Entre el 15 y 17 de este mes se celebró la reunión anual, actualmente virtual, de la American College of Cardilogy (ACC) con más de 300 sesiones y miles de comunicaciones lo que hace que no podamos pasar sin comentar alguna de éstas.
El Sacubitrilo-Valsartan se encontraría dentro de los conocidos como los inhibidores de la Neprilisina y de los Receptores de Angiotensina 2 (INRA), que han sido posicionados en el tratamiento de la ICFER (fracción de eyección -FE- menor o igual a 40%), en clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA) en lugar de los clásicos inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o los antagonistas de los Receptores de la angiotensina II (ARA II).
Estos cambios se produjeron a raiz de los resultados del Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF) que demostró cómo el sacubitrilo/valsartan era capaz de reducir la morbimortalidad cardiovascular (CV) frente a un IECA el enalapril. En evaluación posterior en 8.399 pacientes con ICFER y clase II de la NYHA (solo un 1% de los estudiados tenían una clase IV) se mostró efectivo en la reducción del ingreso por IC según todo el espectro de la FE.
La comunicación a la ACC aporta unos datos iniciales del estudio LIFE, un estudio multicéntrico en pacientes con ICFER (FE inferior al 35%), proBNP-NT al menos de 800 pg/ml y clase IV de la New York Heart Association en al menos tres meses anteriores de la aleatorización entre grupo del sacubitrilo-valsartan (167) o el valsartan (168) durante un seguimiento de 24 semanas. El objetivo era evaluar si esta asociación era superior al valsartán en la reducción de los niveles de la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (proBNP-NT) en pacientes con IC avanzada.
En el seguimiento no se observaron diferencias entre las ramas en el objetivo primario a las 24 semanas, aunque hubo una tendencia a la mejoría en los mayores de 65 años (p 0,08) en el grupo del sacubitrilo-valsartan; y en grupo del valsartan en aquellos con IC no isquémica (p 0,09): No se encontraron diferencias significativas en el objetivo secundario (supervivencia fuera del hospital o sin eventos de IC) (103 frente a 111 días, p 0,45).
Hubo un incremento no significativo (p 0,20) de un 32% en el riesgo de muerte cardiovascular (MCV) y un 24% hospitalización por IC (p 0,33) en el grupo del sacubitrilo-valsartan frente al valsartán solo.
La hipercaliemia fue más común en el grupo del sacubitrilo-valsartan (17% vs 9%, p 0,35).
Estos resultados preliminares nos muestran que en pacientes con una ICFER la asociación de sacubitril-valsartan no se diferenciaría del valsartan en un objetivo consistente en la reducción de la NT-proBNP ni en otros objetivos clínicos, en pacientes con IC evolucionados.
Hay que destacar con respecto al PARADIGM-HF que la muestra hasta el momento era mucho más pequeña y un seguimiento más corto en pacientes mucho más evolucionados. Hay que destacar que el comparador no fue un IECA como el ramipril si no un ARA2, el valsartan, que en un estudio anterior
(PARAGON-HF) no había demostrado superioridad en la reducción de la
hospitalización por IC (HR 0,85; 95% CI, 0,72 -1,00).
Estas diferencias, comentan, le restó potencia estadística para determinar diferencias significativas en la MCV , muerte por cualquier causa (MCC) y las hospitalizaciones por IC. Con todo, no es un buen presagio, y deja la idea que esta asociación no es superior al valsartan en solitario en este tipo de pacientes más graves.
LIFE: un estudio con poca “vida”
ResponderEliminarComo siempre oportunos y acertadísimos comentarios de Mateu Seguí sobre un nuevo estudio con el INRA (inhibidor de la neprilisina y de los receptores de angiotensina) sacubitrilo/valsartan -el estudio LIFE (Lcz696 In advanced heart FailurE)(1) presentado en la reunión anual del ACC (American College of Cardiology)- que merece alguna reflexión adicional para su mejor contextualización.
Este estudio está realizado en su totalidad en pacientes con clase funcional NYHA IV -insuficiencia cardiaca (IC) avanzada- donde se pretendía demostrar diferencias en los niveles de NT-proBNP con la adicción de sacubitrilo al tratamiento óptimo. La media de la fracción de eyección al inicio del estudio fue inferior al 20%, lo que da idea del tipo de pacientes en un estadio muy avanzado de su IC.
El ensayo incluyó a 167 y 168 sujetos en cada subgrupo y fue detenido precozmente antes de la fecha prevista, en marzo de 2020 tras un corto seguimiento de 24 semanas, debido al riesgo de la pandemia COVID-19 en estos pacientes tan vulnerables, restando claramente potencia al mismo. También se vio comprometido el número reclutado, inferior al previsto en el diseño inicial para poder demostrar diferencias. Evidentemente tampoco es un estudio con la suficiente potencia estadística para poder demostrar diferencias en otras variables como mortalidad (cardiovascular o total) u hospitalizaciones por IC. En definitiva, un estudio que ha tenido poca “vida”.
En cualquier caso, los resultados del estudio LIFE pueden reafirmar la idea de que a medida que avanza la IC, la excesiva activación crónica del sistema renina-angiotensina-aldosterona puede mitigar los efectos de los péptidos natriuréticos en el corazón, no beneficiándose del tratamiento con INRA, a diferencia de lo que sucede en clases funcionales II-III. Estos pacientes en clase IV, con disfunción cardiaca severa suelen tener una gran pérdida de tejido miocárdico por efecto del remodelado cardiaco, donde se hace difícil esperar una respuesta a un tratamiento farmacológico, más susceptibles a otras opciones terapéuticas avanzados como asistencia ventricular o trasplante cardiaco.
Recientemente, el mismo ACC en un relevante documento (2) de actualización sobre su Consenso Americano de 2017 para la optimización del tratamiento de la insuficiencia cardiaca, posicionaba a sacubitril/valsartan por delante del resto de antagonistas de la angiotensina como “agentes preferidos”, en la base del tratamiento de la IC-FEr, junto a betabloqueantes (y diuréticos en caso necesario), muy alineado con las recomendaciones del algoritmo de tratamiento de la IC en el paciente con diabetes de la redGDPS (3). Curiosamente hasta utilizaba la fórmula del paréntesis, que también habíamos elegido nosotros previamente en este algoritmo.
En los próximos meses se espera la actualización de la Guía de la Sociedad Europea de Cardiología de tratamiento de la IC, que recogerá la evidencia actual y establecerá sus recomendaciones en el manejo de este problema complejo. Veremos qué lugar conceden a sacubitril/valsartan. Seguro que no decepcionan a la expectación generada.
Bibliografía:
1-LCZ696 in advanced heart failure (LIFE Study. HFN-Life).
2-Maddox TM, Januzzi JL Jr, Allen LA et al. 2021. J Am Coll Cardiol. 2021;4:S0735-1097(20)37867-0.
3-Adán Gil F, Barrot de la Puente J, Cebrián-Cuenca A, Franch-Nadal J, Pardo Franco J, Ruiz Quintero M, Torres Baile J. Diabetes Práctica 2020;11(04):117-162. doi: 10.26322/2013.7923.1505400572.03
Gracias Fran,
ResponderEliminarSi, ciertamente es un estudio con unas condiciones distintas al PARADIGM-HF y de ahí que los resultados sean diferentes. Sin embargo, sugestivos, pues lo que más me sorprendió cuando se presentó esta asociación es que el estudio pivotal no comparara el sacubitrilo/valsartan con el valsartan solo, o con otro ARA2, y no con un IECA, el enalapril; pues, en mi opinión, el peligro de hacerlo es que dicha asociación quedara como un “valsartan mejorado” o que las pequeñas diferencias no justificaran la comercialización de un fármaco más caro.
Y es que el diseño del PARADIGM-HF se hizo para que aumentar estas diferencias, aunque la repercusión del mismo (solo un 1% de los estudiados tenían una clase IV de la New York Heart Association) haga que dicho fármaco se prescriba en pacientes fuera de las condiciones específicas del estudio.
La selección de la población es fundamental para llegar a los resultados (ya se vio con el otro “LIFE”, el del losartan vs atenol), la raza, edad, sexo,…es fundamental, pero aún más el comparador.
El tema del comparador ha dado al traste con moléculas que han desaparecido como en los AINE el affaire del rofecoxib (Vioxx) frente al naproxeno (neutro) que mostró un aumento del riesgo de IAM. Sin embargo, si la comparación la hubiera hecho con el diclofenaco, aún estaría entre nosotros, ambos tienen un riesgo relativo de alrededor de un 40%, según los estudios.
De ahí que piense en muchos estudios de no inferioridad CV sobre todo de los aGLP1 hubieran podido cambiar sus resultados si la población de inicio hubiera sido distinta, me viene a la cabeza el Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA), por ejemplo, en el que el lixisenatide no produjo beneficios cardiovasculares (CV) frente a placebo en pacientes con evento coronario previo.
De ahí que a este “LIFE” le dé más vida de lo que pronosticas, y más si a ello se le añaden los datos (que comentaré mañana) del Prospective ARNI vs. ACE inhibitor trial to DetermIne Superiority in reducing heart failure Events after Myocardial Infarction (PARADISE-MI) realizado en 5.661 pacientes con IAM e IC y frente a ramipril, también presentado en el ACC y publicado recientemente.
Puedo estar equivocado pero la impresión que da esta asociación es que poco a poco va haciendo aguas.
Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013 May 29. doi:pii: S0140-6736(13)60900-9. 10.1016/S0140-6736(13)60900-9. [Epub ahead of print]
Marc A Pfeffer , Brian Claggett, Rafael Diaz, Kenneth Dickstein, Hertzel C Gerstein, Lars V Køber, et al, ELIXA Investigators. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome N Engl J Med . 2015 Dec 3;373(23):2247-57
mateu seguí díaz
Administrador del blog de la redGPDS