Repercusión de la asociación de los fármacos antidiabéticos no insulinicos a la insulina en solitario

Repercusión de la asociación de los fármacos antidiabéticos no insulinicos a la insulina en solitario

Decía  Baltasar Gracián en su ‘Oráculo manual y arte de prudencia’, “sobre el hecho de no cansar” que “lo breve y bueno dos veces bueno”, que en el tema de la diabetología se resumiría en la evidencia condensada en pequeños documentos, tal como los JAMA Clinical  Evidence Synopsis; pequeños resúmenes de las revisiones de la Cochrane,  que en este caso responden a la pregunta sobre los beneficios y/o efectos adversos de añadir un fármaco antidiabético no insulínico (ADNI) a la insulina (INS) en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
El tema del control de la glucemia postprandial está de moda en las últimas Guías de Práctica Clínica (GPC), como causante del mal control (HbA1c) en pacientes con glucemias basales controladas. La adición del análogo al péptido similar al glucagón (aGLP-1)  está recomendada por los “Standards of Medical Care (SMC) in Diabetes” de la American Diabetes Association (ADA), sin embargo, no es descabellado utilizar a las metiglinidas (repaglinidas), los inhibidores de las α-glucosidasas, o a los inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP-4)…
La revisión se hizo hasta noviembre del 2016, lo que incluyó 7 nuevos estudios de los iDPP-4, aunque ninguno de los inhibidores de los cotransportadores-2 de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2) y al parecer de los aGLP-1, lo que es una limitación importante, con respecto a la anterior revisión.
En este sentido, ninguno de los estudios identificados evaluó esta asociación con la mortalidad por cualquier causa (MCC), con la morbilidad relacionada con la DM2 ni la calidad de vida relacionada con la salud.
Según éste, añadir sulfonilureas (SU) a la INS en monoterapia se asociaría con más episodios de hipoglucemia (2,2-6,1 por individuo) que cuando se mantiene la INS en monoterapia (2,0-2,6) en un período de seguimiento de entre 19 semanas y un año. De la misma forma, la adición de pioglitazona a la INS en monoterapia se asociaría a más episodios de hipoglucemia (15-90 episodios por individuo) cuando se compara con la INS sola (9-75 episodios por participante), algo que puede sorprender a primera vista.
Sin embargo, la adición de metformina (MET), algún iDPP-4, o inhibidores de las α-glucosidasas a la INS en monoterapia no se asociaría a un incremento de los eventos hipoglucémicos.
En cuanto a los cambios ponderales de la asociación, la adición de MET a la INS se relacionaría con una pérdida de peso de −2,1 kg (IC 95% −3,2 a −1,1 kg; rango entre −5,6 a −0,5 kg), al tiempo que con la pioglitazona asociada a la INS en monoterapia se ganaría peso en alrededor de 3,8 kg (IC 95% 3,0-4,6 kg; rango entre 3,2 a 3,9 kg). Otros ADNI no se asociarían con cambios significativos en el cambio ponderal, señalan, si bien, este bloguero les remite a post anteriores sobre la asociación los análogos de los aGLP-1 con la INS en solitario, que reducen el peso y las unidades de INS.
En cuanto a la potencia o efectividad la adición de SU a la INS en monoterapia se asociaría con una reducción de la HbA1c de un -1% (IC 95% −1,6% a −0,5%), con MET de −0,9% (IC 95% −1,2% a −0,5%), con los inhibidores de las α-glucosidasas  de −0,4% (IC 95% −0.5 a −0,2%), y con los iDPP-4 −0,4%(IC 95% −0,5 a  −0,4%).
Las limitaciones en las conclusiones tienen que ver con la definición de la hipoglucemia en cada estudio que varió según los estudios; la duración de los mismos (no fue evaluada); el sesgo de selección al no introducir en  muchos estudios pacientes con filtrado glomerular estimado (FGe) bajo; y la no inclusión de iSGLT2 en asociación a la INS. Por último recalcan que no puede intepretarse igual la adición de un ADNI a la INS que al revés, los resultados son distintos.
En general aquellos pacientes con DM2 en tratamiento con INS en monoterapia que no alcancen objetivos glucémicos (HbA1c) la prescripción conjunta de una ADNI se traduciría en cambios a nivel de la HbA1c que llegarían al 1% y reducción en las dosis de INS. Por ello, en esta situación se recomienda bajar las unidades de INS.
El mejor comportamiento en los ADNI  en asociación lo mostraría la MET tanto en efectividad, comportamiento ponderal o hipoglucemias. Sin embargo, tanto las SU como la MET tendrían más ventajas que la pioglitazona pues incrementa más el peso y el riesgo de hipoglucemias, o los iDPP-4 o los inhibidores α-glucosidasas por su escasa efectividad sobre la HbA1c.
Un documento muy interesante.

Vos RC, Rutten GEHM. Oral Hypoglycemic Agents Added to Insulin Monotherapy for Type 2 Diabetes. JAMA. 2017 Oct 17;318(15):1489-1490. doi: 10.1001/jama.2017.13463

El lenguaje en la relación con el paciente con diabetes mellitus

El lenguaje en la relación con el paciente con diabetes mellitus

En este blog hemos hablado poco de las habilidades comunicacionales y los resultados en salud en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).
De alguna manera hemos comentado como la educación diabetológica es parte fundamental a la hora de hacer cambios en los estilos de vida, en el cumplimiento terapéutico y en la capacitación del paciente para el manejo de su enfermedad (empowerment).
Vimos como que  la educación diabetológica incidiría en el  conocimiento, la motivación, y las habilidades de autocuidado o autocontrol lo que se configuraría en término inglés de  “patient activation” (PA). Una revisión sistemática con metaanálisis que comentamos demostró como incidir en la  PA influiría en la HbA1c, presión arterial, peso corporal, LDL-colesterol …
El lenguaje es parte importante de la educación diabetológica. El lenguaje utilizado al referirse al paciente con diabetes (DM), al paciente en general  influye en las actitudes de cada uno de los actores, en la contextualización de la enfermedad, en su manejo y los resultados finales. Y además, influye de manera determinante en el bienestar psicológico del paciente.
Los “Standards of Medical Care in Diabetes” de la American Diabetes Association (ADA) ya enfatizan en la “comunicación centrada en el paciente” en la que se incluye la escucha activa, la asunción de las preferencias y creencias del paciente.
Un grupo de trabajo de la American Association of Diabetes Educators (AADE) y del  ADA, analizan con la evidencia disponible, la influencia del lenguaje en el manejo de la DM y en la educación diabetológica. Por ello en este documento se hacen una serie de recomendaciones relacionadas con el uso en contenido y forma del lenguaje como parte de la estrategia de comunicación en el manejo de esta patología.
El lenguaje en diabetología hasta el momento ha sido utilizado enfatizando los malos resultados, culpabilizando de alguna manera al paciente, sin embargo, el lenguaje de esta manera no mejora los objetivos fijados en el manejo de la DM. El lenguaje debe ser respetuoso, centrado en el paciente, en la persona, evitando focalizarse en la condición patológica de éste, debe evitar el etiquetaje de la discapacidad (diabéticos, esquizofrénicos, epilépticos...), en los defectos o resultados negativos del tratamiento (desmotivador) y sobre todo que evite juzgar al paciente (no cumplidor, falto de adherencia, falto de control...). El lenguaje influye en la motivación y con ello en los cambios en el comportamiento y a la sazón en los resultados.
Este equipo de consenso propone 5 recomendaciones en la utilización del lenguaje en diabetología. Recomendaciones no solo para los médicos, o los cuidadores o las personas con DM, si no para los comunicadores de salud y los medios de comunicación, sean hablados o escritos.

1.- Utilizar un lenguaje neutral, sin juicios, basado solo en hechos, acciones o aspectos biopsicológicos. 
Las palabras puede ir de ser simples descriptores a mostrar connotaciones negativas o positivas, juicios de valor que puedan generar vergüenza y retraer al pacientes de ciertas actividades o situaciones. De ahí que debemos utilizar un lenguaje neutral, profesional, honesto, sin hacer juicios de valor, profesional que puedan mostrar aspectos negativos. Algo especialmente importante en los adolescentes.
2.- Utilizar un lenguaje libre de estigmas
El estigma es una etiqueta que se pone para diferenciar a ciertas personas con determinadas características, fomenta los estereotipos sobre los aspectos negativos o no deseables, en este caso del paciente con DM. No solo la palabra “diabético” si no aspectos como “no controlado”, “no cumplidor”, “falto de adherencia al tratamiento” pueden denotar que el paciente es perezoso, sin motivación, poco responsable, falto de preparación o que no se cuida lo suficiente.
La interiorización del “estigma” provoca stress psicológico, culpabilidad, falta de motivación, síntomas depresivos y altera la calidad de vida, según muestran ciertos estudios. Por otro lado, existen evidencias que los “estigmas” pueden llegar a ser proféticos en vez de motivadores. Por ello hay que utilizar un lenguaje libre de estigmas.
3.- Utilizar el lenguaje basado en las fortalezas, respetuoso, inclusivo e imparcial
Las fortalezas del lenguaje se entienden como aquellos aspectos sobre los que hay que trabajar, o mejorar, aumentando la confianza en sí mismo y evitando mostrar lo negativo, las carencias…Con ello se muestra nuestra confianza en el paciente y sus capacidades para afrontar los retos planteados. Un lenguaje respetuoso e inclusivo crea esperanzas y facilita la capacitación (empowerment) del paciente, al tiempo que mejora la comunicación.
4.- Utilizar un lenguaje que fomente la colaboración entre los pacientes y los profesionales de salud
El tipo de lenguaje que utilizan los profesionales sanitarios puede alentar o desalentar la colaboración y la colaboración de los pacientes. La efectividad y el respeto en la comunicación basa la confianza en la relación entre ambas partes. El tipo de comunicación paciente-profesional está directamente relacionado con el compromiso con los cambios propuestos.
5.- Utilizar un lenguaje centrado en la persona
El “cuidado centrado en el paciente” tiene que ver con el respeto a las preferencias, necesidades y valores del paciente. El lenguaje, por tanto, es parte esencial en este propósito.

Se trata de un documento muy interesante que aporta muchos elementos a utilizar en la relación médico paciente con DM.

Dickinson JK, Guzman SJ, Maryniuk MD, O'Brian CA, Kadohiro JK, Jackson RA, D'Hondt N, Montgomery B, Close KL, Funnell MM. The Use of Language in Diabetes Care and Education. Diabetes Care. 2017 Dec;40(12):1790-1799. doi: 10.2337/dci17-0041. Epub 2017 Oct 17.

Bolen SD, Chandar A, Falck-Ytter C, Tyler C, Perzynski AT, Gertz AM, Sage P, Lewis S, Cobabe M, Ye Y, Menegay M, Windish DM. Effectiveness and Safety of Patient Activation Interventions for Adults with Type 2 Diabetes: Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-regression. J Gen Intern Med. 2014 Apr 15. [Epub ahead of print]

Es útil la práctica del yoga en el control de la diabetes mellitus

Es útil la práctica del yoga en el control de la diabetes mellitus

En alguna ocasión hemos hablado del yoga con respecto a la diabetes tipo 2 (DM2). Las evidencias apuntan hacía que serían efectiva para el control glucémico y de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) pero dada la baja calidad de los estudios, escasa distribución geográfica y de las poblaciones de los estudios, no permite hacer generalizaciones.
En un post anterior (Hegde SV et al) vimos cómo esta práctica ancestral podría influir en la reducción del stress oxidativo, causa subyacentes de la insulinorresistencia, y con el tiempo ser el responsable de la disfunción de las células b-pancreática. Actuando sobre 123 individuos durante 3 meses  posturas yóguicas (asanas)  como el  tadasana, padahastasana, vrikshasana, trikonasana, parshvothanasana, vajrasana, vakrasana, gomukasana, paschimotasana, uttanapadasana, pawanamuktasana, bhujangasana, shalabasana, dhanurasana, viparitakarani, sitkari, bhramari pranayama, anuloma viloma, y shavasana (relajación) durante 3 días a la semana frente a un grupo control consiguió una reducción de un 20% del estrés oxidativo.
Se han hecho distintos metaanálisis sobre la eficacia de estas técnicas (referenciamos abajo) en los que se muestran mejorías en el control glucémico, de los niveles lipídicos, del índice de masa corporal (IMC)... El de Kumar et al mostró mejorías en la HbA1c de −0,64 (IC 95%  −0.97 a −0,30). Sin embargo, los estudios introducidos son de corta duración cuando la HbA1c solo permite información sobre la glucemia entre 8-12 semanas anteriores.
Hoy traemos aquí otra revisión sistemática con metaanálisis ampliando la literatura hasta el momento utilizada, los objetivos relacionados con el control glucémico y otros marcadores como el perfil lipídico, la presión arterial (PA), la composición corporal y el cortisol en ayunas. Además evalúan la procedencia de las poblaciones, las características de las mismas... De las bases de datos electrónicas se identificaron 2.559 estudios, se incluyeron en el análisis aquellos que evaluaban el yoga en relación con el control de la DM y con grupo control, y que registraban los objetivos glucémicos previos y tras la intervención, y que su duración mínima fuera de al menos 8 semanas desde el inicio.
Según esto se incluyeron a 23 estudios y a 2.473 individuos (edad media de 53 años, 43% mujeres). En comparación con los controles los participantes del yoga mejoraron sus indicadores metabólicos en la HbA1c  0,36% (IC 95% 0,16 a 0,56; k =16), la glucosa basal en ayunas (FBG)  en 0,58 (IC 95%   0,40 a 0,76; k =20), y en la glucosa postprandial (GPP) 0,40 (IC 95% 0,23 a 0,56; k =14). También la práctica del yoga mejoró el perfil lipídico, la PA, el IMC, y el ratio cintura/cadera y los niveles basales de cortisol. 
Según la calidad de los estudios, el 41% cumplieron con los criterios de calidad, si bien la puntuación de calidad metodológica no se asoció con ningún resultado. Con todo hubo una alta heterogeneidad entre ellos por metodología distinta y el distinto lugar de procedencia (clínicas, domicilio...).
Al margen de los resultados en los que se demuestra que el yoga mejora los objetivos metabólicos, sean la HbA1c, la GBA, o la GPP, y otros objetivos FRCV, unos resultados congruentes con los metaanálisis anteriores,  faltan estudios a más largo plazo, en otros lugares (la mayoría están realizados en la India), que distingan las distintas prácticas (el yoga introduce distintas disciplinas) con la que determinar la eficacia de esta práctica en el paciente con DM2


Thind H, Lantini R, Balletto BL, Donahue ML, Salmoirago-Blotcher E, Bock BC, Scott-Sheldon LA. The effects of yoga among adults with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis.
Prev Med. 2017 Dec;105:116-126. doi: 10.1016/j.ypmed.2017.08.017. Epub 2017 Sep 4.

Hegde SV, Adhikari P, Kotian S, Pinto VJ, D'Souza S, D'Souza V. .Effect of 3-Month Yoga on Oxidative Stress in Type 2 Diabetes With or Without Complications: A controlled clinical trial. Diabetes Care. 2011 Oct;34(10):2208-10. Epub 2011 Aug 11.

Innes, K.E, Selfe, T.K. Yoga for adults with type 2 diabetes: a systematic review of controlled trials. J Diabetes Res 2016, 6979370.

Cui, J, Yan, J.H, Yan, L.M, Pan, L, Le, J.J, Guo Y.Z. Effects of yoga in adults with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. J Diabetes Investig.  2016

Kumar V, Jagannathan A, Philip, M, Thulasi A, Angadi P, Raghuram, N. Role of yoga for patients with type II diabetes mellitus: a systematic review and metaanalysis. Complement Ther Med 2016. 25, 104–112.

Vizcaino, M., Stover, E. The effect of yoga practice on glycemic control and other health parameters in type 2 diabetes mellitus patients: a systematic review and metaanalysis. Complement Ther Med 2016. 28, 57–66.

Las arritmias ventriculares y la glibenclamida

Las arritmias ventriculares y la glibenclamida

A veces cuesta hacerse una opinión, pues las evidencias cambian súbitamente, sobre las sulfonilureas (SU); parecía que el panorama quedaba despejado tras los últimos resultados en mortalidad por cualquier causa (MCC) y de causa cardiovascular (MCV) entre las distintas moléculas, y entre estas y otros andiabéticos no insulínicos (ADNI), cuando aparecen evidencias radicalmente en contra.
La MCV está relacionada íntimamente con el “paro cardíaco súbito” (Sudden Cardiac Arrest -SCA) y éste con la enfermedad coronaria. La SCA es causa de más de 450.000 muertes en EEUU anualmente, de las cuales ¼ (100.000) corresponden a pacientes con diabetes (DM). La causa subyacente tiene que ver con una inestabilidad eléctrica del miocardio que puede generar una arritmia ventricular (VA) fatal (sea taquicardia o fibrilación ventricular). 
Es importante señalar la conexión entre el SCA y las arritmias ventriculares. Las tasas de incidencia del SCA en el paciente con DM es de entre 3,2 a 13,8 por 1000 personas y año, o sea que la DM duplica o cuadriplica el riesgo de SCA. Las causas son múltiples, yendo desde la enfermedad coronaria, la disfunción miocárdica, las alteraciones eléctricas intrínsecas a los efectos de la disfunción autonómica (neuropatía diabética).
Estos autores señalan que existen diferencias entre las SU de primera o segunda generación en su acción sobre el miocardio. Tanto el gliburide (glibenclamida) como la glimepirida potencialmente bloquean los canales de ATP K, que podrían atenuar o abolir el preacondicionamiento isquémico y prevenir y acortar la duración del potencial de acción, retrasando la propagación de éste tras la despolarización y con ello evitar las arritmias por reentrada.  Esta pérdida del preacondicionamiento se ha demostrado más con la glibenclamida que con la glimepirida. La inhibición del canal sustentado por el gen hERG (human ether-a-go-go-related) se relacionaría con la prolongación del intervalo QT del ECG.
Por otro lado, sabemos que las distintas SU tienen un distinto riesgo de producir hipoglucemia, lo que influye en el riesgo de VA y SCA.
Los estudios realizados  hasta el momento y los metaanálisis al respecto muestran conclusiones contradictorias.
Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) como el  Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes no encontró diferencias entre las SU en cuanto a la supervivencia; el estudio TOSCA (Thiazolidinediones or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention), un ECA, que comentamos recientemente, determinó los SCA pero como parte de un objetivo secundario y no encontró diferencias entre las distintas SU, tras su análisis.
Por ello, este estudio se planteó responder a la pregunta sobre el diferente comportamiento de las distintas SU de segunda generación como productoras de SCA y del riesgo de arritmias ventriculares (SCA/VA).
Se trata de un estudio sobre una cohorte retrospectiva utilizando los datos del U.S.Medicaid de 5 estados de EEUU. Se determinó la exposición a las glibenclamida (gliburide), glimepirida o la glipicida. La glipicida se utilizó como SU de referencia, habida cuenta que se cree que es la SU con efectos más pancreático específicos. Los objetivos fueron validados según el algoritmo diagnóstico del  International Classification of Diseases 9 (ICD-9). Se utilizó un modelo estadístico proporcional aleatorio Cox.
Se introdujeron a 519.272 personas con DM2 que utilizan SU (edad media de 58 años, 60,3% mujeres y 34,9% no hispanos caucásicos). En un seguimiento de  176.889 personas/año de exposición a las SU se identificaron 632  SCA/VA, de los que el 50,5% se saldó en fallecimiento, siendo la tasas de incidencia bruta de 3,6 por 1000 personas y año.
En comparación con la glipicida la tasa aleatoria de riesgo (hazard ratio, HR) ajustada según puntuación para el  SCA/VA fue de  0,82 (IC 95% 0,69–0,98) para glibenclamida y de 1,10 (IC 95% 0,89–1,36) para glimepirida. Según éste la glibenclamida estaría asociada con un menor riesgo de  SCA/VA que la glipicida, lo que sugeriría que mejoraría el riesgo de arritmias ventriculares (taquiarritmia y de complejos ventriculares prematuros).
Aunque según este estudio (retrospectivo y con todas la limitaciones metodológicas del mismo) muestra un 18% de reducción en el riesgo de SCA/VA frente a la glipicida (neutra para el miocardio),  estos resultados deben enmarcarse en un concepto más amplio de MCV y cerebrovascular, MCC y consecuencias debidas a la hipoglucemia.
Un estudio retrospectivo (Davis TM et al) australiano en 745 pacientes con infarto de miocardio previo no encontró diferencias en las taquicardias ventriculares y en la fibrilación ventricular entre la glibenclamida y la gliclacida.
El tema es complicado pues la glibenclamida es la SU de segunda generación que tiene más riesgo de hipoglucemias y éstas a su vez se asocia con una prolongación del espacio QT, al tiempo que al inhibir el  hERG prolongan a su vez el espacio QT aumentado su dispersión. De la misma forma al bloquear los canales ATP K (minimiza la respuesta natural a la excitabilidad del miocardio a la isquemia aguda) aumenta el riesgo de arritmias causadas por los retrasos en la despolarización, pero bloquean las arritmias por reentrada (la peor causa de arritmias fatales).
Hay que decir que es el primer estudio de base poblacional que apunta hacia esta dirección, lo que precisa más estudios prospectivos para consolidar esta evidencia.
Con respecto a la MCV el  metaanálsis de Simpson SH et al (que comentamos en otro post) sobre las distintas clases de las SU mostró como que riesgo relativo (RR) en comparación con la glibenclamida fue de 0,60 para la gliclazida; de 0,79 para la glimepirida, de 1,01 para la glipicida, de 1,11 para la tolbutamida, y de  1,45 para la clorpropamida. Quien se destacó entre las SU fue la gliclacida (no estudiada en el presente estudio), frente a la glibenclamida, y no la glipicida o la glimepirida que tuvieron un riesgo parecido a ésta.
El hecho de ser un estudio poblacional retrospectivo da pie a múltiples sesgos y factores confusores, en diagnósticos (SCA/VA), adherencia al tratamiento, y asociaciones de fármacos. Por otro lado, este estudio no considera otras causas cardiovasculares no arrítmicas, como el infarto de miocardio...o las cerebrovasculares.


Leonard CE, Brensinger CM, Aquilante CL, Bilker WB, Boudreau DM, Deo R, Flory JH2,, Gagne JJ, Mangaali MJ, Hennessy S2. Comparative Safety of Sulfonylureas and the Risk of Sudden Cardiac Arrest and Ventricular Arrhythmia. Diabetes Care. 2018 Feb 2. pii: dc170294. doi: 10.2337/dc17-0294. [Epub ahead of print]

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.


Frye RL, August P, BrooksMM, et al.; BARI 2D Study Group. A randomized trial of therapies for
type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med 2009;360:2503–2515



Davis TM, Parsons RW, Broadhurst RJ, Hobbs MS, Jamrozik K. Arrhythmias and mortality after
myocardial infarction in diabetic patients. Relationship to diabetes treatment. Diabetes Care
1998;21:637–640

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51..

¿Pueden los inhibidores de los SGLT-2 producir cáncer?

¿Pueden los inhibidores de los SGLT-2 producir cáncer?

La preocupación sobre el cáncer en  el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) viene, no solo porque esta condición aumenta este riesgo en sí, sino porque  los fármacos antidiabéticos utilizados en su tratamiento pueden alterar esta situación. La insulinorresistencia como base fisiopatológica de la DM2 podría ser el factor subyacente de este riesgo aumentado, de ahí que fármacos que influyen sobre ella, como la metformina (MET) tengan un efecto beneficiosos (reducción del riesgo) en la prevención y en pacientes con cáncer ya instaurado, como vimos en post anteriores.
Sin embargo, existen otros fármacos no insulínicos (ADNI) que han sido asociados (aunque no demostrado fehacientemente) con ciertos tipos de cáncer (pioglitazona y cáncer de vejiga), de ahí que exista una cierta preocupación sobre esta potencialidad con los nuevos fármacos comercializados.
En este caso hablamos de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2) cuya acción se fundamente en inhibir selectivamente la reabsorción de glucosa en el riñón aumentando la secreción de ésta en la orina. Esto provoca una reducción de la glucemia, pérdida de peso y de la presión arterial. Además de otros efectos a nivel cardíaco no del todo comprendidos y responsables de su buen comportamiento en la mortalidad cardiovascular (MCV).
Hay que decir que los inh SGLT-2 se prescriben en asociación con la MET u otros ADNI en el 2º escalón terapéutico cuando no se alcanzan los objetivos metabólicos.
Su mecanismo fisiopatológico hizo que en el 2011 la US Food and Drug Association (FDA) se preocupara por el hecho de si la dapagliflocina podría estar asociada al riesgo de cáncer de vejiga, y cáncer de mama, habida cuenta que se encontró un desequilibrio entre los casos encontrados en los usuarios de la dapagliflocina frente a comparadores en un documentos en aquellas fechas. Algo que al parecer tras el análisis de 21 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se descartó, pues pudiera ser debido a defectos metodológicos (falta de diagnósticos previos a la aleatorización…).
Por ello era pertinente hacer una revisión sistemática con la que conocer cuál es la realidad de esta situación. El metaanálisis que comentamos está realizado por pares utilizando todos  los ECA disponibles hasta el momento y bajo la hipótesis de que los inh SGLT-2 afectan al riesgo de cáncer cuando se comparan con placebo en pacientes con DM2. 
Para ello se hizo una búsqueda sistemática de ECA que documentaran el cáncer en pacientes con DM2 que utilizaban inh SGLT-2 al menos durante 24 semanas, en PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials y ClinicalTrials.gov hasta 15 de febrero del 2017.
Se analizaron 46 ECA con una duración media de 61 semanas, que correspondieron a 580 casos incidentes de cáncer en 34.569 personas con DM2. 
Globalmente cuando se analizaban con otros comparadores (fueran placebo u otros ADNI) los inh SGLT-2 no estuvieron asociados de una forma significativa con el incremento del riesgo de cáncer, el odds ratio (OR) fue de 1,14 (IC 95% 0,96-1,36). Si bien es cierto que existieron diferencias según los tipos de cáncer, así el cáncer de vejiga se incrementó con los inh SGLT-2 con un OR  3,87 (IC 95% 1,48-10,08),  especialmente en la empagliflocina OR 4,49 (IC 95% 1,21-16,73). Por el contrario la canagliflocina tuvo un efecto protector en el cáncer gastrointestinal (GI) OR 0,15 (IC 95% 0,04-0,60).
Según este metaanálisis de ECA realizados durante un tiempo corto, los inh SGLT-2 en pacientes con DM2 no aumentarían el riesgo de cáncer en general, si bien es cierto que existirían diferencias según las moléculas. Hay que señalar que metaanálisis previos como el de Wu JH et al (que comentamos) no encontraron relación de este grupo de fármacos y el cáncer.
Con todo, según los subgrupos hay alguna evidencia que los inh SGLT-2 podrían incrementar el riesgo de cáncer en los individuos obesos, índice de masa corporal (IMC) ≥30 kg/m2. Así en la empagliflocina el mayor riesgo de cáncer de vejiga se dio en ECA con una duración de ≥52 semanas con obesidad (IMC ≥30 kg/m2). 
Con la canagliflocina no se ha encontrado más incidencia de cáncer de vejiga, de mama o renal en análisis recientes, aunque al parecer, por las fechas de realización, no se habían introducido los datos del CANVAS; y con respecto a la dapagliflocina faltan conocer los resultados del DECLARE-TIMI58. Este dato es  importante pues la mayoría de los casos de la empagliflocina fueron identificados a partir del EMPA-REG OUTCOME.
La acción de la canagliflocina sobre los SGLT-1(sobre todo en el tracto GI, y menos en el riñón y el corazón) y no solo en el SGLT-2, podrían explicar su acción beneficiosa sobre el cáncer GI. 
Dado el limitado tiempo de los ECA (61 semanas) y que el tiempo de latencia necesario para producir un cáncer es grande, es preciso realizar estudios prospectivos a más largo plazo para dar una contestación clara a esta cuestión.

Tang H, Dai Q, Shi W, Zhai S, Song Y, Han J. SGLT2 inhibitors and risk of cancer in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Diabetologia. 2017 Oct;60(10):1862-1872. doi: 10.1007/s00125-017-4370-8. Epub 2017 Jul 19.

US Food and Drug Administration FDA briefing document, NDA 202293 Dapagliflozin tablets, 5 and 10 mg. Advisory Committee Meeting. FDA 2011

Ptaszynska A, Cohen SM, Messing EM, Reilly TP, Johnsson E, Johnsson K. Assessing bladder cancer risk in type 2 diabetes clinical trials: the dapagliflozin drug development program as a 'case study'. Diabetes Ther 2015. 6:357–375

Wu JH, Foote C, Blomster J et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events, death, and major safety outcomes in adults with type 2 diabetes: a systematic
review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2016. 4:411–419

La Guía de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network en la diabetes (SIGN 154 y116))

La Guía de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network en la diabetes (SIGN 154 y116))

El año pasado comentamos los borradores de la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Estos eran las actualizaciones de la misma publicada en el 2010 y a partir de versiones previas como la SIGN 55 (publicada en el 2001), con sucesivas actualizaciones en mayo del 2011, mayo del 2014 y últimamente en noviembre del 2017. O sea una revisión cada 3 años. Un documento se refiere al manejo de la diabetes mellitus (DM) (SIGN 116), y el otro al tratamiento farmacológico de la glucemia del paciente con DM. En ellos se incluyen recomendaciones para implementar actuaciones sobre la modificación de los estilos de vida, el manejo del riesgo cardiovascular (RCV), de la enfermedad renal crónica (ERC), prevención del deterioro visual, la mujer diabética gestante y del pie diabético, tanto en el paciente con diabetes tipo 1 (DM1) como en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2). No se incluyen aspectos relativos a la prevención de la DM y de la prediabetes. En el segundo documento todo lo relativo al control  metabólico y el tratamiento de la DM.
En cuanto a la presión arterial (PA), alientan a tratarla de manera definitiva con la modificación de los estilos de vida y la terapia farmacológica, entendiendo que los objetivos son mantener una PA sistólica (PAS) inferior a 130 mmHg (D) y PA diastólica (PAD)  ≤ 80 mmHg (A).
En cuanto al control lipídico y del RCV apunta por prescribir simvastatina 40 mg o atorvastatina 10 mg en prevención primaria en el paciente con DM2 mayor de 40 años independientemente de su colesterol al inicio. (A). Postulan administar aspirina (75 mg/día) en pacientes con DM2 y enfermedad coronaria (A) y atorvastatina 80 mg (A) en síndrome coronario agudo (SVA),…
Los betabloqueantes son útiles (A) en la disfunción ventricular sistólica en cualquier clase funcional de la insuficiencia cardíaca (IC) del NYHA y debe utilizarse una vez que la situación es estable y no están contraindicados. En esta misma situación estarían indicados los inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina (IECA) (A).
En cuanto a los pacientes con  ERC la PA debe reducirse lo más bajo que sea posible con lo que frenar el declive del filtrado glomerular y la proteinuria (A). Los pacientes con DM2 y microalbuminuria (proteinuria (≥0,5 gt/día, equivalente a ratio albumino/creatinina de 50 mg/mmol) debe tratarse con IECA o antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina 2 (ARA2) (A) independientemente de la PA, con el fin de reducir la progresión de la ERC.
Para prevenir y contener la progresión de la enfermedad ocular diabética recomiendan alcanzar un buen control metabólico (HbA1c alrededor de 7%, 53 mmol/mol) y una PA inferior a 130/80 mmHg (A). Debe establecerse un sistema de cribado de la retinopatía diabética para todos los pacientes con DM (B), así como un cribado periódico de evaluación del riesgo de desarrollar pie diabético (B). En el caso de existir una enfermedad activa del pie diabético debe ser remitido a un equipo multidisciplinario para su manejo (C). Los antidepresivos (tricíclicos, duloxetina, y venlafaxina y los anticonvulsivantes (pregabalina y gabapentina) debe considerarse en el tratamiento del dolor por polineuropatía diabética (A).
En cuanto a los objetivos metabólicos es razonable alcanzar un HbA1c de 7,0% (53 mmol/mol) con el que  reducir el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares. Objetivos más estrictos de 6,5% (48 mmol/mol) pudieran plantearse a la hora del diagnóstico, pero los objetivos deben individualizarse según un equilibrio de riesgos/beneficios sobre todo según efectos secundarios como la ganancia ponderal o el riesgo de hipoglucemia.
La metformina (MET) continúa siendo la primera opción en el tratamiento inicial del paciente con DM2. Las sulfonilureas (SU) pueden ser una opción si existe intolerancia o contraindicación a la MET, sin embargo debe tenerse en consideración en la segunda o tercera línea del tratamiento. Las SU se asocian con hipoglucemia (cuidado en los ancianos) e incremento de peso.
La pioglitazona puede utilizarse en la doble o triple terapia para alcanzar el objetivo metabólico, pero no debe utilizarse en pacientes con IC y tener en cuenta que aumentan el riesgo de fracturas si se utilizan durante largo tiempo…
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP4) pueden utilizarse en terapia dual o triple para alcanzar los objetivos metabólicos.
Los agonista del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) pueden considerarse en pacientes con DM2 e índice de masa corporal (IMC) de ≥30 kg/m2 en combinación con otros fármacos no insulínicos (habitualmente MET) o una insulina basal cuando no se alcanzan los objetivos metabólicos. Al tiempo que pueden considerarse una alternativa a la insulina para pacientes en el que el tratamiento en combinación de fármacos orales ha sido inadecuado. A su vez podría plantearse en pacientes con DM2 con enfermedad cardiovascular establecida (liraglutide). De la misma forma, en este tipo de pacientes los inhibidores de los SGLT-2 han probado un beneficio cardiovascular (empagliflocina y canagliflocina).
Cuando se inicia una terapia insulínica se debe optar por una pauta basal nocturna (bedtime) y su dosificación debe ser ajustada según la glucemia basal en ayunas. Si alcanzada ésta,  la HbA1c no se corresponde con los objetivos debe considerarse la adición de insulina prandial.
Nada nuevo, pero un espaldarazo a las recomendaciones de otras GPC, incluso a los Standards of Medical Care in Diabetes del American Diabetes Association, y todo ello bajo la metodología de la SIGN.

Scottish Intercollegiate Guidelines Network. SIGN 154-Pharmacological management of glycaemic control in people with type 2 diabetes

http://www.sign.ac.uk/assets/sign154.pdf

Scottish Intercollegiate Guidelines Network 116-Management of diabetes. A national clinical guideline.
http://www.sign.ac.uk/assets/sign116.pdf

Guía de desprescripción en el paciente anciano con diabetes tipo 2 de la Canadian Family Physician.

Guía de desprescripción en el paciente anciano con diabetes tipo 2 de la Canadian Family Physician.

Hoy traemos aquí una Guía de Práctica Clínica (GPC), única, distinta, una GPC que aborda el tema de la desprescripción de los fármacos antidiabéticos en personas mayores publicada por la Canadian Family Physician.
Está demostrado que la sobreintervención, el sobretratamiento en el paciente anciano es causa de morbimortalidad en general y que es especialmente importante en el anciano con diabetes (DM) al ser causa de hipoglucemias y de todas las complicaciones relacionadas con éstas. También es la causa de múltiples efectos secundarios que estos fármacos pueden ocasionar (ganancia ponderal, fracturas, mareos...) o incluso aumento de la mortalidad, como mostró el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD).
La individualización de los objetivos metabólicos está recogido en la mayoría de GPC y en las iniciativas para evitar la sobreintervención como la de   "elegir sabiamente" (“Choosing Wisely”) iniciada en EEUU.
Y es que a medida que nos hacemos mayores nuestra fragilidad aumenta, nuestras necesidades cambian, haciendo que la seguridad sea más importante que los posibles beneficios futuros. 
El concepto de “desintensificación” o en este caso “desprescripción” en la DM no sería más que  la interrupción de algún medicamento o la disminución de la dosis de al menos una medicación antidiabética sin que se añada o ajuste la dosis de otra en un tiempo determinado.
Las recomendaciones sobre la desprescripción tendrán que ver no solo con criterios de seguridad si no con las preferencias del paciente y las consideraciones económicas de los mismos. 
Como vimos hace escaso tiempo en un trabajo de McAlister FA et al solo se realizan actividades de desprescripción en uno de cada 5 pacientes con DM en EEUU, en solo  ¾ de los pacientes con HbA1c baja, en un 21% de los pacientes frágiles y en un 19% de aquellos con comorbilidades.
También hemos visto en otros post como existe un porcentaje amplio de pacientes ancianos con DM2 con HbA1c inferiores al 7% (Sussman JB et al), cuando las GPC habitualmente recomiendan mantener objetivos inferiores al 7,5%  (58 mmol/mol) en ancianos sanos,  e inferiores a 8,5% (69 mmol/mol) en ancianos frágiles.
El objetivo de esta GPC es la de ayudar a los médicos clínicos a la hora de tomar decisiones sobre cuando reducir, parar o cambiar los fármacos antidiabéticos en pacientes ancianos.
Para ello hicieron una búsqueda de la evidencia disponible básicamente enfocada en la atención primaria (AP) utilizando el sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) en el desarrollo de la GPC y con el que realizar las recomendaciones al respecto. El objetivo fue hacer una revisión sistemática con la que evaluar la evidencia en cuanto a beneficios y daños generados por la desprescripción de fármacos antidiabéticos. Al margen de las recomendaciones se confeccionó un algoritmo de apoyo muy útil en la toma de decisiones.
El propósito de la desprescripción es reducir los efectos secundarios del exceso de medicación manteniendo o mejorando la calidad de vida. Según ésta se debe plantear una desprescripción de fármacos antidiabéticos cuando éstos puedan tener alguna potencialidad de hipoglucemia u otros efectos adversos  individualizando los objetivos metabólicos según su situación de fragilidad, cognición (demencia) o esperanza de vida limitada.
Esta iniciativa se basa en proyectos anteriores como el Bruyère Research Institute de Ottawa, Canada, y no provee unos objetivos metabólicos específicos al modo de la GPC  Canadian Diabetes Association para dicho país. Sí que son especialmente beligerantes a la hora de reducir dosis o cambiar el tratamiento con la sulfonilurea gliburide (glibenclamida, pasarlo a gliclacida) o la insulina NPH (neutral protamine Hagedorn, pasarla a glargina o determir) a fin de reducir la hipoglucemia nocturna (recomendación fuerte). De ahí que establezca una lista de fármacos antidiabéticos con bajo riesgo de hipoglucemias.
Interesante.


Farrell B, Black C,Thompson W, McCarthy L, Rojas-Fernandez C, Lochnan H, et al. Deprescribing antihyperglycemic agents in older persons Evidence-based clinical practice guideline
Canadian Family Physician November 2017, 63 (11) 832-843;

http://www.cfp.ca/content/cfp/63/11/832.full.pdf

McAlister FA, Youngson E, Eurich DT. Treatment Deintensification Is Uncommon in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus: A Retrospective Cohort Study. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2017 Apr;10(4). pii: e003514. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.116.003514.

Sussman JB, Kerr EA, Saini SD, Holleman RG, Klamerus ML, Min LC, Vijan S, Hofer TP1. Rates of Deintensification of Blood Pressure and Glycemic Medication Treatment Based on Levels of Control and Life Expectancy in Older Patients With Diabetes Mellitus. JAMA Intern Med. 2015 Dec 1;175(12):1942-9. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.5110.

Actualización de la Guía de la American College of Cardiology/American Heart Association sobre la hipertensión arterial

 Actualización de la Guía de la  American College of Cardiology/American Heart Association sobre la hipertensión arterial


El pasado noviembre la American College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA) publicaron una nueva Guía de Práctica Clínica (GPC) de prevención, detección, evaluación y tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) en adultos.  Esta fue publicada conjuntamente en  el  Journal of the American College of Cardiology  y en el AHA journal Hypertension .

Se trata de una actualización del Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, con revisión de la literatura publicada hasta el momento por parte de un comité multidisciplinar ad hoc. En el que se evaluó los sistemas de control de la presión arterial (PA), los objetivos más adecuados de la PA, los beneficios e inconvenientes de los distintos fármacos antihipertensivos, al tiempo que los beneficios o daños de iniciar el tratamiento con uno o dos fármacos antihipertensivos.
Clasificación de la PA.-
Introducen el concepto de HTA en estadio 1 como una PA entre 130-139 mm Hg de PA sistólica (PAS) y entre 80-89 mm Hg de PA diastólica (PAD), cambiando la definición a partir de la cuál debemos empezar el tratamiento farmacológico antihipertensivo y cuál es nuestro objetivo a alcanzar. Esta clasificación actualiza la previa del Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC7).
Se elimina el concepto de prehipertensión, pasando a ser PA elevada valores entre 120-129 mmHg en PAS.

Clasificación de la PA según  el JNC7  y el  ACC/AHA Hypertension Guidelines del 2017

PAS y PAD  (mm Hg)           JNC7                        2017 ACC/AHA
inferior 120 y a 80                 PA normal                     PA normal
120–129 e inferior 80            Prehipertensión             PA elevada
130–139 o 80–89                   Prehipertensión            Estadio 1 HTA
140–159 o  90–99                  Estadio 1 HTA             Estadio 2 HTA
mayor 160 o 100                    Estadio 2 HTA             Estadio 2 HTA

 Medidas de la PA.- Se enfatiza en aumentar la fiabilidad de las mediciones para ello recomiendan realizar diversas mediciones en diferentes visitas así como se alienta a realizar automediciones domiciliares (AMPA)

Cribado de la HTA secundaria; ante la sospecha de una HTA secundaria por pruebas que así lo indiquen recomiendan enviar al paciente a un nivel especializado.
En el control rutinario del paciente con HTA se recomienda una analítica que incluya glucemia basal, perfil lipídico, creatinina con filtrado renal estimado (eFG), ionograma (sodio, potasio, calcio), ácido úrico, hormonas tiroideas, analítica urinaria con cociente albumina/creatinina, ECG, y ecocardiograma opcional, 

Terapia no farmacológica.- Dentro de las estrategias para el tratamiento de la HTA se alienta a utilizar aquellas que tengan un enfoque en la modificación de los estilos de vida.  En este caso se incluyen consejos sobre la pérdida de peso, seguir una dieta  DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension), reducir la ingesta de sodio en la dieta a menos de 1500 mg/día e incremento de potasio a al menos 3500 mg/día. Incrementar el ejercicio físico a un mínimo de 30 minutos tres veces a la semanal y limitar la ingesta de alcohol a no más de 2 consumiciones diarias en el varón y menos en la mujer.

 Umbrales de la PA y estimación del riesgo cardíaco. Se modifican los umbrales (reduciéndolos) a partir de los cuales se debe instaurar el tratamiento a la vez que introduce el concepto de riesgo cardiovascular (RCV) subyacente. Para éste se recomienda utilizar la ecuación del ACC/AHA Pooled Cohort Equations para calcula el RCV a los 10 años. En el se utiliza la edad, sexo, colesterol total, la lipoproteínas de baja densidad- colesterol (LDL-c), las lipoproteínas de alta densidad-colesterol (HDL-c), tratamiento con aspirina o estatinas, PAS, tratamiento de la HTA, antecedentes de diabetes mellitus (DM) y hábito tabáquico actual. 

Tratamiento farmacológico. En el tratamiento inicial se recomiendan los diuréticos tiacídicos, los calcioantagonistas, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina  (IECAS)  y los bloqueadores de receptores de angiotensina II (ARA2). Si bien es cierto que se puede comenzar con dos fármacos al tiempo, separados o juntos en un mismo comprimido cuando exista un estadio 2º de la HTA y una media de PA superior a 20/10 mm Hg de su PA objetivo

Objetivos del tratamiento, en general, en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), con enfermedad renal crónica (ERC) o en paciente de edad avanzada, no han cambiado sustancialmente. En la ERC se recomienda mantener unos objetivos por debajo de 130/80 mmHg. Si existe albuminuria utilizar un IECA, y si no se tolera un ARA2.
En el paciente con DM se debe iniciar al tratamiento cuando la PA llegue a 130/80 mmHg estableciendo este umbral como el objetivo a alcanzar. Para ello se pueden utilizar los diuréticos, calcioantagonistas, IECA o ARA2, si bien es cierto que si existe albuminuria se recomiendan los IECA o ARA2.
En el paciente anciano tampoco se hace muchas diferencias en los objetivos si el paciente no está institucionalizado y vive en la comunidad; ahora bien en mayores de 65 años con gran carga de morbilidad y esperanza de vida limitada habrá que ser más laxo y tener en cuenta las preferencias del paciente y valorar el riesgo/beneficio de los objetivos fijados y la medicación necesaria para alcanzarlos.
Las consecuencias de esta nueva actualización al disminuir de 140/90 mmHg a 130/80 mm Hg es un aumento en la prevalencia de la HTA y con ello mayor número de personas que tendrán que tomar medicación antihipertensiva. Si bien es cierto que el tratamiento farmacológico de la HTA en 1º estadio (130-139/80-89 mmHg) se rige por el cálculo del RCV subyacente o un riesgo estimado de enfermedad cardiovascular (ECV) superior al 10%, si no solo se ofrecerán consejos sobre las modificación de los estilos de vida.
La influencia del SPRINT y del ACCORD  en esta actualización hace que se tenga en cuenta el      riesgo de eventos cardiovasculares con umbrales más bajos y que  minimice el riesgo de efectos secundarios de la medicación al reducir la PA.
Un documento a conservar y utilizar.  Gráfico y manejable.

Carey RM, Whelton PK; 2017 ACC/AHA Hypertension Guideline Writing Committee. Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Synopsis of the 2017 American College of Cardiology/American Heart Association Hypertension Guideline.
Ann Intern Med. 2018 Jan 23. doi: 10.7326/M17-3203. [Epub ahead of print]

http://annals.org/aim/fullarticle/2670318/prevention-detection-evaluation-management-high-blood-pressure-adults-synopsis-2017


2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines