Contrapunto en la vida real al riesgo de amputación producido por la Canagliflozina.

Contrapunto en la vida real al riesgo de amputación producido por la Canagliflozina. Comentario de Enrique Carretero Anibarro

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) han demostrado que tienen efectos beneficiosos a nivel metabólico en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y también a otros niveles reduciendo el peso, la tensión arterial y actuando favorablemente a nivel renal sobre la albuminuria. Los fármacos de este grupo terapéutico que están actualmente comercializados son la Canagliflozina, Dapagliflozina y Empagliflozina.

En mayo de 2016 la Food and Drug Administration (FDA) basándose en datos preliminares del estudio realizado con Canagliflozina, el CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ) y el CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) advirtió del aumento de riesgo de amputaciones de extremidades inferiores:
-En el CANVAS se generó 5,9 por cada 1.000 pacientes y año con Canagliflozina frente a 2,8 de cada 1.000 pacientes del grupo placebo (Numero necesario para producir un daño -NNH- 323). 
-En el CANVAS-R  se generó 7,5 cada 1.000 pacientes y año con Canagliflozina frente a 4,2 cada 1.000 pacientes del grupo placebo (NHH 270). 
Tras la publicación de los estudios CANVAS y el CANVAS-R se confirmaron las sospechas de este efecto  adverso. Los datos finales en cuanto al riesgo de amputaciones fue de 6,3 en el grupo de la Canagliflozina frente a 3,4 del grupo placebo por 1000 pacientes y año, el hazard ratio (HR) 1,97 (IC 95% 1,41-2,75). Las amputaciones fueron principalmente a nivel de los dedos o metatarso.
El objetivo del presente estudio que hoy comentamos es examinar la incidencia de amputación en pacientes con DM2 tratados con iSGLT2, en este caso concreto con Canagliflozina, comparándolos con otros antidiabéticos no iSGLT2.
Se trata de un estudio retrospectivo, de cohortes y no intervencionista, utilizando la  Truven Health Analytics (base de datos que utilizan las aseguradoras de EEUU y considerada la mejor del mundo), durante el periodo de abril  del 2013 a octubre del 2016. Se siguió a 118.018 pacientes que inician el tratamiento con iSGLT2 (de ellos 73.024 con canagliflozina) versus 226.623 pacientes que inician el tratamiento con otros antidiabéticos no iSGLT2.

Se trata de un estudio de práctica clínica real, se utilizaron diferentes técnicas para evitar sesgos en los resultados: se realizó seguimiento de pacientes que inician tratamiento y no a pacientes que ya estuviesen tomando la medicación a evaluar. Se realizó pareamiento por puntaje de propensión (propensity score matching -PSM-) con el fin de comparar a pacientes con un perfil similar en términos de edad, duración de la DM, comorbilidades como patología cardiovascular.
Finalmente se midió la tasa de incidencia bruta de amputación de miembro inferior por debajo de la rodilla (eventos por 1.000 persona-años) 1,22  en iSGLT2, 1,26 en Canagliflozina y 1,87 en fármacos antidiabéticos no iSGLT2.
Para realizar el análisis comparativo se aparearon los pacientes: 63 845 pacientes que inician tratamiento con canagliflozina frente a 63 845 con otros antidiabéticos no iSGLT2, resultando que la tasa de incidencia de amputación fue de 1,18 canagliflozina y de 1,12 otros fármacos antidiabético no iSGLT2.
Resultado favorable de la canagliflozina respecto a otros fármacos antidiabéticos no-iSGLT2 HR 0,98 (IC 95% 0,68-1,41, p superior a 0,005).
Si contrastamos los resultados de amputación entre este estudio y los resultados del estudio CANVAS difieren bastante y esto llama la atención, la causa será probablemente porque ambos estudios no son comparables por varios motivos:
- La muestra poblacional fue 10 veces mayor que la recogida en CANVAS (10.142 individuos).
-La proporción de enfermedad cardiovascular fue mayor en CANVAS (65%) que en este estudio.
- Como los datos están extraídos de una base donde la mayor parte de los pacientes eran laboralmente activos la mayoría tiene una edad inferior a 65 años consecuentemente la media de edad es menor y la duración de la enfermedad también, esto hace que no sea extrapolable a población anciana.
El resultado final de este estudio de vida real es que los autores no evidenciaron un incremento del riesgo de amputaciones de miembros inferiores en una población de pacientes DM2 que inician tratamiento con canagliflozina versus inicio de tratamiento con otros fármacos antidiabéticos no iSGLT2.
Sería muy interesante valorar si el aumento de riesgo de amputación en este grupo terapéutico está relacionado con la situación cardiovascular del paciente.

Enrique Carretero Anibarro

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N.Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study.
Diabetes Obes Metab. 2017 Sep 12. doi: 10.1111/dom.13115. [Epub ahead of print]


FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

Una aproximación al clásico estudio STENO2 dentro del estudio TECOS. Hay que mejorar el control del factores de riesgo en prevención secundaria

Una aproximación al clásico estudio STENO2 dentro del estudio TECOS. Hay que mejorar el control del factores de riesgo en prevención secundaria


En el 2015 hablamos del estudio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) de la sitagliptina según los requerimientos de la 
 Food Drugs Administration (FDA). Un ECA realizado en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad cardiovascular establecida, con al menos 50 años de edad y con una  HbA1c entre 6,5 y 8,0%  y tratados con uno o dos antidiabéticos orales. Se aleatorizaron a 14.735 pacientes entre el 2008  y el 2012 a recibir sitagliptina a dosis de 100 mg diario (o 50 mg si el filtrado glomerular se encontraba entre 30-50 ml/minuto/1,73 m2), o placebo.
El objetivo primario fue la confirmación de un evento cardiovascular (ECV), muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) u hospitalización por angina inestable. Tras la finalización se observó que el objetivo primario se detectó en 839 pacientes del grupo de sitagliptina (11,4% o 4,06 por 100 personas y año) y en 851 pacientes del grupo placebo (11,6% o 4,17  por 100 personas y año). Con esto se concluyó que la sitagliptina no fue inferior al placebo en el objetivo primario CV, hazard ratio (HR) 0,98 (IC 95% 0,88 -1,09; p inferior a 0,001). Y lo más importante, en contraposición a otros fármacos inhibidores de los dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) no fueron distintas entre los dos grupos (228 casos en el grupo de sitaglipina frente a 229 en el del placebo)  HR 1,00 (IC 95% 0,83-1,20; p=0,98).
En este sentido, hemos tenido acceso a dos posthoc del mismo estudio que tienen su interés.
Uno sobre la seguridad de esta molécula en los pacientes ancianos, y el otro utilizando esta cohorte sobre los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (prevención secundaria).
**El primero, firmado por Bethel MA et al, se percata de la falta de evidencias en este segmento de edad en cuanto al tratamiento de la DM2, cuando en éstos coexiste gran comorbilidad, problemas cardíacos, renales …De ahí que se fundamente en extraer conclusiones en los pacientes a partir de la edad de 75 años.
De los 14.351 individuos estudiados, 2.004 (14%)  eran mayores de 75 años (media de 78,3 años,  DE 3,1), siendo el 68% varones con una duración media de su DM2 de 12 años. Como era de esperar en los 2,9 años que duró el estudio los pacientes mayores de 75 años tuvieron mayores tasas del objetivo primario, así 6,46 frente a 3,67 eventos por 100 personas y año; hazard ratio (HR) 1,72 (IC 95% 1,52-1,94), mortalidad HR 2,52 (IC 95% 2,20-2,89), hipoglucemias graves HR 1,53 (IC 95% 1,15-2,03), y fracturas HR 1,84 (IC 95% 1,44-2,35).
Sin embargo, en la cohorte de ancianos la sitagliptina no tuvo un impacto significativo en el objetivo primario HR 1,10 (IC 95% 0,89-1,36),  en la mortalidad HR 1,05 (IC 95% 0,83-1,32), la hospitalización por IC HR 0,99 (IC 95% 0,65-1,49]),  hipoglucemia grave HR 1,03 IC 95% 0,62-1,71),  pancreatitis, cáncer pancreático u otros efectos secundarios graves. 
Según esto la sitagliptina tendría efectos neutrales a nivel CV a la vez que sus efectos secundarios en estas edades no serían importantes y significativos.

** El segundo, de Pagidipati NJ et al, recientemente publicado en Circulation, no analiza la propiedades específicas de la sitagliptina sino que, utilizando dicha cohorte,  evalúa los patrones de prevención secundaria utilizados en los pacientes de dicho estudio. Secundariamente, se analizan los factores  asociados con un tratamiento óptimo en las medidas de prevención secundaria (objetivos), variaciones de este tratamiento según las regiones y países y la asociación de estas medidas de prevención con los resultados cardiovasculares (CV).
Para ello se determinaron 5 de los principales parámetros de prevención secundaria, sea la utilización de aspirina, control lipídico (LDL-colesterol inferior a 70 mg/dl o tratamiento con estatinas), control de la presión arterial (PA inferior a 140 mmHg PA sistólica e inferior a 90 mmHg PA diastólica), utilización de inhibidores de la encima convertidora de la angiotensina (IECA) o inhibidores de los bloqueadores del receptor de la angiotensina (ARA2) y la no presencia del hábito tabáquico. Todos ellos se evaluaron entre los 13.616 pacientes con DM2 y ECV previos de 38 países del estudio TECOS.
Según éste, 29,9% de los pacientes con DM2 y ECV cumplían los 5 parámetros de prevención al inicio del estudio, y el 71,8% al menos 4 parámetros. Según ésto la mayor proporción de cumplidores fue EEUU con un 41,2%, mientras tanto Europa (este u oeste) y Latinoamérica la proporción fue de alrededor del 25%. Por otro lado, el control tensional (57,9%) y el control de la LDL-colesterol (33%) tuvo el porcentaje de cumplimiento más bajo, mientras que no presentar el hábito tabáquico el que mayor (89%).
Estos datos coincidirían con los del estudio EUROASPIRE IV una encuesta transversal en pacientes con ECV en Europa entre el 2012-13. Aunque la cantidad de individuos introducidos es sensiblemente menor (2.183) y solo europeos, se encontraron porcentajes parecidos a los de este posthoc del TECOS.  Por ejemplo las tasas de PA inferior a 140/90 mmHg fueron del 54% (frente al 58%) y el LDL-c inferior a 70 mg/dl del 28% (frente al 33% del TECOS).
Y lo más importante, en el seguimiento medio de 3 años la mayor puntuación en prevención secundaria al inicio del estudio se asoció con mejoría de los resultados, en una relación escalonada entre aquellos que alcanzaron los 5 parámetros frente a aquellos que no, HR 0,60 (IC 95% 0,47-0,77).
Concluyen que en una población con DM2 y ECV proveniente de un ECA de intervención menos de un tercio de éstos recibiría un tratamiento en prevención secundaria óptimo con lo que existirían oportunidades en la mejora (en la HTA y la LDL-c, los peor controlados, por ejemplo) de la prevención secundaria CV con las que reducir el riesgo cardiovascular.
Todo ello abunda más en la idea del estudio clásico STENO-2 (Intensified Multifactorial Intervention in Patients With Type 2 Diabetes and Microalbuminuria) en el que una intervención multifactorial con modificación de los principales FRCV en pacientes con DM2 y microalbuminuria (alto riesgo) se asociaba con una disminucion de hasta un 50% de los ECV. 

Bethel MA, Engel SS, Green JB, Huang Z, Josse RG, Kaufman KD, Standl E, Suryawanshi S, Van de Werf F, McGuire DK, Peterson ED, Holman RR; TECOS Study. Assessing the Safety of Sitagliptin in Older Participants in the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). Diabetes Care. 2017 Apr;40(4):494-501. doi: 10.2337/dc16-1135. Epub 2017 Jan 5.

Pagidipati NJ, Navar AM, Pieper KS, Green JB, Bethel MA, Armstrong PW,  et al. TECOS Study Group. Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: International Insights From the TECOS Trial (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin). Circulation. 2017 Sep 26;136(13):1193-1203. doi: 10.1161/C

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al; TECOS Study Group.  Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 8. [Epub ahead of print

Gyberg V, De Bacquer D, De Backer G, Jennings C, Kotseva K, Mellbin L, et ao; EUROASPIRE Investigators. Patients with coronary artery disease and diabetes need improved management: a report from the EUROASPIRE IV survey: a registry from the EuroObservational Research Programme of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Diabetol. 2015;14:13

¿La tendencia en la reducción de la incidencia de la diabetes mellitus es real en EEUU?

¿La tendencia en la reducción de la incidencia de la diabetes mellitus es real en EEUU?

Traemos a colación un artículo que cuestiona si las conclusiones de ciertas encuestas epidemiológicas sobre la diabetes (DM) son reales o se deben a explicaciones que poco tienen que ver con la epidemiología y sí con otros factores que pueden influir al margen. Comentan como los datos de la National Health Interview Survey (NHIS) que muestran una disminución de la incidencia ajustada por la edad de la DM en aquel país, entre los años 2008-14, contradice el sentido común, u otras encuestas que hemos comentado, como la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). La NHANES, según datos de laboratorio y encuestas autoadministradas, la prevalencia de la DM total (diagnosticada y la ignorada) se había incrementado modestamente en la última década del 10-12% en el 2000 al 12-14% en el 2011 (más en la línea de lo conocido en nuestro país).
Como es natural hay que remitirse a la metodología de la misma para poder sacar alguna respuesta. Esta encuesta anual y transversal se realiza por la National Center for Health Statistics del Centers for Disease Control and Prevention, de ahí su importancia, y que sus datos hayan sido recogidos por la prensa general.
Para la NHIS se encuestaron a 40.000 individuos residentes del país durante alrededor de una hora con preguntas del tipo ¿a parte de en el embarazo, su médico u otro profesional sanitario le ha dicho alguna vez que tuviera DM? ¿Qué edad tenía cuando su médico u otro profesional sanitario le dijo por primera vez que usted tenía DM o azúcar en la sangre?...Con ello se definió el caso incidente (reciente) como éstos más la mitad de aquellos diagnosticados en la edad actual de la persona diagnosticada en ese momento menos uno (dado que la edad exacta del diagnóstico de la DM es desconocido). El denominador de la tasa de incidencia es el número de personas sin una historia previa de haber sido diagnosticados de DM.
El hecho de ser una encuesta transversal a base de cuestionarios no permite determinar la naturaleza subyacente de los cambios que han ocurrido, de modo que se debe echar mano a otro tipo de datos para corroborar o informar de los mismos. Entre éstos se encuentran los de prevalencia y mortalidad. También otros como el número de los DM diagnosticados de nuevo no únicamente relacionados con los factores de riesgo sino con el cambio en los métodos diagnósticos o en los criterios o umbrales de los mismos. Y por último los cambios en la demografía de la población estadounidense, habida cuenta que la susceptibilidad hacía la DM es distinta según las razas, menos en los blancos no hispánicos que en el resto, más en los grupos socioeconomicamente deprimidos y en aquellos que no pueden acceder a los servicios sanitarios. Con todo, en estos grupos también al parecer ha disminuido la DM.
El estudio  Surveillance, Prevention, and Management of Diabetes Mellitus (SUPREME-DM) sobre 7 millones de adultos asegurados en 10 estados de USA se encontró una incidencia anual estable de aproximadamente de entre 10 a 11 casos por 1000 personas y año entre el 2006-10. Otras fuentes sobre datos diversos de 50 estados de USA mostraron que la incidencia se redujo del 10,1 al 6,5 por 1000 personas y año entre 2007 y el 2012.
Otros aspectos que comentan son la prevalencia de los factores de riesgo de debutar con la DM: sea la edad (tendencia al envejecimiento), la adiposidad (obesidad que pasó del 10% en el 1960 al 40% en la actualidad en USA) y la prediabetes (una medida bioquímica que va en aumento). Todo ello no explicaría que la incidencia de la DM descendiera, sino todo lo contrario. Sí que es cierto que las medidas de salud pública muestran que los comportamientos sedentarios van menguando al tiempo que se ha reducido en un 20-30% el gasto dedicado a las  bebidas azucaradas (refrescos). Sin embargo, todo ello tampoco explicaría que la incidencia de la DM disminuyera.
Tal vez la principal causa se encontrara en los cambios en los criterios diagnósticos y los test utilizados para ello. Queda claro que como definimos a la DM y que test utilizamos influirá en la cantidad de pacientes que diagnosticamos de DM.
El cambio más importante se dio en el 1997 en que la American Diabetes Association (ADA) disminuyó el valor del umbral diagnóstico del 140 a 126 mg/dl, lo que aumentó los diagnósticos de manera importante tras dicho año, sobre todo en el período entre 2008-10. El segundo cambio importante fue la introducción de la HbA1c a partir del 2009 como técnica diagnóstica con un umbral del 6,5%. Unos niveles que tienden a ser más altos en los latinos y negros no hispánicos que en los blancos no hispanos (un punto de corte más específico que sensible). Se interpreta que la difusión de la HbA1c como técnica diagnóstica redujera los diagnósticos más que los aumentara, algo que sugiere el estudio SUPREME-DM. 
Se sugiere que los cambios surgidos a partir de los cribados poblacionales de DM en un momento dado generará una saturación de pacientes con DM ignorada y a partir de un cierto punto los nuevos (incidentes) sean menores que los anteriores dando una falsa sensación de reducción en la incidencia. La NHANES sugirió que la utilización de ambas técnicas disminuyó el diagnóstico de DM ignorada entre los años 1990 al 2010 y permitió una prevalencia estable en torno al 11%.
O sea que la reducción de los casos ignorados al utilizar técnicas más sensibles y mejorar el cribado poblacional se capturó a la población de riesgo (saturación) disminuyendo las tasas de DM en el período siguiente. Con todo, una explicación muy teórica que no tendría relación con cambios biológicos o del comportamiento. Un interesante razonamiento.

Selvin E, Ali MK.  Declines in the Incidence of Diabetes in the U.S.-Real Progress or Artifact?
Diabetes Care. 2017 Sep;40(9):1139-1143. doi: 10.2337/dc16-2442.

Nichols GA, Schroeder EB, Karter AJ, et al.; SUPREME-DM Study Group. Trends in diabetes incidence among7 million insured adults, 2006– 2011: the SUPREME-DM project. Am J Epidemiol 2015;181:32–39

¿Aumentan los inhibidores SGLT-2 el riesgo de fallo renal agudo?

¿Aumentan los inhibidores SGLT-2 el riesgo de fallo renal agudo?

Los inhibidores de los cotrasportadores 2 de la bomba sodio glucosa (inh SGLT-2), de los que hemos hablado en muchas ocasiones, son fármacos con un mecanismo de acción novedoso que implica el bloqueo de la reabsorción de glucosa por el riñón, aumentando con ello la secreción de ésta sustancia por el mismo y reduciendo los niveles plasmáticos de glucosa.
Este mecanismo precisa que el riñón funcione, al tiempo que la acción de estas sustancias no es indiferente para el funcionamiento del mismo. Así, puede mejorar la función de éste, como por contra, se ha publicado puede aumentar el riesgo de fallo renal agudo (FRA). ¿Pero este riesgo es real?
En la actualidad solo existen tres inh SGLT-2 comercializados: la empagliflozina, canagliflozina, y la dapagliflozina. Como hemos comentado los estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) el  Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REGOUTCOME) junto con el CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS)  han demostrado que estas sustancias son seguras e incluso pueden reducir las tasas de los eventos cardiovasculares (ECV) de las personas con alto riesgo cardiovascular (RCV) al tiempo que han demostrado una reducción en la incidencia en el empeoramiento de la enfermedad renal crónica (ERC) y de la necesidad de terapia sustitutiva renal.
Sin embargo, en cuanto a la FRA, la Food Drugs Administration (FDA) en diciembre del 2015 alertó de este efecto detectado en 101 individuos  y obligó a advertir del mismo en junio del 2016 en dos de los tres inh SGLT2 (canagliflozina y dapagliflozina). Lógicamente el mecanismo de estas sustancias hace posible el FRA , sería plausible, al generar una depleción de volumen (efecto natriurético) que afectarían, entre diversos mecanismos, al feed back tubuloglomerular de ciertos individuos predispuestos, sobre todo aquellos que consumen concomitantemente antihipertensivos que actuen sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona o diuréticos, algo frecuente en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
Con todo, el supuesto del FRA no se observó ni en el EMPA-REG (HR 0,75 en eFG 60 ml)
ni en el  CANVAS (19,7 frente a 17,4/1,000 individuos/año, sin significación), lo que hace dudar de este riesgo; de ahí, que entienda que los casos notificados al FDA se debieran a pacientes con alto riesgo de debutar con FRA, habida cuenta que no existió en la notificación un grupo control.
El objetivo de este estudio, es por tanto, determinar en el mundo real el riesgo de FRA asociado a la introducción de los inh SGLT-2 en dos importantes cohortes poblacionales de pacientes con DM2,  la Mount Sinai Chronic Kidney Disease Registry y el Geisinger Health System, con o sin alteraciones previas de su filtrado renal estimado (FRe) determinando el riesgo según un sistema apareado de pacientes con DM2 que utilizaban, o no utilizaban, este tipo de fármacos.
El diagnóstico de FRA se hizo siguiendo la definición de la Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), y para el riesgo de FRA se utilizó los riesgos aleatorios ajustados “hazard ratios” (HR).
Se identificaron a 377 individuos que utilizaban inh SGLT-2 y a 377 que no, de la cohorte del Mount Sinai  que tuvieron FRA según el  KDIGO, que correspondieron a 3,8 y 9,7% respectivamente de la población estudiada en un período de 14 meses. Según éste, el HR de  FRA según el  KDIGO fue un 60% más bajo en los que utilizaban los inh SGLT2, HR 0,4 (IC 95% 0,2–0,7; p = 0,01).
En la cohorte del   Geisinger los resultados fueron parecidos; se identificaron a 1207  FRA según el  KDIGO en aquellos que utilizaban inh SGLT2, y 1207 en los que no, siendo el porcentaje de 2,2% y de 4,6% respectivamente, dando un HR 0,5 (IC 95% 0,3–0,8; p inferior a 0,01), que se atenuó algo tras ajustarlo por las covariantes HR 0,6 (IC 95% 0,4–1,1; p = 0,09).
Según este análisis en el mundo real, con diferentes razas, morbilidades, y niveles distintos de función renal, la utilización de los inh SGLT2 al parecer no aumenta el riesgo de sufrir un FRA. En sentido contrario, se sugiere que podría tener un efectos protector, tanto en la incidencia como en el momento que la FRA se presenta, en el que la gravedad, en forma de pico de creatinina o cambio de esta, que sería más leve. 
Los casos identificados por la FDA entienden que fueron debidos al hecho de ser población de alto riesgo de FRA y no a la posible nefrotoxicidad de estos fármacos. Señalan.


Nadkarni GN1, Ferrandino R2, Chang A3, Surapaneni A4, Chauhan K5, Poojary P5, Saha A5, Ferket B6, Grams ME4, Coca SG1. Acute Kidney Injury in Patients on SGLT2 Inhibitors: A Propensity-Matched Analysis. Diabetes Care. 2017 Aug 21. pii: dc171011. doi: 10.2337/dc17-1011. [Epub ahead of print]
https://doi.org/10.2337/dc17-1011

Mejoría y cambio de tendencia según la National Health and Nutrition Examination Survey en la mortalidad del paciente con diabetes en Norteamérica

Mejoría y cambio de tendencia según la National Health and Nutrition Examination Survey en la mortalidad del paciente con diabetes en Norteamérica

Hace cuatro años nos hicimos eco de la mejoría de los objetivos intermedios (Stark Casagrande et al) del paciente americano con diabetes (DM) en base a la encuesta de salud de la
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). En aquel, por contra, se nos informó de cómo el diagnóstico de la DM se había duplicado en EEUU, pasando del 3,8 al 8,7% en 2010. A su vez leíamos como las evaluaciones del  NHANES mostraban mejorías en la HbA1c  ≤7.0% ,que pasaron del 44% en el período 1988-1994  al 57% entre el 2003-2006, también en la TA ≤ 130/80 mmHg del 29 al 46%, o en la LDL-c ≤ 100 mg/dl del 36 %  al 46% en el  2003–2006.  A su vez los cambios producidos desde el 2007 al 2010 en el NHANES sobre 4.926 personas con DM mostró como el 52,5% de los individuos con DM2 mantuvieron una HbA1c ≤ 7,0%, el 51,1% su TA estuvo ≤ 130/080 mmHg, y el 56,2% su LDL-c estuvo ≤ 100 mg/dl. Estos indicadores eran estadísticamente mejores que los de 1988-1994 (p= 0,005, en todos los parámetros). Al mismo tiempo la utilización de estatinas se incrementó significativamente entre el 1988–1994 (4.2%) y el  2007–2010 (51,4%, p =0,01).
Se concluía que existía una tendencia en la mejoría de los indicadores intermedios en el paciente con DM. También tuvimos conocimiento en este sentido que mejoraron las complicaciones relacionadas con la DM, pero desconocíamos los datos sobre indicadores finales como la mortalidad de estos pacientes. ¿Ha cambiado el patrón?. ¿Es mayor la mortalidad cardiovascular (MCV), por infarto agudo de miocardio (IAM) o por accidente vasculo cerebral (AVC)? En esta entrega, se evalúa las tasas de supervivencia en adultos con DM2 de la encuesta del NHANES entre 1999-2010, las causas de muertes y los posibles cambios.
Se trata de un estudio en base a una cohorte prospectiva utilizando los datos de las encuestas entre 1999-2004  y entre 2005-2010 del NHANES. Para ello se utilizó un análisis estadístico con el que calcular las tasas de riesgo aleatorias ajustadas (hazard ratio-HR) en un modelo multivariante con el que analizar la mortalidad, sea mortalidad total (MCC), cardíaca, o por cáncer de los individuos estudiados, tuvieran o no DM.
Según éste, cada resultado de mortalidad en los pacientes con DM entre los años 2005-10 fue inferior al de los años 1999-2004. Así, la MCC fue de 2,76 IC 95% 1,87–4,08) frente a  4,23 (IC 95% 2,57–6,98); la MCV 2,70 (IC 95% 1,20–6,04) frente a 8,82 (IC 95% 3,28–23,70];  la muerte cardíaca 2,45 (IC 95% 0,98–6,09) frente a 15,55 (IC 95% 7,01–34,50); y la mortalidad por cáncer 2.33 (IC 95% 0,87–6,23) frente a 3,03 (IC 95% 1,20–7,65).
Según estos datos la mortalidad en el paciente con DM entre los períodos entre 1999-2004 y 2005-2010 disminuyó un 54% a nivel MCV y un 64,8% en muerte cardíaca. 
Si comparamos con los individuos no DM no hubo diferencias significativas en las tasas estandarizadas acumuladas a nivel CV en los años 2005-10 entre pacientes con DM o sin DM. Algo que no se produjo en el período entre 1999-2004. Sorprendentemente, la causa principal de muerte entre los pacientes con DM  fue el  cáncer en el período de 2005-10, algo que contrasta con el período entre 1999-2004 que fue la MCV.
Este cambio epidemiológico se achaca, por una parte,  a los cambios en la farmacología en el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular y por otra,  en la tecnología médica a la hora del tratamiento de los eventos cardio-circulatorios. Otra explicación es que los cambios en los criterios diagnósticos hicieron aumentar los pacientes con DM leve  y con ello menor riesgo de complicaciones graves. Con todo, los autores piensan que los resultados del manejo del paciente con DM en Norteamérica han mejorado sustancialmente (algo que demostró en los indicadores intermedios, por ejemplo la utilización de estatinas que ha aumentado de manera considerable).

Tsujimoto T1, Kajio H1, Sugiyama T2,3.Favourable changes in mortality in people with diabetes: US NHANES 1999-2010. Diabetes Obes Metab. 2017 Jun 22. doi: 10.1111/dom.13039. [Epub ahead of print]


Stark Casagrande S, Fradkin JE, Saydah SH, Rust KF, Cowie CC.The Prevalence of Meeting A1C, Blood Pressure, and LDL Goals Among People With Diabetes, 1988-2010. Diabetes Care. 2013 Feb 15. [Epub ahead of print]. 

¿La metformina o los análogos de los GLP-1 en la primera línea de tratamiento de la diabetes tipo 2?

¿La metformina  o los análogos de los GLP-1 en la primera línea de tratamiento de la diabetes tipo 2?

La metformina (MET) es el fármaco de entrada en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en la mayoría de las Guías de Práctica Clínica (GPC). Su eficacia, igual o superior a la mayoría de fármacos nuevos, su seguridad (no produce hipoglucemias, ni tiene más efectos secundarios de los gastrointestinales e interacción con la vitamina B12), sus beneficios cardiovasculares (estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study -UKPDS-) y coste (bajo) le hacen ser el primer medicamento a utilizar en estos enfermos, salvo que existan contraindicaciones.
Las evidencias que lo sustentan se basan en estudios a largo plazo en individuos sin eventos cardiovasculares (ECV) previos o con bajo riesgo cardiovascular (RCV), al contrario de nuevos fármacos en los que los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de seguridad se han realizado por lo general con ECV previos o alto RCV.
El mecanismo fisiopatológico de la MET consiste en reducir la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis hepática (y no a nivel muscular, como normalmente se cree). A su vez, los beneficios cardiovasculares (CV) de la MET tendrían que ver con su buen comportamiento sobre el peso corporal, la presión arterial (PA), los lípidos, los marcadores inflamatorios, de la coagulación, y sobre la reactividad microvascular.
Si que es cierto que las evidencias a nivel CV provienen del 1998 de un pequeño grupo de pacientes de la cohorte del  UKPDS, recién diagnosticados de DM2 que tenían sobrepeso, en el que frente a la dieta, la MET fue capaz de mejorar el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) hazard ratio (HR) 0,61 (IC 95% 0,41*0,89],  mortalidad relacionada con la DM2 HR  0,58 ( IC 95% 0,37-0,91) o la mortalidad por cualquier causa (MCC)  HR  0,64 (IC 95% 0,45-0,91). 
Por otro lado, los nuevos fármacos, al ser más recientes arrastran en su background efectos secundarios infrecuentes, en algunos casos graves, que se van clarificando con el tiempo, pero que dado su corto espacio de tiempo en el mercado, en muchos de ellos aún persiste la incertidumbre.
Es el caso de los análogos péptido similar al glucagón (GLP-1) o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio - glucosa Tipo 2 (ISGLT2), que aún seguros a grandes rasgos, faltan estudios de seguridad a largo plazo. Problemas de carcinogénesis, de amputaciones, de cetoacidosis...
Sí que es cierto que a la MET se le han achacado complicaciones graves como la acidosis láctica, unas complicaciones que solo se dan remotamente cuando está contraindicada, en el caso de la insuficiencia renal grave... O los trastornos gastrointestinales (GI), que se reducen enormemente cuando se utilizan presentaciones sin lactosa o de liberacion retardada.
Con todo esto el Dr Inzucchi se pregunta si las nuevas medicaciones que se han comercializado podrían reemplazar la MET del primer escalón terapéutico. Su contestación rotunda es que “no”.

Sin embargo, los Drs Abdul-Ghani y DeFronzo de Fronzzo, comentan en sentido contrario, que existen nuevos fármacos que tendrían un comportamiento a nivel CV superior a la MET actuado sobre mecanismos fisiopatológicos distintos al de la glucogénesis hepática, más acordes con la etiología de la DM2. Pues, existen al menos 8 alteraciones fisiopatológicas involucradas en la génesis de la DM2 (el octeto ominoso).  Entienden que hay que utilizar fármacos que actúen sobre el máximo de mecanismos fisiopatológicos no solo sobre uno, como la MET. En este sentido apuestan por los análogos de los receptores GLP-1, pues actuarían al menos sobre 6 de los 8 mecanismos, evitando con ello la claudicación precoz de la célula beta-pancreática, al tiempo que mejorarían el RCV del paciente con DM2 independientemente de su acción glucémica.   A su vez producirían un descenso de la HbA1c mantenido con un escaso riesgo de hipoglucemia, supresión del apetito al retrasar el vaciamiento gástrico, pérdida de peso, disminución de la grasa visceral y hepática (útil en la esteatosis), y un buen comportamiento (prevención) a nivel renal, como se ha visto recientemente con el Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome ResultsdA Long Term Evaluation (LEADER).
En cuanto a la prevención CV en pacientes de alto RCV, como hemos comentado en otras ocasiones, solo existen tres familias que han demostrado esta acción, los análogos del GLP-1, la pioglitazona y los inhibidores de SGLT2. En los análogos del GLP-1, el liraglutide y el semaglutide con el Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6), disminuyeron significativamente la incidencia de los ECV, entre los que habían el IAM, accidente vásculocerebral (AVC) y la muerte cardiovascular (MCV), en un 13 y 24% respectivamente. Por otro lado, señalan que los análogos de los GLP-1 tienen menos o parecidos efectos GI que la MET (15-20% no la toleran), con menor tasas de abandonos que con ésta. A su vez el riesgo de pancreatitis han quedado descartado en tres importantes ECA de entre 2 y 4 años de duración con más de 20.000 pacientes, señalan.
Por todo ello, estos autores, apuestan por introducir a los análogos de los GLP-1 en la primera línea del tratamiento de la DM2, en detrimento de la MET.


Abdul-Ghani M1,2, DeFronzo RA3. Is It Time to Change the Type 2 Diabetes Treatment Paradigm? Yes! GLP-1 RAs Should Replace Metformin in the Type 2 Diabetes Algorithm.
Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):1121-1127. doi: 10.2337/dc16-2368.


Inzucchi SE1.Is It Time to Change the Type 2 Diabetes Treatment Paradigm? No! Metformin Should Remain the Foundation Therapy for Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):1128-1132. doi: 10.2337/dc16-2372.

La metformina podría proteger de la arteriosclerosis a pacientes varones con prediabetes

La metformina podría proteger de la arteriosclerosis a pacientes varones con prediabetes

La enfermedad coronaria (CHD) se presenta el doble en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) lo que supone una importante causa en la morbimortalidad de estos enfermos. Como factores subyacentes de este fenómeno se apunta a la dislipemia, la hipertensión arterial (HTA), a la hiperglucemia y al estado procoagulante de la DM2. Las actuaciones sobre estos factores ha logrado disminuir las tasas de CHD en los países occidentales en la actualidad. 
El conocido estudio  DPP (Diabetes Prevention Program) y el  DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcome Study), como es sabido, demostraron  los efectos beneficiosos de la intervención sobre los estilos de vida (IEV) o con la utilización de la metformina (MET) sobre la prevención o retraso en el diagnóstico de la DM2 en individuos con prediabetes (PRED), y  sobre la enfermedad cardiovascular (CV). Sin embargo, dado los escasos eventos cardiovasculares (ECV) del DPP/DPPOS que dificultan extraer conclusiones, propusieron medir el calcio coronario (CC) con indicador de la carga arteriosclerótica de estas arterias, dado que es un método efectivo, no invasivo y predictor de los ECV en pacientes con o sin  DM2 y sin enfermedad CV. Una manera de determinar la arteriosclerosis subclínica. Una intervención a largo plazo sobre 3234 pacientes con PRED (edad  64±10 años) que demostraron reducir los casos de DM2 utilizando la IEV o la MET frente a placebo en un período de 3,2 años. 
La arteriosclerosis subclínica se evaluó en 2.029 individuos con mediciones de  CC tras una seguimiento medio de 14 años. La escala de puntuación del CC se hizo de una  manera continua desde 0 puntos, y se determinó separadamente entre varones y mujeres.
No se encontraron diferencias entre los grupos de intervención en los estilos de vida y de placebo en el CC. Sí que es cierto que la presencia de CC fue significativamente más baja entre los varones con MET frente a los del grupo placebo (grado de severidad del CC ajustada por edad media de 39,5 frente a 66,9  unidades, p 0,04; presencia de CC 75% frente a  84%, p 0,02).
Según un análisis multivariante el efecto de la MET en los varones no estuvo influenciado por la demografía, las medidas antropométricas, factores metabólicos, por el desarrollo de la DM2 o la utilización o no de estatinas.
Por el contrario, la MET no modificó el grosor de la íntima media carotidea (GIM), dejando a entender que el CC sería un marcador de arteriosclerosis subclínica más sensible en el caso de la MET que el GIM.
Concluyen que la MET podría proteger frente a la arteriosclerosis coronaria en pacientes varones con PRED o DM reciente. La explicación podría estar en la mejoría de la función endotelial, e inflamatoria general, del perfil lipídico, del control glucémico y de la coagulación. Sin embargo, no se sabe con certeza. Que esta acción se manifieste en varones y no en mujeres, solo se podría explicar porque la MET reduce la testosterona en los varones pero no en las mujeres. Con todo, faltan explicaciones.
Este hallazgo de que la  CC fue significativamente más baja entre los varones con MET se mantuvo según las razas, la edad, aunque fue más pronunciada en los grupos más jóvenes, y que sugeriría que la MET podría actuar en la placa aterosclerótica de los varones de manera temprana. Algo que no se demostró con los cambios en IEV.  Se trataría del primer estudio que demostraría esta cualidad de la MET en varones con PRED.


Goldberg RB, Aroda VR, Bluemke DA, Barrett-Connor E, Budoff M, Crandall JP, Dabelea D, Horton ES, Mather KJ, Orchard TJ, Schade D, Watson K, Temprosa M; Diabetes Prevention Program Research Group. Effect of Long-Term Metformin and Lifestyle in the Diabetes Prevention Program and Its Outcome Study on Coronary Artery Calcium. Circulation. 2017 Jul 4;136(1):52-64. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025483. Epub 2017 May 5.

Moderados beneficios del control intensivo glucémico, según una revisión de la Cochrane

Moderados beneficios renales del control intensivo glucémico, según una revisión de la  Cochrane

Una revisión sistemática sobre un tema que preocupa y sobre el que ocasionalmente se van publicando datos; el de los objetivos glucémicos en la prevención de las complicaciones macrovasculares,  la enfermedad renal crónica (ERC) y en la progresión de la misma. 
Es importante, a los efectos de la prevención microvascular, pues el riñón junto con el ojo son los dos más importante órganos diana del control glucémicos. Su prevención evita situaciones terminales como la diálisis o el trasplante renal. La diabetes mellitus (DM) es aún hoy la principal causa de enfermedad renal terminal (ERT).
Con esta revisión sistemática se intenta averiguar, a partir de las evidencias hasta el momento, si un control más estricto de la glucémia, es decir una HbA1c inferior a 7%,  supone alguna ventaja frente a otro menos estricto (HbA1c superior a 7%, o glucosa basal en ayunas -GB- superior a ≥ 120 mg/dl ) en personas con diabetes tipo 2 (DM2) o tipo 1 (DM1), independientemente del tipo de tratamiento, en la prevención de la progresión de las complicaciones y de la  ERC en adultos con DM.
Se hizo una búsqueda en la base de datos de la Cochrane Kidney and Transplant Specialised Register hasta el 31 de marzo del 2017. Los criterios de selección fueron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de pacientes mayores de 14 años con DM1 o DM2 con o sin ERC que fueron aleatorizados a recibir un control estricto o menos estricto de sus objetivos glucémicos.
Los objetivos evaluados fueron la mortalidad, las complicaciones cardiovasculares (CV), el doble del valor de la creatinina serica (CreaD), ERT y la proteinuria. Para el grado de confianza en la evidencia encontrada se utilizó el sistema  Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) y para estimar el grado del efecto de un modelo estadístico de efectos aleatorio, expresando los resultados en tasas de riesgo en forma de “risk ratios” (RR).
Se incluyeron a 14 estudios y 29.319 pacientes con algún riesgo de complicaciones diabéticas y 11 estudios y 29.141 pacientes fueron las incluidas en el análisis; personas con algún grado de alteración de la función renal. La media de tratamiento fue de 56,7 meses (desde 6 meses a 10 años).
En el objetivo primario, el control intensivo glucémico genero una pequeña e insignificante diferencia en el doble de la  CreaD, sobre 4 ECA, o  26.874 individuos,  RR 0,84 (IC 95% 0,64-1,11; I2= 73%, poca evidencia);  en el desarrollo de la  ERT, sobre 4 ECA , 23.332 individuos RR 0,62 (IC 95% 0,34-1,12; I2= 52%; escasa evidencia); en la MCC sobre 4 ECA,  29.094 individuos
RR 0,99 (IC 95% 0,86-1,13; I2= 50%; evidencia moderada), en la MCV sobre 6 ECA y 23.673 individuos  RR 1,19 (IC 95% 0,73- 1,92; I2= 85%; baja evidencia); o en la muerte súbita  sobre 4 ECA  5.913 individuos RR 0,82 (IC 95% 0,26-2,57; I2= 85%; muy baja evidencia).
Sin embargo, los individuos que alcanzaron un control glucémico estricto probablemente presentaron menor riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) en 5 ECA, y 25.596 individuos  RR 0,82 (IC 95% 0,67-0,99; I2= 46%, evidencia moderada); retraso en el debut en la microalbuminuria en 4 ECA y 19.846 individuos RR 0,82 (IC 95% 0,71-0,93; I2=61%, moderada evidencia); y en la progresión de la microalbuminuria en 5 ECA y 13.266 individuos RR 0,59 (IC 95% 0,38-0,93; I2= 75%, evidencia moderada).
Concluyen que en términos absolutos unos objetivos estrictos frente a otros convencionales suponen tratar entre cero y dos personas de cada mil para evitar un IAM, si bien es cierto que 7 de estos mil evitaran debutar con una albuminuria de novo y dos de ellos evitaran que su albuminuria empeore. 
Es decir, que un tratamiento frente a otro tendrían resultados comparables en fallo renal, MCC y ECV y pequeños beneficios en la aparición y progresión de la microalbuminuria y del IAM. 

Ruospo M1, Saglimbene VM, Palmer SC, De Cosmo S, Pacilli A, Lamacchia O, Cignarelli M, Fioretto P, Vecchio M, Craig JC, Strippoli GF. Glucose targets for preventing diabetic kidney disease and its progression. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jun 8;6:CD010137. doi: 10.1002/14651858.CD010137.pub2.

Las medidas antropometricas de la obesidad en su asociación con los factores de riesgo. Otra entrega del PREDAPS

Las medidas antropometricas de la obesidad en su asociación con los factores de riesgo. Otra entrega del PREDAPS (Estudio de Cohortes en Atención Primaria sobre la evolución de sujetos con prediabetes)

Una nueva entrega del PREDAPS en el que valora la magnitud de la asociación de los marcadores antropométricos de la obesidad con la hipertensión arterial (HTA), la dislipemia y la prediabetes (PRED). La PRED se definió según la glucemia basal alterada (GBA) o la HbA1c en rango de PRED. 
Es conocido que los indicadores antropométricos por los que se define el concepto de obesidad identifican a persona con distintos riesgos a nivel cardiovascular (RCV). Así, existen desde el clásico índice de masa corporal (IMC), el perímetro de cintura (PC), a otros no tan comunes como el índice cintura/cadera (ICC) o el  índice cintura/estatura (ICE). Todos ellos se asocian con distintos factores de riesgo cardiovascular (FRCV), que van desde la alteración del metabolismo glucémico, la hipertensión arterial (HTA), la dislipemia, la resistencia a la insulina y el conocido como síndrome metabólico (SM). Tanto el  PC, el ICC como el ICE serían los mejores predictores de riesgo cardiometabólico en la obesidad diagnosticada por IMC.
Interesa por tanto discriminar, por tanto, la magnitud de la asociación de los diversos indicadores antropométricos con la HTA la dislipemia y la PRED.
Se trata de un análisis transversal de la información proveniente de la cohorte de los 2.022 individuos que integran el estudio  PREDAPS, al inicio del mismo. Se definió la obesidad como aquella con un IMC igual o superior  30 kg/m2 y la obesidad abdominal aquella que tuviera o un PC igual o superior a  102 en varones o 88 cm en mujeres; o un ICE de 0,55.
La asociación se estimó según un sistema estadístico de regresión logística.
Según este análisis la HTA se asoció con mayor intensidad con la obesidad en general en las mujeres, odds ratio (OR) 3,01 (IC 95%, 2,24-4,04) y con la obesidad abdominal en los varones  OR  3,65 (IC 95%, 2,66-5,01) según la utilización del ICE.
En cuanto a la dislipemia, la hipertrigliceridemia y los valores de C-HDL bajos mostraban una fuerte asociacion con la obesidad abdominal, según el ICE, en las mujeres con un OR 2,49 (IC 95% 1,68-3,67) y OR 2,70 (IC 95%, 1,89-3,86) respectivamente y con la obesidad en general en los varones OR 2,06 (IC 95% 1,56-2,73) y OR  1,68 (IC 95%, 1,21-2,33) respectivamente.
En cuanto a la PRED se asoció más con la obesidad abdominal en las mujeres según el ICE OR  2,48 (IC 95%, 1,85-3,33) y con la obesidad abdominal en los varones aplicando el criterio PC OR  2,33 (IC 95%, 1,75-3,08).
Según este análisis concluyen que los indicadores de la obesidad abdominal tenían una mayor asociación con la PRED. Con la HTA y la dislipemia los resultados fueron diversos.
En la línea de otros estudios en nuestro país, el ICE sería el índice antropométrico que detectaría con mayor fuerza la HTA en varones y la dislipemia en mujeres. El IMC mostró una mayor asociación en la dislipemia en los varones y en la HTA en las mujeres. 
Apuntan que este estudio sugeriría que los indicadores de obesidad abdominal tendrían mayor asociación con la PRED que el indicador de obesidad general (IMC). Pero no con la HTA y la dislipemia. Por otro lado los resultados son distintos entre varones y mujeres

Sangros FJ, Torrecilla J, Giraldez-Garcıa C, Carrillo L, Mancera J, Murg T, Franch J et al. 
Asociación de obesidad general y abdominal con hipertensión, dislipemia y presencia de prediabetes en el estudio PREDAPS. Rev Esp Cardiol. 2017;Aug 5. pii: S1885-5857(17)30370-5.

Rodríguez Perez MC, Cabrera de Leon A, Aguirre-Jaime A, et al. El cociente
perímetro abdominal/estatura como índice antropométrico de riesgo cardiovascular
y de diabetes. Med Clin (Barc). 2010;134:386–391.

Cabrera de Leon A, Domınguez Coello S, Almeida Gonzalez D, et al. Impaired fasting
glucose, ancestry and waist-to-height ratio: main predictors of incident diagnosed
diabetes in the Canary Islands. Diabet Med. 2012;29:399–403.