Declaración de la American Heart Association sobre los nuevos fármacos antidiabéticos y su beneficio cardiovascular
Ciertamente los requerimientos de la US Food and Drug Administration (FDA) en el 2008 a la industria farmacéutica sobre la necesidad de estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) de los fármacos antidiabéticos en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV), para poder ser aprobados por este organismo, ha generado gran cantidad conocimiento al respecto y la posibilidad de generar indicaciones no contempladas a priori en un fármaco diseñado para reducir la glucemia.
Dentro de éstos tanto los de la familia de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) como de los análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) son los que ha fundamentado una revolución en este aspecto. Este documento no hace más que una puesta a punto del tema con las evidencias hasta el momento que fue escrito, dado la multitud de estudios en marcha y que van finalizando.
El documento que presentamos es un consenso sobre las evidencias que al respecto existen de la American Heart Association y publicado en Circulation a final del mes pasado; sin embargo, y dado la lentitud de las publicaciones y de la rapidez como se produce la evidencia, que los resultados del último estudio en este aspecto la ertugliflozina con el estudio VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular) no los vemos reflejados en el texto. Y es que este aun manteniendo un efecto de clase frente al resto de la familia de los iSGLT-2 en su no inferioridad CV frente a placebo en la reducción de los eventos CV (EvCV) de pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) evolucionados con enfermedad CV arteriosclerotica (ECVa) y de reducir la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), no modificó el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), de accidente vásculo-cerebral (AVC) o de mortalidad CV (MCV) al tiempo que sus efectos beneficiosos a nivel renal no alcanzaban a la significación estadística.
En la actualidad la FDA tiene aprobados 4 iSGLT2, la canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, y la ertugliflozina, ya comentada. Los tres primeros con sus respectivos estudios el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose), el CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), y el DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial) demostraron beneficios CV en pacientes con diversos grados de RCV.
El CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes With Established Nephropathy Clinical Evaluation) por su parte diseñado para evaluar el comportamiento CV y renal de la canagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) mostró sus beneficios por lo que fue precozmente concluido. Otros, como hemos visto el DAPA-HF (Dapagliflozin in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) comparando la dapagliflozina frente a placebo mostró sus beneficios en pacientes con IC con fracción de eyección reduccida (ICFER) tuvieran o no la DM2. Los resultados de todos estos estudios están desglosados en diversas tablas mostrando sus tasas de riesgo en forma de hazard ratio (HR) en los resultados CV y renales.
Estos datos a nivel CV y renal han supuesto cambios en el etiquetado de estos productos por la FDA, de los que hemos dado buena cuenta en post anteriores que se pueden consultar. La preocupación de este consenso es que vistos los buenos resultados CV y renales no puedan beneficiarse de ellos todos nuestros pacientes, sea por que no están identificados o porque habida cuenta su coste no son accesibles justamente en aquellos que serían más necesarios.
Del mismo modo los aGLP-1, grupo más vasto, con más estudios al respecto y por ello más heterogéneo en sus conclusiones, el FDA ha destacado al liraglutide (2017) y posteriormente al semaglutide (2020) con cambios específicos en su etiquetado por demostrar reducciones significativas en EvCV .
Con respecto al primero el estudio LEADER (Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes), produjo reducciones en el objetivo primario CV (MCV, IAM, AVC), HR 0,87 (IC 95% 0,78–0,97), y en pacientes con ERC (filtrado glomerular estimado -FGe- inferior a 60 ml/min/1,73) aumentó su beneficio (HR 0.69) más que en aquellos con FGe superior a este umbral (HR 0,94).
Y por otro lado, el estudio SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes con semaglutide también redujo significativamene el objetivo compuesto primario (MCV, IAM, AVC) con un HR 0,74 (IC 95% 0,58–0,95), si bien es cierto que debió a la redución significativa de las tasas (39%) de AVC y no significativas de IAM, y ninguna diferencia en la MCV. La pega, que ya comentamos, es que el semaglutide incrementó el riesgo de retinopatía (HR 1,76).
El estudio EXSCEL (Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes) demostro que el exenatide semanal no era inferior que el placebo a nivel CV pero no demostró su superioridad.
El estudio ELIXA (Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome), en pacientes tras un sindrome coronario agudo, el lixisenatide no modificó las tasas de EvCV.
El estudio REWIND (Dulaglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes), mostró diferencias de incidencia en el grupo de dulaglutide frente al placebo en el objetivo primario (IAM, AVC y MCV) HR 0,88 (IC 95% 0,79–0,99), sin embargo la MCC no difirió entre los grupos.
Caso distinto es el estudio HARMONY Outcomes (Effects of Albiglutide on Major Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus) que mostrando una superioridad CV en el estudio la albiglutida fue retirada del Mercado.
Comentan como el semaglutide oral en el estudio PIONEER-6 (Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes), ya comentado, demostró su no inferioridad CV en una formulación oral frente a un objetivo compuesto por EvCV. En este sentido, se esta esperando los resultados CV específico del SOUL (A Heart Disease Study of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes).
Según esto la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la European Society of Cardiology en el 2019 recomendó a los aGLP-1 en pacientes con DM2 con ECVa establecida o con alto o muy alto RCV (daño órgano diana o múltiples FRCV). Y han sido respaldados por los Standards of Medical Care in Diabetes del 2020 de la American Diabetes Association para pacientes con DM2 y alto riesgo de ECVa. En este sentido el liraglutide se encuentra en el nivel 1 B en la reducción del riesgo de muerte en pacientes con DM2 y alto RCV.
En cuanto a los aGLP-1 y sus resultados a nivel renal el estudio AWARD-7 (Dulaglutide Versus Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes and CKD) del dulaglutide frente a insulin (INS) glargina (INSG) en ERC (FGe media de 38 ml/ min/1,73 m2) moderada o grave permitió reducir el declinar del FGe de -3,3 ml en el grupo de la INSG al -0,7 ml del dulaglutide. Incluso en el grupo de pacientes con albuminuria superior a 300 mg/g) y alto riesgo de progresión de ERC. Sin embargo, no todos los pacientes a dosis alta de dulaglutide alcanzaron el objetivo de reducción de más de un 40% en la reducción de la FGe.
Tanto en el estudio LEADER como en el SUSTAIN-6 tanto la liraglutida como el semaglutide al existir pocos pacientes en dicha situación los resultados se basaron principalmente en la reducción en el inicio de la macroalbuminuria.
Se está en espera del estudio FLOW (Semaglutide Compared to Placebo in People With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease) un importante ECA sobre 3160 pacientes con objetivos primarios renales en ERC y DM2 con semaglutide.
Teniendo en cuenta los aGLP-1 son fundamentalmente efectivos en reducir los EvCV frente a los iSGLT2 cuyo mayor acción sería la reducción del riesgo de IC, no sería raro pensar en tratamientos duales con ambos tipos de fármacos, por lo que se abre un gran futuro.
En este sentido el estudio DURATION 8 (Safety and Efficacy of Exenatide Once Weekly Plus Dapagliflozin Once Daily Versus Exenatide or Dapagliflozin Alone in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin Monotherapy) con exenatide además de dapagliflozina mejora los objetivos glucémicos al tiempo que los FRCV en pacientes con DM2 tratado subóptimamente con MET.
En el mismo sentido, el estudio AWARD-10 (Study of Dulaglutide in Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) con dulaglutide añadió al tratamiento con iSGLT2 ( con o sin MET) tendría resultados satisfactorios a nivel de efectividad, tolerabilidad y seguridad. O el SUSTAIN-9 (Efficacy and Safety of Semaglutide Once-weekly Versus Placebo as Add-On to SGLT-2i in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus) con semaglutide y iSGLT2 sobre el control glucémico y la pérdida de peso .
Se esperan los resultados del EmpaSema (Renal Effects of Treatment With Empagliflozin Alone or in Combination With Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes and Albuminuria) con empagliflozina sola frente a empagliflozina con semaglutide sobre los resultados renales en pacientes con DM2 y albuminuria.
Vistas las evidencias la declaración de la AHA iría en utilizar estos fármacos en aquel importante porcentaje de pacientes con DM2 que podrían beneficiarse y que no lo hacen, pues en el momento actual solo el 7% de los pacientes con DM2 en EEUU los utilizan. Para ello plantean una serie de pasos:
1. Identificar a los pacientes de alto riesgo
2. Seleccionar los fármacos a utilizar según sus características, sean aGLP-1 o iSGLT2 frente a otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI).
3. Ajustar los fármacos que se están utilizando y desprescribir (ADNI, INS, diuréticos) con el fin de evitar hipoglucemias, hipotensiones…
4. Aconsejar sobre los efectos secundarios, sean cetoacidosis, higiene perineal, pie diabético con los iSGLT2,…(apuntan, al contrario de lo afirmado en post anteriores, que la FDA ha retirado la advertencia de riesgo de amputación en la canagliflozina)
5. Seguimiento
Fantástico comentario que supone ademas una buena guía sobre los CVOTs más recientes.
ResponderEliminarMe parece muy importante tomar conciencia del uso de estos fármacos "modificadores del curso de la enfermedad" tanto en la prevención de la ECV como en la progresión de la enfermedad renal.
A este respecto, es considerable el número de pacientes sobre los que se podría intensificar la terapia antidiabética. En este sentido, quería compartir con vosotros los datos (no publicados) pero si comentados de la consulta de endocrinología de un hospital de tercer nivel de la ciudad de Madrid, donde se estimó que hasta un 75% de los pacientes con DM atendidos en esa unidad podrían recibir tratamiento intensificado con iSGLT2 o aRGLP1 y no lo recibían. Asumiendo que es una consulta especializada y que realiza un seguimiento centrado unicamente en la DM, si lo comparamos con la atención primaria (mas sobrecargada, con presumible menor manejo de este tipo de fármacos y con una probable mayor inercia terapéutica) esta brecha seguramente sea mayor a ese 75%.
En una opinión personal, consideró que el documento quizás debió sumarse a la inercia de los resultados de los estudios recientes de este tipo de fármacos en pacientes sin DM y poder de esta forma presionar para que se incluya en ficha técnica su utilización.
Reitero mi felicitación por el comentario.
Un saludo.
Gracias Jaime por tu intervención, ciertamente existe una inercia clínica habitual en los médicos y más si el paciente tiene un buen control metabólico. Cambiar a una nueva molécula aún conociendo sus valores añadidos y a un coste mayor es realmente difícil; de ahí que los datos que muestras creo que sean bastante extrapolables al resto de la geografía española.
ResponderEliminarCon todo, no dejan de ser recomendaciones relativamente recientes aún teniendo estos fármacos un cierto recorrido.
En mi opinión el cambio ocurrirá, pero despacio en el segundo escalón, en el tercero (o cuarto) creo que será inmediato.
Un abrazo
Mateu Seguí Díaz
Administrador del blog de la redGDPS