos de muestras de gran tamaño utilizando datos obtenidos de ECA.

Con este fin se realizó una búsqueda en las bases de datos electrónicas PubMed, Google Scholar, Web of Science y Cochrane desde el inicio de publicaciones sobre esta temática hasta el 10 de enero de 2021, completado con estudios adicionales identificados a través de presentaciones de reuniones, ClinicalTrials.gov, y listas de referencias de estudios publicados.
Fueron seleccionados los ECA realizados con placebo en los que los participantes tenían enfermedad cardiovascular (ECV) o factores de riesgo cardiovasculares (FRCV), diabetes (DM) o insuficiencia cardíaca (IC) y que informaron sobre el objetivo primario. Fueron excluidos los estudios multicéntricos observacionales y no observacionales, así como aquellos con diferentes resultados de interés.
Para la extracción y síntesis de los datos se utilizaron los términos de búsqueda del Medical Subject Heading incluyendo: iSGLT-2 y múltiples resultados CV en diferentes combinaciones. El estudio siguió los Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA). El análisis de todos los resultados se realizó mediante una ecuación de Mantel-Haenszel y el modelo de efectos aleatorios de random effects.

Se evaluaron seis resultados de eficacia del uso de iSGLT-2: como objetivo primario: muerte cardiovascular (MCV) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC), y como objetivos secundarios: evento cardiovascular (EvCV), HIC, MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) y mortalidad por cualquier causa (MCC). Se realizó un análisis de subgrupos para el objetivo primario de MCV o HIC. Se utilizaron las odds ratio (OR) y los intervalos de confianza (IC) del 95% para comparar dos intervenciones.

Se incluyeron diez estudios con 71.553 participantes, de los cuales 39.053 recibieron iSGLT-2, 28. 809 eran hombres y 15.655 eran mujeres. La raza y el origen étnico se clasificaron como asiáticos, negros u otros (6.900 participantes) y blancos (26.646 participantes) para este análisis (la categoría "otros" no se especificó). La edad media fue de 65,2 años, 16.793 eran menores de 65 años y 17.087 tenían 65 años o más.
En un seguimiento medio de 2,3 años, el grupo de iSGLT-2 favoreció la reducción del objetivo primario (3165 de 39 053 [8,10%] frente a 3756 de 32 500 [11,56%]; OR: 0,67 [IC 95%: 0,55-0,80]; p inferior a 0,001). No se observaron diferencias en IAM en comparación con el grupo de placebo, 1256 de 26 931 [4,66%] frente a 958 de 20 373 [4,70%]; o una odds ratio (OR) 0,95 (IC 95%: 0,87-1,03; p = 0,22). 

El análisis de subgrupos favoreció el uso de iSGLT-2 para el objetivo primario en ambos sexos, grupos de edad, grupos raciales y étnicos.
El metaanálisis presenta varias limitaciones: En primer lugar, no se tuvo acceso a datos a nivel de paciente para realizar un análisis de propensión o estratificado, que podría definir mejor las diferencias con respecto a las características de los pacientes, la presentación clínica y las características del procedimiento. 

La definición de los resultados secundarios fue variable entre los estudios, lo que puede afectar a la evaluación de los resultados. Y además los diversos resultados del tratamiento con iSGLT-2 de los estudios incluidos pueden no representar la incidencia definitiva porque el patrón de aparición puede variar en una población más amplia que en los ensayos iniciales.
Este metaanálisis de 10 ECA de alta calidad (71 553 participantes) encontró que el uso de iSGLT-2 se asocia a una menor aparición de MCV o HIC en un 33% en pacientes de alto riesgo. Para el objetivo primario de HIC o MCV, el estudio mostró el mismo beneficio de los iSGLT-2 en ambos sexos; menor riesgo en los participantes menores de 65 años en comparación con los de 65 años o más; y una mayor reducción del riesgo en los participantes de raza asiática, negra o de otras razas o etnias en comparación con los participantes blancos.

Estos resultados sugieren que los iSGLT-2 están asociados a un beneficio CV en pacientes con alto RCV  y que estos resultados son generalizables a todas las poblaciones independientemente del sexo, edad, raza o etnia. 

Dato curioso: los iSGLT-2 no reducen el riesgo de IAM.

Bhattarai M, Salih M, Regmi M, Al-Akchar M, Deshpande R, Niaz Z, Kulkarni A, Siddique M, Hegde S. Association of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors With Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes and Other Risk Factors for Cardiovascular Disease: A Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2022 Jan 4;5(1):e2142078. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.42078. PMID: 34985519; PMCID: PMC8733833.