Desde hace algún tiempo hablamos de los estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1). Hemos visto como existen diferencias entre ellos. Estos fármacos aun compartiendo un mecanismo fisiopatológico común difieren en la potencia en la reducción de la HbA1c, del peso, de la tolerancia digestiva y sobre todo de su administración.
*El estudio SUSTAIN-6 nos mostró como el semaglutide en un ensayo clínico aleatorizado (ECA) sobre 3,297 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV) (83%) o enfermedad renal crónica (ERC) y con una aleatorización 1/1 a recibir semaglutide 0,5 o 1,0 mg una vez semanal vía subcutánea o placebo, cumplió el objetivo de no inferioridad, así el hazard ratio (HR) para el objetivo primario cardiovascular (CV) fue de 0,74 (IC 0,58 a 0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad). En éste se demostró un descenso significativo de las tasas de infarto de miocardio (IAM) (26%) y del accidente vásculocerebral (AVC) (39%). Se mostró, por contra un empeoramiento de las complicaciones en la retinopatía diabética.
*El PIONEER 4, por su parte, evaluó al semaglutide oral en 711 pacientes con DM2 en tratamiento con metformina (MET) y/o algún inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2), a los que de forma aleatoria les han administrado semaglutide 14 mg oral (n=285, dosis escalada), liraglutide 1,8 mg subcutáneo (n=284) o placebo (n=142).
Se analizaron los datos a las 26 y 52 semanas. Los resultados mostraron como la HbA1c en la semana 26 mejoró con el semaglutide oral en un -1,2%, con liraglutide subcutánea en -1,1% y -0,2% con el placebo.
Semaglutide oral fue también superior en la pérdida de peso 4,4 Kg (desviación estandar, -DE-= 0,2) comparado con liraglutide que 1,2Kg (IC 95%; -1,9 a -0,6) y con placebo -0,5Kg (IC 95%; -4,7 a -3,0) a la semana 26.
Según éste el semaglutide oral no fue inferior al liraglutide subcutáneo y superior al placebo en el descenso de la HbA1c, y en la pérdida de peso a las 26 semanas.
* También cabe destacar que se publicó el PIONEER 3, también una fase 3 del estudio, como el anterior, que comparaba el semaglutide oral frente a otras clases de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), en concreto la sitagliptina 100 mg añadida a la MET con o sin sulfonilureas (SU). Se trató de un ECA sobre 1.864 pacientes con DM2 no controlados con MET con o sin SU aleatorizados a recibir una dosis oral de semaglutide 3 mg (466), 7 mg (466) o 14 mg (465) o sitagliptina (467). El semaglutide se inició con 3 mg día y fue subiendo cada 4 semanas, hasta 14 mg. En este se demostró como el semaglutide 7-14 mg/d en comparación con la sitagliptina redujo (diferencia entre ambas) la HbA1c un 0,3 y un 0,4 respectivamente y sobre el peso -1,6 kg y -2,5 kg respectivamente a las 26 semanas del estudio. Concluyen que en pacientes con DM2 no controlados con MET con o sin SU, el semaglutide oral dosis 7 o 14 mg/d en comparación con la sitagliptina reduce significativamente la HbA1c a partir de las 26 semanas, aunque no hubo beneficios significativos con dosis de 3 mg/d.
*Y por último, el que nos trae hoy aquí, el PIONEER 2, el más reciente, evaluó la eficacia y seguridad del semaglutide oral frente a un iSGLT2, la empagliflozina en pacientes con DM2 en tratamiento con MET y no controlados metabólicamente. Se trato de un ECA que comparó el semaglutide a dosis de 14 mg (412) frente a la empagliflozina 25 mg (410) con un seguimiento de 52 semanas, con un primer punto a las 26 semanas que se evaluó los cambios en la HbA1c y el peso. En cuanto a lo tolerabilidad el 97,1% de los pacientes con semaglutide y el 94,7% del grupo con empagliflozina acabaron el estudio.
En este se observó una mayor reducción de la HbA1c en el grupo del semaglutide oral (-1,3%) que en el de la empagliflozina (-0,9%) a la semana 26, que se incrementó al final del estudio a las 52 semanas con una diferencia de -0,5 (IC 95% -0,7, –0,4% p inferior a 0,0001) entre ambos. Sin embargo la glucosa basal en ayuna (GB) fue similar en ambos grupos lo que sugiera que el efecto del aGLP-1 actuaría en la glucemia postprandial.
En cuanto a la pérdida ponderal no se confirmó diferencia a la semana 26, pero sí en la semana 52, -4,7 kg frente a 3,8 kg, p 0,0014.
En cuanto a los efectos secundarios hubo más efectos gastrointestinales con el semaglutide oral, con lo que se tradujo en más abandonos del tratamiento (10,7% frente a 4,4%) y más infecciones genitales con la empagliflozina, algo por otra parte previsible.
Concluyen que el semaglutide oral es superior a la empagliflozina en la reducción de la HbA1c, aunque no en la GB y en el peso a las 26 semanas, siendo la diferencia de éste de 900 gr a las 52 semanas, en pacientes con DM2 no controlados con la MET.
En cuanto a la retinopatía achacada a la rápida mejoría glucémica en casos de retinopatía previa, se mantuvo en el grupo del semaglutide en comparación con la empagliflocina (3,4 frente a 1,2%) a la 56 semanas pero no más allá de este punto (78 semanas).
Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH, Deerochanawong C, Gumprecht J, Lindberg SØ, Lingvay I, Søndergaard AL, Treppendahl MB, Montanya ; PIONEER 2 Investigators. Oral Semaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin: The PIONEER 2 Trial. Diabetes Care. 2019 Sep 17. pii: dc190883. doi: 10.2337/dc19-0883. [Epub ahead of print]
Pratley R, Amod A, Tetens Hoff S, Kadowaki T, et al, for the PIONEER 4 investigators. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet. 2019 Jun 8. [Epub ahead of print]
Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, Blicher TM, Deenadayalan S, Jacobsen JB, Serusclat P, Violante R, Watada H, Davies M; PIONEER 3 Investigators. Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial.
AMA. 2019 Apr 16;321(15):1466-1480. doi: 10.1001/jama.2019.2942.
Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]
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