Metaanálisis sobre la seguridad de los análogos del Glucagon-like peptido-1

Metaanálisis sobre la seguridad de los análogos del  Glucagon-like peptido-1

Los agonistas o análogos de los Glucagon-like peptido-1 (aGLP-1) son un tratamiento cada vez más utilizado en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), sobre todo con sobrepeso u obesidad (IMC ≥35), habida cuenta su efectividad en el control metabólico, bajas tasas de hipoglucemias y su buen comportamiento sobre el peso corporal.
Su comportamiento a nivel cardiovascular (CV) en general es bueno pero variable según las sustancias, y aunque no bien conocidas, probablemente debido que son capaces de reducir moderadamente la presión arterial sistólica (PAS), las concentraciones de lípidos en la sangre, mejorar el acondicionamiento isquémico, la función endotelial, la función cardíaca, las propiedades antiinflamatorias, …entre otros.
La mayoría de los  aGLP-1 tienen estudios de no inferioridad CV finalizados con resultados variables. Los cuatro finalizados, son el  ELIXA con lixisenatide, el LEADER con el liraglutide y el SUSTAIN con el semaglutide, y por último el EXSCEL con la fórmula de liberación prolongada del exenatide; todos ellos comentados en este blog. Todos ellos han demostrado su no inferioridad frente a placebo en seguridad CV, sin embargo, dos de ellos el LEADER  y SUSTAIN mostraron reduciones significativas en el objetivo primario CV compuesto por infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad cardiovascular (MCV) y accidente cerebrovascular (AVC) no fatal.  Si bien es cierto que solo el liraglutide (LEADER) mostró una reducción significativa en la mortalidad por cualquier causa (MCC) y por MCV y que solo el semaglutide (SUSTAIN) se asoció con una reducción significativa de los ACV no fatales. 
La idea de este estos dos metaanálisis (Bethel MA, Jia X, et al)  es si se puede generalizar las conclusiones de los aGLP-1 como características de clase. Para ello se introdujeron los datos provenientes del  ELIXA, LEADER, SUSTAIN, y EXSCEL.
La búsqueda del  Bethel MA et al fue hasta septiembre del 2017 y se introdujeron en el metaanálisis 12 artículos entre los que se encontraban el  ELIXA (lixisenatide), el LEADER (liraglutide), el SUSTAIN (semaglutide), y el EXSCEL utilizando un métodos estadístico de efectos aleatorios y calculando la tasa de riesgo (hazard ratio, HR) y los odds ratios (OR) para los objetivos CV. El metaanálisis de  Jia X, et al se hizo exclusivamente sobre estos 4 últimos (33.457  pacientes) utilizando el mismo  método estadístico pero calculando la tasa de riesgo (risk ratio, RR) para los objetivos CV.
Según el metaanálisis de  Bethel MA et al los aGLP-1 en comparación con el placebo producen una redución de un 10% del RR en los tres objetivos CV, siendo el HR de los mismos, de 0.90 (IC 95% 0,82–0,99; p 0,033). La redución del RR (RRR) fue del 13% (0,87, IC 95% 0,79–0,96; p 0,007) en MCV, y del 12% del RRR en MCC  (0,88, IC 0,81–0,95; p 0,002), con una baja/moderada heterogeneidad. 
Según el metaanálisis de Jia X, et al los aGLPi reducen de manera significativa la MCC RR 0,89 (IC 95% 0,82 -0,96) y la MCV RR 0,88 (IC 95% 0,80-0,97) cuando se comparan con el placebo. Cuando se analizaron en solitario cada uno de los aGLP-1 también hubo una reducción significativa en los eventos CV (EvCV) RR 0,88 (IC 95%, 0,81-0,97) y de los AVC no fatales  RR 0,87 (IC 95% 0,76 -0,99). 
No se encontró que los aGLP-1 aumentaran el riesgo de IAM, AVC, ingreso por angina inestable, o por insuficiencia cardíaca (IC). Tampoco el metaanálisis de  Bethel MA et al encontró diferencias en hipoglucemias graves, pancreatitis, cáncer de páncreas, cáncer medular del tiroides entre los aGLP-1 y el placebo.
Según estos metaanálisis de ECA de seguridad CV los aGLP-1 puede reducir los EvCV, la MCV, la MCC, pero con variaciones según los fármacos, y sin que ellos pueda levantar sospechas de algún riesgo sobre la seguridad CV de estas sustancias

Bethel MA, Patel RA, Merrill P, Lokhnygina Y, Buse JB, Mentz RJ, Pagidipati NJ, Chan JC, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Öhman P, Poulter NR, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF, Holman RR; EXSCEL Study Group. Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb;6(2):105-113. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30412-6. Epub 2017 Dec 6.

Jia X, Alam M, Ye Y, Bajaj M, Birnbaum Y.  GLP-1 Receptor Agonists and Cardiovascular Disease: a Meta-Analysis of Recent Cardiac Outcome Trials. Cardiovasc Drugs Ther. 2018 Feb;32(1):65-72. doi: 10.1007/s10557-018-6773-2.