Hace algunos meses hablamos del estudio CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus) a raíz de una comunicación en el último Congreso del European Association for the Study of Diabetes (EASD) celebrado en Berlin. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) frente a placebo, semejante a los publicados con otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) como el Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR TIMI), el Exploring the Cardiovascular Safety of Therapies for Type 2 Diabetes (EXAMINE), o el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). De los iDPP-4 que utilizamos, la sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina, podríamos decir que es el último que faltaba para probar su no inferioridad CV, pues la vildagliptina no tiene estudio en marcha al no estar comercializada en EEUU.
El CARMELINA como adelantamos es un ECA que se ha realizado en 605 centros de 27 países y que incluyó a 6979 pacientes (edad media 65,9 años) con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o con enfermedad renal y una HbA1c entre 6,5-10%, que fueron aleatorizados a recibir linagliptina (5 mg) (3494) un comprimido diario o placebo (3485) añadido a su tratamiento habitual (otros antidiabéticos no insulínicos –ADNI- o insulina –INS).
El alto RCV se definió como presentar historia de enfermedad coronaria, accidente vásculo-cerebral (AVC), o enfermedad arterial periférica. La micro o macro albuminuria como tener un ratio albumina/creatinina (AC) más alto de 30 mg/gr o equivalente. Alto riesgo renal se definió como presentar un filtrado glomerular estimado (FGe) entre 45-75 ml/min/1,73 m2 y un cociente AC superior a 200 mg o equivalente, o un FGe entre 15-45 ml/min/1,73 m2 independientemente del cociente AC. Los participantes que se encontraban en el último estadio renal, o terminal (ERT) o cuando su FGe estuvo por debajo de 15 ml/min/1,73 m2 o requirieron tratamiento mediante diálisis, fueron excluidos del estudio.
El objetivo primario fue determinar el efecto de la linagliptina sobre los resultados CV y renales en pacientes con DM2 con alto RCV y eventos renales. Se determinó el tiempo hasta que ocurría un evento CV (EvCV) fuera muerte CV (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente vásculo-cerebral (AVC). El criterio de no inferioridad de la linagliptina frente a placebo se definió en el límite superior en los dos lados del cociente de riesgo (hazard ratio –HR) con el 95% de intervalo de confianza (IC) siendo menor del 1,3 de uno frente a otro.
El estudio se desarrolló hasta llegar a los 611 individuos con eventos que cumplieran los objetivos primarios, que en este caso fue una duración media de 2,2 años.
El objetivo secundario consistió en el tiempo hasta la muerte de causa renal, ERT, o una reducción ≥ 40% en el FGe desde el inicio.
De estos 5148 (73,8%) tenían ERC prevalente y 3990 (57,2%) una ECV establecida.
Durante una media de seguimiento de 2,2 años el resultado primario ocurrió en 434 de los 3494
(12,4%) del grupo de linagliptina y en 420 de 3485 (12,1%) del grupo placebo, así una diferencia de incidencia absoluta de 0,13 (IC 95% −0,63 a 0,90; por 100 personas y año) un HR 1,02 (IC 95%
0,89-1,17; p inferior a 0,001 para no inferioridad). Así mismo, la MCC HR 0,98 (IC 95% 0,84-1,13) y la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) fue de HR 0,9 (IC 95% 0,74-1,08).
En cuanto al objetivo secundario la linagliptina no modificó el objetivo combinado renal de reducción sostenida ≥ 40% del FGe, la ERT o la muerte por enfermedad renal, 9,4% (327) en el grupo de la linagliptina y 8.8% (306) en el grupo placebo, o una diferencia absoluta de incidencia de 0,22 (IC 95% −0,52 a 0,97 por 100 personas y año) siendo el HR 1,04, (IC 95% 0,89-1,22).
En cuanto a los eventos adversos sucedieron en 2697 (77,2%) en el grupo de la linagliptina y en 2723 (78,1%) en el grupo placebo. En cuanto a al menos un episodio de hipoglucemia 1036 (29,7%) y 1024 (29,4%) respectivamente. Y la pancreatitis aguda fue testimonial, 9 (0,3%) frente a 5 (0,1%) del placebo.
Como diferencia de otros ECA de no inferioridad el CARMELINA se ha hecho con una población en la la enfermedad renal era muy prevalente, así el 74% presentaba ERC, un 43% un FGe inferior a 45 ml/min/1,73 m2 y un 15,2% inferior a 30 ml/min/1,73 m2, que junto con la alta tasa de EvCV demostrados hace que sea uno de los ECA con mayor RCV de los que se han realizado.
La conclusión es que la linagliptina añadida a la medicación habitual para la DM2 en población con alto riesgo CV y enfermedad renal demuestra su no inferioridad CV en un objetivo compuesto CV en una media de seguimiento de 2,2 años. A su vez no aumenta el riesgo de hospitalización por ICC lo que lo diferencia del SAVOR-TIMI 53 con saxagliptina, pero tampoco muestra beneficio CV ni a nivel renal en un objetivo compuesto.
Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, Cooper ME, Kahn SE, Marx N, et al; CARMELINA Investigators.Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Nov 9. doi: 10.1001/jama.2018.18269. [Epub ahead of print]
-Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01897532
-Rosenstock J, Perkovic V, Alexander JH, Cooper ME, Marx N, Pencina MJ, et al; CARMELINA® investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA®): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk. Cardiovasc Diabetol. 2018 Mar 14;17(1):39. doi: 10.1186/s12933-018-0682-3.
Cornel JH, Bakris GL, Stevens SR, Alvarsson M, Bax WA, Chuang LM, et al; TECOS Study Group.Effect of Sitagliptin on Kidney Function and Respective Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes: Outcomes From TECOS. Diabetes Care. 2016 Dec;39(12):2304-2310. Epub 2016 Oct 14.
Enhorabuena Mateu por tu acertado comentario sobre el estudio CARMELINA.
ResponderEliminarEstás en lo cierto de que si lo comparamos con los ECA previos realizados con iDPP-4 CARMELINA ratifica la no inferioridad CV del grupo y su seguridad CV (con las excepciones de saxaglitina y vildagliptina).
Pero sería interesante resaltar que CARMELINA es el primero que demuestra seguridad renal en entornos de función renal muy deteriorada, además ahí que recordar que linagliptina es la única molécula del grupo que no precisa ajuste de dosis incluso cuando la función renal está muy disminuida.
Sí que es cierto que en el aspecto CV los iDDP-4 se ven superados por los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (inh SGLT-2) y algunos análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (anGLP-1) que ya han demostrado superioridad CV.
Ya manejamos datos muy favorables que nos ayudan en el manejo del paciente DM2 con alto riesgo CV, pero persiste una asignatura pendiente que es el enfoque de la función renal en el paciente DM2.
Actualmente están en marcha varios estudios que nos aporten beneficios renales en el paciente DM2 pero hasta la fecha desde mi punto de vista la seguridad renal es la gran ventaja que nos aporta CARMELINA.
Muchas gracias Mateu por tu encomiable labor.
Enrique Carretero Anibarro.
Gracias Enrique por tus palabras ayudan a enriqueces este debate.
ResponderEliminarCiertamente coincido contigo que el estudio cumple con las expectativas de su no inferioridad CV frente a placebo como todos los del grupo, salvo la vildagliptina que no tiene estudio específico, al no estar comercializada en EEUU. Si que es cierto, que al margen, la Saxagliptina con el SAVOR TIMI mostró un aumento significativo en la hospitalización por ICC, algo que no señalaron el resto (incluso el EXAMINE con la alogliptina).
Sin embargo, creo que seríamos un poco atrevidos señalar que la linagliptina a raíz de los resultados renales estudio CARMELINA dentro de los iDPP-4 y en general dentro de los ADNI, muestra una gran ventaja en este sentido.
La verdad es que se trata de los estudios con más pacientes en rango de ERC (74%) y en su objetivo secundario se mantuvo prácticamente neutro, pues no modificó el objetivo combinado renal de reducción sostenida ≥ 40% del FGe, la ERT o la muerte por enfermedad renal (diferencia absoluta de incidencia de 0,22 por 100 personas y año) y no tuvo significatión estadística el test de superioridad (HR 1,4, 0,89-1,22).
Si que es cierto que la progresión de la albuminuria ocurrió con menos frecuencia en el grupo de la linagliptina (763/2162 [35,3%]; o 21,4 por 100 personas y año) que en el grupo placebo (819/2129 [38,5%]; 24,5 por 100 personas y año), o una diferencia absoluta de incidencia de −3.18 (IC 95% −5,44 a −0,92).
Podríamos decir que la linagliptina podría reducir la progresión de la albuminuria, pero poca cosa más, habida cuenta que ésta también ésta influida por el buen control glucémico, como demostró el ADVANCE con la gliclacida (una sulfonilurea), y que los autores comentan.
Un saludo
mateu seguí díaz
http://redgedaps.blogspot.com/2016/06/el-advance-on-y-el-control-intensivo.html