La insulina degludec no muestra diferencias con la insulina glargina a nivel cardiovascular

La insulina degludec no muestra diferencias con la insulina glargina a nivel cardiovascular

La  insulina degludec (ID) ha sido el último análogo prolongado de la insulina (autorizada por la European Medicines Agency -EMA- en octubre del 2012), que junto con  la insulina glargina (IG) y la insulina detemir (IDT), se han comercializado con el objetivo último de crear una glucemia basal estable y disminuir el riesgo de  hipoglucemias.
La autorización por el EMA fue a la par de la advertencia de la  US Food and Drug Administration (FDA) de realizar un estudio post-comercialización con lo que evaluar la seguridad cardiovascular de la misma.
La ID es un análogo prolongado de la insulina humana con cambios en el último aminoácido de la cadena B que permiten forman multihexámeros solubles y depósitos subcutáneos en el punto de la inyección con lo que se difundirse de forma continua y lenta en forma de monómeros a la circulación sanguínea. Del mismo modo, le permiten una mayor afinidad a la albúmina plasmática prolongando con ello el tiempo de circulación sanguínea llegando a tener una vida media de más de 25 horas y una actividad que llega hasta las 40 horas.  Estudios en fase 3º ya mostraron tasas más bajas de hipoglucemias debidas a una menor variabilidad glucémica, aunque con escasas diferencias con la conocida IG.
En cuanto a la seguridad cardiovascular de las insulinas, en el 2012 nos hicimos eco del apropósito de la IG en del estudio ORIGIN (diseñado antes de los requerimientos de la FDA) sobre 12.537 pacientes con prediabetes con factores de riesgo cardiovascular (FRCV) seguidos durante 6,2 años de media, en los que no se demostró mayor riesgo cardiovascular (RCV) que el tratamiento estándar, hazard ratio (HR) 1,02 (IC 95%  0,94-1,11; P = 0,63).
Ahora presentamos un estudio a requerimiento de la FDA, y realizado por el laboratorio propietario de la molécula, sobre seguridad cardiovascular de la ID en comparación con la IG, el “Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events” (DEVOTE).
Se aleatorizaron a 7.637 pacientes con DM2 que recibieron o ID (3.818) o IG (3.819) una vez al día, entre la cena y la hora de acostarse, en un ensayo clínico aleatorizado y ciego (ECA) con ajuste de dosis según objetivos glucémicos “treat-to-target” y analizando objetivos cardiovasculares.
El objetivo primario fue el análisis (teniendo en cuenta el lapsus temporal) del primer evento cardio o cerebro vascular, fuera muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio no mortal (IAM), o accidente vásculocerebral no mortal (AVC) entre los brazos del estudio, con un margen de no inferioridad del 1,3.  Como objetivo secundario la aparición de hipoglucemias graves
De los pacientes aleatorizados 6.509 (85,2%) tenían una enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o enfermedad renal crónica (ERC), o ambas.
Al inicio, la media de edad fue de 65 años y la duración de la DM de 16,4 años con una HbA1c media ((± desviación estandard -DE-) de 8,4±1,7%, y  el 83,9% de los pacientes y a recibían insulina.
El objetivo primario ocurrió en 325 pacientes (8,5%) en el grupo de la ID y en 356 (9,3%) en el grupo de la IG, HR 0,91 (IC 95%  0,78- 1,06; p inferior a 0,001 para no inferioridad).
A los 27 meses la HbA1c media fue de 7,5±1,2% en cada grupo y al glucosa basal media fue significativamente más baja en el grupo de ID que en el grupo de IG (128 ± 56 frente a 136 ± 57
mg/dl, p inferior a 0,001).
La hipoglucemia grave ocurrió en 187  (4,9%) pacientes del grupo de ID y en 252 (6,6%) del grupo de IG, con una diferencia absoluta porcentual de 1,7 puntos, razón de tasas 0,60 (p inferior a 0,001  para superioridad); odds ratio (OR) 0,73 (p inferior a 0,001 para superioridad). Las tasas de eventos adversos no difirieron entre los dos grupos.
Concluyen que en pacientes con DM2 y alto riesgo de ECV, la ID no es inferior a la IG con respecto a la incidencia de ECV, que es equivalente en control glucémico  y superior en el riesgo de hipoglucemias (un 40% menor tasa en hipoglucemia grave y un 53% hipoglucemia nocturna, p inferior a 0,001 en ambas comparaciones).
Con todo, la principal limitación de este tipo de estudios de no inferioridad CV es la duración, que en este caso es de dos años (al contrario del ORIGIN de 6 años), lo que puede plantear dudas sobre el comportamiento de la molécula a nivel CV más allá de este período temporal 

 Marso SP, McGuire DK, Zinman B, Poulter NR, Emerson SS, Pieber TR, Pratley RE, Haahr PM, Lange M, Brown-Frandsen K, Moses A, Skibsted S, Kvist K, Buse JB; DEVOTE Study Group. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1615692. [Epub ahead of print]

Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA, Francisco AM, Hollander P; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002498/WC500134060.pdf#sthash.FhYmsb5e.dpuf

The ORIGIN Trial Investigators.  Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia.  N Engl J Med. 2012 Jun 11. [Epub ahead of print]

Sigue poniéndose en duda al autoanálisis glucémico en pacientes en tratamiento con antidiabéticos orales

Sigue poniéndose en duda al autoanálisis glucémico en pacientes en tratamiento con antidiabéticos orales

Hace 5 años hablamos de las conclusiones de la Cochrane Database Syst Rev en un documento de revisión de la evidencia sobre el autocontrol glucémico (SMBG) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que no utilizan insulina (Malanda UL et al). 
En el tratamiento con insulina (INS) el SMBG es fundamental para alcanza un buen control metabólico y para llegar a la capacitación (empowerment) del paciente en el manejo de su enfermedad.
En aquel entonces la búsqueda se hizo hasta el 2011 incluyendo a 12 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y a 3.259 pacientes. En éste se vio que en los ECA con una duración de más de 1 año a los 6 meses la  SMBG reduce la HbA1c en -0,3 (IC 95%, -0,4 a -0,1) (2.324 DM2 en 9 ECA), si bien es cierto que a partir de los 12 meses la reducción fue mínima -0,1% (IC 95%, -0,3 a -0,04) (493 DM2 en 2 ECA). No se vio que afectara a la satisfacción, a la sensación de bienestar, o a la calidad de vida. 
Hace solo dos años comentamos un consenso, publicado por Powers MA et al, sobre el autocontrol en el paciente con DM, en el que se consideraba a éste como el punto final de un  proceso educativo (Diabetes self-management education -DSME) por el que se adquieren
conocimientos, habilidades y actitudes que permitirían el  autocontrol de la enfermedad.  Es decir la SMBG como un medio, y a la vez un fin, en el proceso educativo del paciente con DM. Según este consenso del ADA todos los pacientes deben ser educados en el  DSME, por tanto sería necesario que a todos ellos se les instruyera en la práctica del  SMBG de manera rutinaria. La adquisición de estos conocimientos y habilidades se mostraron coste-efectivas al reducir los ingresos y reingresos hospitalarios, los costes y las complicaciones.
En la actualidad, el  SMBG es un procedimiento común en el paciente con DM2 en tratamiento con  fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), con cifras que pueden aproximarse al 75% de los pacientes. Sin embargo, no en todos ellos el SMBG puede considerarse como la culminación de un proceso educativo, por lo que puede tener efectos secundarios a la vez que incrementa los costes del tratamiento del paciente con DM. De ahí que existen diversos ECA con resultados diversos y que las conclusiones de los metaanálisis sean muy ajustados.
Por ello traemos aquí un estudio actual que intenta contestar a la cuestión de si la  SMBG es efectiva en pacientes con DM2 en tratamiento con ADNI en términos de mejora metabólica (HbA1c) o de la salud relacionada con la calidad de vida (HRQOL). Para ello se comparan tres situaciones de SMBG en relación con sus efectos sobre la HbA1c y la calidad de vida (HRQOL) en pacientes con DM2 sin tratamiento insulínico y en un contexto de atención primaria (AP).
Se trata de un estudio aleatorizado abierto (Monitor Trial study) realizado en 15 consultas de Atención Primaria (AP) en Carolina del Norte (EEUU). Los pacientes se aleatorizaron entre enero del 2014 a julio del 2015. Los pacientes incluidos tenían DM2 en tratamiento ADNI, mayores de 30 años y atendidos en AP. Todos ellos un tenían control metabólico (HbA1c) mayor de 6,5% pero inferior a 9,5% dentro de los 6  meses anteriores al cribado. De 1.032 elegidos solo 450 fueron al final introducidos y aleatorizados en el estudio. Se les aleatorizó en tres grupos, 1.- no SMBG; 2.- una determinación de SMBG diaria; 3.- una determinación diaria de SMBG con recuerdos (mensajes) y feed-back. Los objetivos, tanto la HbA1c como  la HRQOL a las 52 semanas.
De los 450 pacientes aleatorizados, 418 (92,9%) finalizaron el estudio. No encontraron diferencias significativas entre los tres grupos ni en la HbA1c (p  0,74; estimado según la diferencia media de las HbA1c) así entre la  SMBG con feed back frente a la no SMBG fue de  −0,05% (IC 95%  −0,27% a 0,17%). Tampoco se encontraron diferencias en la HRQOL, ni en otros efectos como hipoglucemias, utilización de los servicios sanitarios o en la iniciación de la insulinoterapia.
Concluyen que en pacientes con DM2 en tratamiento con ADNI no se encontró al año de implementar una SMBG una diferencia significativa entre la utilización de SMBG o no en el control metabólico o en la calidad de vida.
Si a esto le añadimos que la introducción de ADNI con escasos riesgos hipoglucémicos está en alza (disminución de la utilización de las sulfonilureas), la utilización de la SMBG en este tipo de pacientes llegará a no estar justificada.
En este estudio, sin embargo, no se tuvo en cuenta la SMBG en el inicio del tratamiento ni en el cambio de medicación o dosis del tratamiento. La realización del estudio en AP puede haber seleccionado a los pacientes en un tipo de relación y manejo de la DM2. El grado de control al inicio del estudio, la comorbilidad y el tipo de medicación entre los grupos, puede haber influido.
En los primeros 6 meses, como en otros estudios, la HbA1c mejora en los grupos de SMBG, sin embargo a partir de entonces, entre los 6-12 meses las mejorías regresan al estado inicial, comentan.

Young LA, Buse JB, Weaver MA, Vu MB, Mitchell CM, Blakeney T, Grimm K, Rees J, Niblock F, Donahue KE; Monitor Trial Group.  Glucose Self-monitoring in Non-Insulin-Treated Patients With Type 2 Diabetes in Primary Care Settings: A Randomized Trial. JAMA Intern Med. 2017 Jun 10. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.1233. [Epub ahead of print]

Powers MA, Bardsley J, Cypress M, Duker P, Funnell MM, Hess Fischl A, et al. Diabetes Self-management Education and Support in Type 2 Diabetes: A Joint Position Statement of the American Diabetes Association, the American Association of Diabetes Educators, and the Academy of Nutrition and Dietetics. Diabetes Care. 2015 Jul;38(7):1372-82. doi: 10.2337/dc15-0730. Epub 2015 Jun 5.

Malanda UL, Welschen LM, Riphagen II, Dekker JM, Nijpels G, Bot SD. Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes mellitus who are not using insulin.
Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD005060.

¿Cuál es el riesgo de cetoacidosis tras iniciar el tratamiento con inhibidores de los SGLT-2?

¿Cuál es el riesgo de cetoacidosis tras iniciar el tratamiento con inhibidores de los SGLT-2?

Desde hace algunos años diversos organismos como la  Food and Drug Administration (FDA) en mayo del 2015, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) nos han advertido de los riesgos de cetoacidosis diabética (CAD) de aquellos pacientes tratados con  inhibidores de la SGLT2 (inh SGLT-2) (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) en diabetes tipo 2 (DM2). Los propios laboratorios fabricantes de las moléculas nos advirtieron de ello en  una carta firmada por los laboratorios AstraZeneca, Boehringer Ingelheim y Janssen-Cilag S.A., relativa a la  “Actualización de las recomendaciones sobre el riesgo de CAD  durante el tratamiento con inhibidores de SGLT2: INVOKANA (canagliflozina), VOKANAMET (canagliflozina/metformina), FORXIGA (dapagliflozina), XIGDUO (dapagliflozina/metformina), JARDIANCE (empagliflozina), SYNJARDY (empagliflozina/metformina)”, nos advertía de éste riesgo.
En ésta se señalaba que se debería pensar en este diagnóstico en pacientes con DM2 en tratamiento con  inh SLT-2 cuando presentaran  “náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, cansancio inusual o somnolencia”.”En pacientes con sospecha o diagnóstico de CAD, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 debe interrumpirse inmediatamente”. La particularidad del efecto secundario es que esta complicación común de la diabetes tipo 1 (DM1) se presenta en pacientes con DM2 y con niveles de glucemia ligeramente aumentados.
Se aconsejaba, por tanto, utilizar con precaución estos fármacos en pacientes con: 
• Reserva baja de células beta funcionales (por ejemplo: pacientes con DM2 con péptido-C disminuido, enfermedad autoinmune latente del adulto (LADA) o pacientes con antecedentes de pancreatitis) 
• Condiciones que conducen a la ingesta restringida de alimentos o deshidratación grave 
• Reducción súbita de insulina 
• Aumento de las necesidades de insulina debido a una enfermedad médica aguda 
• Cirugía.
 • Abuso de alcohol. 
Sin embargo, pasado el tiempo nos preguntamos sobre cuál es el alcance real del riesgo de presentar una CAD en un paciente con DM2 al que hemos prescrito un inh SGLT-2.
Para ello se hizo un análisis de una gran base de datos de una aseguradora estadounidense (Truven
MarketScan) en la que se identificó una cohorte de personas adultas mayores de 18 años que habían iniciado un tratamiento con inh SGLT-2 o un inhibidor de la dipetidil-peptidasa -4 (inh DPP-4) entre abril del 2013 y diciembre del 2014 (antes de la advertencia de la FDA). Se utilizó a los inh DPP-4 al ser una opción parecida en el segundo nivel terapéutico sin asociación demostrada con CAD.
Se excluyeron aquellos con enfermedad renal terminal, DM1, o antecedentes de CAD entre otros.
El objetivo primario fue atención hospitalaria por CAD (según código de la  International Classification of Diseases) dentro los 180 días tras la iniciación del tratamiento con inh SGLT-2 o inh DPP-4.
Se hizo un emparejamiento 1/1 según 46 características de los pacientes utilizando una metodología de regresión múltiple Cox con las que estimar los hazard ratios (HR) de la CAD.
Se identificaron a 50.220 pacientes que habían recibido una nueva prescripción de inh SGLT-2 y a 90.132 de inh DPP-4.
A nivel poblacional los pacientes que recibieron los inh SGLT-2 fueron más jóvenes y con menos enfermedades concomitantes que aquellos que recibieron los inh DPP-4, pero tuvieron más propensión a recibir insulina.
Las tasas no ajustadas de CAD dentro de los 180 días, antes del análisis pareado, tras la iniciación de los tratamiento se duplicó tras la iniciación con inh SGLT-2, siendo de 4,9 eventos por  1000 personas y año frente a  2,3 eventos por  1000 personas y año, o un HR de 2,1 (IC 95% 1,5 – 2,9). Que tras el ajuste en análisis pareado el HR se mantuvo 2,2 (IC 95% 1,4-3,6).
Concluyen según este análisis que tras la iniciación del tratamiento con inh SGLT-2 existiría prontamente  un riesgo relativo de aproximadamente el doble de presentar CAD que si se utilizaran inh DPP-4. Aunque los casos que requirieron ingreso hospitalario fuero escasos, señalan.
Es algo que debemos tener en cuenta.

Fralick M, Schneeweiss S, Patorno E. Risk of Diabetic Ketoacidosis after Initiation of an SGLT2 Inhibitor. N Engl J Med. 2017 Jun 8;376(23):2300-2302. doi: 10.1056/NEJMc1701990.

http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/cartas_segProfSani.htm#sthash.IU629o75.dpuf

Nueva Guía de Práctica Clínica de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) para el tratamiento de la dislipemia

Nueva Guía de Práctica Clínica de la American Association of Clinical Endocrinologists  para el tratamiento de la dislipemia

Está demostrado que la dislipemia se relacionan con los eventos cardio (ECV) y cerebro-vasculares (TIA-AVC) en general. En el paciente con diabetes (DM) la insulinorresistencia es causa de aumento de la hipertrigliceridemia, de las lipoproteínas de baja intensidad (LDL-col) y de disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL-col), factores todos ellos relacionados con la enfermedad arterial periférica, los ECV y los TIA-AVC en estos pacientes.
Hoy presentamos una Guía de Práctica Clínica (GPC) americana realizada por la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y el  American College of Endocrinology (ACE) para el tratamiento de la dislipemia, con el objetivo puesto en reducir los riesgos y consecuencias de presentar una dislipemia. No es más que una actualización de las GPC ya disponibles realizadas por la AACE, la Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis y complementa a su vez la  GPC del AACE Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan.
Las recomendaciones de ésta GPC pivotan sobre las recomendaciones de la clásica GPC National Cholesterol Education Program (NCEP). Se trata de una GPC que apoya la utilización de los niveles de las apolipoproteínas B y de la concentración de las LDL-col, dando recomendaciones al respecto según edades y sexo (en especial niños, adolescentes y mujeres). También evalúa al coste-efectividad del manejo lipídico.
Señalamos la particularidad de tratarse de una GPC norteamericana por el hecho conocido de que la GPC de la American College of Cardiology/American Heart Association (2013 ACC/AHA) cambió los objetivos referidos a los niveles de LDL-colesterol (LDL-c) (sean, 100 mg/dl, o 70 mg/dl) al no considerar que las evidencias hasta la fecha en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) indicaran estos umbrales. En ésa, como vimos, se identificaban a  cuatro grupos de riesgo en prevención primaria y secundaria en  los que se debían prescribir estatinas de alta o moderada intensidad, con el fin último de reducir al máximo las concentraciones del LDL-c en la prevención de los ECV; habida cuenta que no se había demostrado un umbral por debajo del cual el LDL-c produzca efectos adversos.
La Guía sobre el tratamiento de las dislipemias Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European Atherosclerosis Society (EAS) (ESC/EAS 2016) sobre el Tratamiento de las Dislipemias, más reciente y europea, que también comentamos, siguiendo con la línea de que la disminución del LDL-c está íntimanente relacionado con la reducción de los casos de ECV, apuntó  que no era una propiedad exclusiva del tratamiento con estatinas.  Los objetivos en ésta, se plantearon según el riesgo cardiovascular (RCV). A grandes rasgos recordamos que si el RCV total es muy elevado recomiendan mantener una LDL-c inferior a 70 mg/dl, y/o reducir en un 50% el valor de LDL-c basal. Si el RCV total es alto, el objetivo será mantenerse las LDL-c por debajo de 100 mg/dl, y/o reducción del LDL-c en un 50% el valor basal. Si el RCV es moderado el objetivo de LDL-c es de 115 mg/dl.
En general esta nueva GPC del AACE realiza 87 recomendaciones, de las cuales 45 son de grado A (51,7%), un porcentaje muy alto; 18 de grado B (20,7%), 15 de grado C (17,2%) y 9 (10,3%) de grado D. Esta GPC hace hincapié en la reducción de las LDL-c incluso con objetivos más bajos o ajustados (por debajo de 55 mg/dl en la categoría de “riesgo extremo”, por ejemplo) a los que hasta ahora estábamos acostumbrados, al tiempo que respaldan determinar el calcio coronario (puntuación) y/o marcadores de inflamación sistémica con los que ayudar a estratificar el RCV. A su vez hace recomendaciones especiales en pacientes con DM, hipercolesteronemia familiar, mujeres y pacientes jóvenes con dislipemia.
La GPC de la AACE/ACE recomienda objetivos de LDL-c en rangos de inferior a 55 mg/dl, inferior a 70 mg/dl, inferior a 100 mg/dl, e inferior a 130 mg/dl, para individuos de riesgo extremo, muy alto riesgo, alto/moderado y bajo RCV, respectivamente.
Las 5 categorías de RCV se definen:
1.- Riesgo extremo: Enfermedad arteriosclerótica CV progresiva, incluyendo angina inestable tras haber alcanzado objetivos de LDL-c inferiores a 70 mg/dl. Enfermedad CV en pacientes con DM, enfermedad renal crónica (ERC) estadios 3º o 4º o hipercolesterolemia familiar heterocigota.
Historia de ECV prematura (inferior a 55 años en varones y 65 en mujeres).
Objetivos a alcanzar: LDL-c inferior a 55 mg/dl, no-HDL-c inferior 80 mg/dl, Apo B inferior 70 mg/dl.
2.- Riesgo muy alto:
Hospitalización reciente por síndrome coronario agudo, síndrome coronario, carotídeo o enfermedad vascular periférica, o RCV superior al 20% a los 10 años. DM o ERC en estadios 3º o 4º o más factores de RCV. hipercolesteronemia familiar heterocigota
Objetivos a alcanzar: LDL-C inferior a 70 mg/dl, no-HDL-c inferior 80 mg/dl, Apo B inferior 70 mg/dl.
3.- Riesgo alto: Dos o más FRCV y un RCV a 10 años entre el 10-20%. DM o ERC estadios 3º o 4º sin otros FRCV.
Objetivos a alcanzar: LDL-C inferior a 100 mg/dl, no-HDL-c inferior 130 mg/dl, Apo B inferior 90 mg/dl.
4.- Riesgo moderado: Dos o más FRCV y un RCV inferior a 10%
Objetivos: los mismos objetivos que en el alto riesgo: LDL-C inferior a 100 mg/dl, no-HDL-c inferior 130 mg/dl, Apo B inferior 90 mg/dl.
5.- Riesgo bajo: Sin ningún FRCV
Objetivos: LDL-C inferior a 130 mg/dl, no-HDL-c inferior 160 mg/dl, Apo B no es relevante.

Para calcular el RCV a los 10 años la GPC del AACE/ACE recomienda una de las cuatro ecuaciones del cálculo del RCV, sean,  el Framingham Risk Assessment Tool; la proveniente del  Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) 10-year ASCVD Risk  con el
Coronary Artery Calcification Calculator; la  Reynolds Risk Score, y en los pacientes con DM2 la derivada del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS).
Sea como fuere esta GPC ha estado influenciada por los resultados del Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) del 2014, el metanálisis publicado en el 2010 
Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration, un metanálisis del 2014 (8 ECA) y el más reciente Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) en el que se introducen los nuevos inhibidores de la  proprotein convertasa subtilisina/kexina tipe 9 (PCSK9) como evolocumab combinados con estatinas. 
La comercialización de estos fármacos está haciendo replantear los umbrales del LDL-c.

CPG for Managing Dyslidemia and Prevention of CVD, Endocr Pract. 2017;23(Suppl 2) 
https://www.aace.com/files/lipid-guidelines.pdf

Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, Goldberg AC, Gordon D, Levy D, Lloyd-Jones DM, McBride P, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Watson K, Wilson PW.
2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print]

Guía ESC/EAS 2016 sobre el tratamiento de las dislipemias Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European Atherosclerosis Society (EAS) sobre el Tratamiento de las Dislipemias. Rev Esp Cardiol. 2017;70(2):115.e1-e64.

Resultados del CANVAS y el CANVAS-R con la canagliflocina

Resultados del  CANVAS y el  CANVAS-R con la canagliflocina

La canagliflocina es un  antidiabético oral perteneciente a la familia de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), que como la empagliflocina con el estudio  EMPA-REG OUTCOME, se encontraba a la  espera de evaluar su no inferioridad cardiovascular. El/los estudios CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) han venido a rellenar este hueco.
Los inh SGLT2 han demostrado que tienen efectos beneficiosos, no solo a nivel metabólico, si no  a nivel ponderal, de la presión arterial (PA), y a nivel renal sobre la albuminuria. Y a raíz del estudio EMPA-REG OUTCOME con empagliflocina, también sobre la mortalidad cardiovascular (MCV), enfermedad renal y los eventos cardiovasculares (ECV).
Hace algún tiempo comentamos  el estudio de Heerspink HJ sobre la acción de la canagliflocina sobre el riñón en  1450 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con metformina (MET) que fueron aleatorizados a recibir diariamente canagliflozina 100 mg (483), canagliflocina 300 mg (485)  o glimepirida (482) en dosis creciente entre 6-8 mg. En éste vimos como la canagliflocina, en comparación con la glimepirida disminuiría la progresión de enfermedad renal de pacientes con  DM2 en tratamiento con MET en los dos años que duró el estudio, e independientemente del descenso glucémico, lo que sugeriría un efecto renoprotector.
También antes de la presentación y publicación de los estudios CANVAS y el  CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) nos hicimos eco de los efectos adversos de la canagliflocina. El riesgo de amputaciones de extremidades inferiores en el CANVAS se apuntó que era de 5,9 por cada 1.000 pacientes y año con canagliflocina frente a 2,8 de cada 1.000 pacientes del grupo placebo (Numero necesario para producir un daño -NNH- 323). Y en el CANVAS-R, de  7,5 cada 1.000 pacientes tratados con canagliflocina frente a 4,2 cada 1.000 tratados con placebo (NHH 270). Esto hizo que la Food and Drug Administration  (FDA) instara al laboratorio a advertir de estos efectos adversos (Boxed Warning) de manera más destacada en el etiquetado de los envases.
El CANVAS se inició el diciembre del 2009, según el protocolo de la Food and Drug Administration (FDA), con el objetivo primario de estudiar la seguridad cardiovascular.
Se hicieron cambios en la muestra del estudio en el 2013 y se desenmascararon datos provisionales a nivel cardiovascular en ese momento.  Se diseñó y puso en funcionamiento el  CANVAS-R en el 2014 para evaluar los efectos de la canagliflocina sobre la albuminuria. Ambos estudios a efectos cardiovasculares fueron evaluados conjuntamente. Se desarrollaron ambos en 667 centros de 30 países. Los estudios se mantuvieron hasta llegar a la cifra de 688 ECV  (febrero del 2017).
Los criterios de inclusión fueron los mismos en ambos ensayos clínicos aleatorizados (ECA): individuos de ambos sexos con DM2 con una HbA1c entre 7-10,5%, de más de 30 años de edad, con historia de ECV; o, individuos mayores de 50 años con dos factores de riesgo cardiovascular (FRCV); una DM mayor de 10 años, un presión arterial sistólica (PAS) superior a 140 mm Hg, tabaquismo, albuminuria, y/o HDL-colesterol inferior a 38,7 mg/dl. Todos ellos tuvieron una tasa de filtrado glomerular estimada (FGe) de al menos 30 ml por minuto /1,73 m2.
El programa CANVAS, que integró los datos de los dos estudios, incluyó a 10.142 individuos con DM2 y alto riesgo cardiovascular. Fueron aleatorizados a recibir o canagliflocina o placebo y fueron seguidos una media de 188,2 semanas.
El objetivo primario fue compuesto por MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente vásculocerebral no fatal.
La media de edad de los participantes fue de 63,3 años, siendo el 35,8% mujeres. La duración media de la DM2 fue de 13,5 años y el 65,6% tenían historia de ECV.
La tasa del objetivo primario compuesto fue inferior en el grupo de la canagliflocina que en el grupo placebo, así  26,9 frente a 31,5 individuos del grupo placebo por 1000 pacientes y año;  hazard ratio (HR) de 0,86 (IC 95%  0,75 – 0,97; p inferior  0,001 para la no inferioridad  y 
p  0,02  para superioridad).  Sin embargo, cada objetivo individual (IAM, AVC, y MCV) aunque sugirió el efecto,  no alcanzó la significación estadística por separado.
El riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) fue reducido significativamente HR 0,67 (IC 95% 0,52-0,87)..  
Los resultados renales muestran un posible beneficio de la canagliflocina en la progresión de la albuminuria HR 0,73 (IC 95% 0,67- 0,79) y de un objetivo compuesto en un 40% de reducción sostenida de la FGe, la necesidad de trasplante renal y de muerte por causa renal HR 0,60 (IC 95% 0,47- 0,77). 
Los datos finales en cuanto al riesgo de amputaciones fue de 6,3 grupo de la canagliflocina frente a  3,4 del grupo placebo por 1000 pacientes y año, el  HR 1,97 (IC 95% 1,41-2,75). Las amputaciones fueron primariamente a nivel de los dedos o metatarso.
Concluyen que en pacientes con DM2 y RCV elevado, aquellos tratados con canagliflocina tuvieron un menor riesgo de ECV que aquellos del grupo placebo, pero mayor riesgo de amputaciones, básicamente a nivel de los dedos de los pies y metatarso.
Si pensamos en el EMPA-REG OUTCOME, al CANVAS le ha faltado fuerza para alcanzar la significación estadística en cada uno de los objetivos cardiovasculares por separado, y le han sobrado efectos secundarios adversos tipo amputaciones y fracturas. Si que es cierto que se diferencia del EMPA-REG OUTCOME en que no toda la población estudiada fue de prevención secundaria (eventos cardivasculares previos), si no primaria (FRCV) lo que dificulta su comparación.
El supuesto “efecto de clase”, en mi opinión, se sugiere,  pero  no se confirma con este estudio.

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

Heerspink HJ, Desai M, Jardine M, Balis D, Meininger G, Perkovic V. Canagliflozin Slows Progression of Renal Function Decline Independently of Glycemic Effects. J Am Soc Nephrol. 2016 Aug 18. pii: ASN.2016030278. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)

Pautas prescriptoras de antidiabéticos no insulínicos en Europa

Pautas prescriptoras de antidiabéticos no insulínicos en Europa

La irrupción de nuevas familias de fármacos con indicaciones distintas y los cambios en las recomendaciones en las Guías de Práctica Clínica (GPC) han hecho cambiar el hábito prescriptor del médico que atiende a los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
Las 8 familias de fármacos hipoglucemiantes que se recomiendan son la metformina (MET), las sulfonilureas (SU), las metiglinidas, los inhibidores de las  α-glucosidasas (inh α-GLU), las glitazonas (GTZ), los inhibidores de las dipeptidilpeptidasa-4 (inh DPP-4), los agonistas de los receptores del glucagón like peptido  (GLP-1) y la insulina. 
Por regla general, salvo las GPC de los endocrinos americanos, todas las GPC empiezan con MET en el primer escalón al que se le van añadiendo otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) si no se alcanzan los objetivos fijados.  Con todo, cada país o comunidad autónoma o región tiene sus GPC con la que recomendar los fármacos más coste-efectivos que han de utilizar los médicos que ejercen en dicho territorio. 
El estudio que comentamos analiza los patrones de tratamiento en 5 países europeos y si éstos reflejan las diferencias que existen entre las distintas GPC. Los datos fueron obtenidas de diferentes bases de datos electrónicas de los 5 países, la PHARMO Database Network de Holanda,  la Health Search Longitudinal Patient Database de Italia, el Sistema d’ Informació  per al Desenvolupament de la Investigació en Atenció Primària en España (Cataluña), el  Echantillon Généraliste de Bénéficiaires de Francia y la Health Improvement Network (THIN) en el Reino Unido (UK). La tendencia prescriptora se realizó durante 5 años, incluyendo a los pacientes que con DM2 fueron diagnosticados durante dicho período.
Se identificaron a 253.530 pacientes que fueron diagnosticados de DM2 durante dicho período, siendo varones entre el 52-55% con una edad media de entre 62 y 67 años.
La MET fue la ADNI más común al inicio del tratamiento en todos los países. Tras ésta en la mayoría de los pacientes en Holanda, España y UK se añade a las SU en combinación. En Italia la combinación con SU estuvo afectada por la utilización de una metiglinida, la repaglinida, siendo su GPC junto con la de Francia las menos restrictivas de las utilizadas en la segunda línea del tratamiento, permitiendo múltiples opciones de combinación de ADNI.
En Francia los inh DPP-4 fueron más frecuentes a partir de la segunda y cuarta línea de tratamiento, en cambio se desalentó su prescripción en Holanda en el que aumentó el uso de SU y MET entre el 2004-13. Con todo, y excepto éste país la introducción de los derivados incretínicos fue constante en el resto de países.
Las diferencias entre los países se dieron en la diferente utilización de los tratamientos incretínicos que generalmente se encontraban en el 2º y 3º nivel de tratamiento de acuerdo con las recomendaciones de las distintas GPC locales. De ahí que las variaciones encontradas reflejarían las diferencias de las distintas GPC, según los países. 

Overbeek JA, Heintjes EM, Prieto-Alhambra D, Blin P, Lassalle R, Hall GC, Lapi F, Bianchini E, Hammar N, Bezemer ID, Herings RMC. Type 2 Diabetes Mellitus Treatment Patterns Across Europe: A Population-based Multi-database Study. Clin Ther. 2017 Apr;39(4):759-770. doi: 10.1016/j.clinthera.2017.02.008. Epub 2017 Mar 23.

El nivel educacional y la diabetes tipo 2 en personas mayores

El nivel educacional y la diabetes tipo 2 en personas mayores


El aumento de la incidencia y de la prevalencia de la diabetes tipo 2 (DM2) va paralelo al aumento del envejecimiento de la población y del aumento de la  obesidad y del sedentarismo en los países occidentales. Este incremento no es homogéneo según la clase socioeconómica que nos refiramos, siendo mayor en aquellos con menos ingresos.
La asociación entre la posición socioeconómica (PSE) y el riesgo de presentar una DM2  ha sido mostrada en diversos estudios. Para ello se han relacionado variables del tipo educacional, ocupacional, o de cantidad de ingresos económicos.
Un metaanálisis de Agardh et al en el 2011 mostró como existía una asociación entre la PSE y la DM2. La participación de los comportamientos saludables (actividad física, tabaquismo...) según la PSE han sido relacionados con el metabolismo glucídico por Williams et al y estudiados en un post hoc del  Women's Health Study. Con todo los datos relativos a las personas mayores son limitados, de manera que sea interesante conocer en este estrato de edad la influencia de la PSE y la incidencia de DM2. En éste estudio que comentamos se investigan los factores potenciales (mediadores) entre la PSE y la DM2 en una importante cohorte de personas mayores (ESTHER study).
Se trata de 9.949 personas entre 50-75 años captadas en consultas de médicos generales entre el 2000 y 2002 del Estado Federal de  Saarland (Alemania). A todos ellos se les pasó un cuestionario de salud y fueron invitados a una entrevista personal con reconocimiento médico. Se recogieron datos médicos, sociodemográficos y de estilos de vida.
Se excluyeron los que presentaban DM2, quedando una cohorte de 7.462 individuos (42,8% varones y una edad media de 61,7 años) al inicio. El seguimiento medio se hizo durante 8 años. Las asociaciones estadísticas se midieron utilizando un método de regresión aleatoria proporcional Cox.
Según éste análisis hay una clara asociación gradual entre la incidencia de DM2 y el PSE, y que cuanto menor es el nivel educativo mayor es el riesgo de desarrollo de la enfermedad durante el período estudiado. El hazard ratio (HR) en la alto nivel educacional fue de 0,52 (IC 95% 0,34-0,80) mientras que en el medio fue de  0,80 (IC 95% 0,66 -0,96).
Dentro de las variables que explican la relación entre el nivel educacional y la DM2 se encontraría el índice de masa corporal, el consumo de alcohol, la hipertensión arterial, los triglicéridos, las HDL colesterol, la actividad física, y el tabaquismo. Globalmente estas variables explicarían el 31,7% de las relaciones entre el nivel educacional y la DM2.
Concluyen que la educación sería el único indicador disponible del PSE que explicara la influencia entre éste y la DM2. La profesión y los ingresos no dieron datos concluyentes.

Steele CJ, Schöttker B, Marshall AH, Kouvonen A, O'Doherty MG, Mons U, Saum KU, Boffetta P, Trichopoulou A, Brenner H, Kee F. Education achievement and type 2 diabetes-what mediates the relationship in older adults? Data from the ESTHER study: a population-based cohort study. BMJ Open. 2017 Apr 17;7(4):e013569. doi: 10.1136/bmjopen-2016-013569.

Agardh E1, Allebeck P, Hallqvist J, Moradi T, Sidorchuk A.. Type 2 diabetes incidence and socio-economic position: a systematic review and metaanalysis. Int J Epidemiol 2011;40:804–18.

Williams ED, Tapp RJ, Magliano DJ, Shaw JE, Zimmet PZ, Oldenburg BF.. Health behaviours, socioeconomic status and diabetes incidence: the australiandiabetes obesity and lifestyle study (AusDiab). Diabetologia 2010;53:2538–45.

Lee TC, Glynn RJ, Peña JM, Paynter NP, Conen D, Ridker PM, Pradhan AD, Buring JE, Albert MA.. Socioeconomic status and incident type 2 diabetes mellitus: data from the women's Health Study. PLoS One 2011;6:e27670.

La seguridad de las sulfonilureas en relación a la calidad de los estudios

La seguridad de las sulfonilureas en relación a la calidad de los estudios

El metaanálisis de Varvaki Rados D et al publicado el año pasado tuvo una gran repercusión en este blog por la cantidad de entradas que tuvo. La explicación probablemente estuvo en que sus conclusiones iban en contra de lo políticamente correcto, de que las sulfonilureas (SU) deben ser proscritas y dar paso a los nuevos fármacos, dado que son causa de hipoglucemias, ingresos por las mismas, aumento de peso y de  la mortalidad.
Como vimos en artículos anteriores al respecto las hipoglucemias graves en los pacientes que toman SU, éstas se darían en  1 de cada 100 pacientes, frente a las 1 de cada 10 de los tratados con insulina (INS) o de 1 cada 2000 tratados con MET.
Comentamos que la diferencia entre los estudios de las SU frente a los nuevos fármacos es que aquellas tienen pocos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y las conclusiones suelen extraerse de revisiones de estudios observacionales, al contrario que los nuevos fármacos, lo que dificulta su comparatibilidad. Además, en los estudios de SU se introducen todas sin distinguir las diferencias a veces importantes entre ellas. Cuando existen sensibles diferencia.
En el estudio de Varvaki Rados D et al, sobre 47 ECA  y 37.650 pacientes (16.037 SU y 21.613 comparadores), mostró como las SU de 2ª y 3ª generación no se asociaron a mayor muerte por cualquier causa (MCC), odds ratio (OR) 1,12 (IC 95% 0,96 a 1,30) o muerte cardiovascular (MCV) OR 1,12 (IC 95% 0,87 a 1,42), ni con mayor riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) OR 0,92 (IC 95% 0,76 a 1,12) o accidente vásculo-cerebral (AVC) OR 1,16 (IC 95% 0,81 a 1,66).
Hay que decir que ninguno de los estudios introducidos fueron diseñados para evaluar aspectos relacionados con la seguridad de las SU, y que eran estudios observacionales, por lo que se pudieran haber producido sesgos que influyeran en los resultados. Por otro lado, los nuevos fármacos antes de comercialización tienden a realizar ECA de seguridad en el que el comparador muchas veces son las  SU, y en los que éstas suelen tener peores resultados. 
El objetivo de este estudio que comentamos es realizar una revisión sistemática teniendo en cuenta las limitaciones metodológicas de los estudios observacionales relacionados con las SU y la seguridad cardiovascular, al tiempo que evalúan el riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) relacionados con éstas.
Para ello se hizo una búsqueda en MEDLINE sobre estudios observacionales con SU que evaluaran la incidencia de ECV, eventos cerebrovasculares, MCV, y MCC, hasta diciembre del 2015. En cada estudio la SU tenía su correspondiente comparador. Se introdujeron 19 estudios que fueron analizados mediante un sistema de metaregresión con el que evaluar la heterogeneidad de los mismos.
En 5 estudios las SU estuvieron relacionadas con mayor riesgo de ECV y mortalidad, así el riesgo relativo (RR) estuvo entre 1,16-1,55. El RR fue mayor del 13% cuando el comparador fue la metformina (MET), y mayor del 20% cuando el resultado medido fue la mortalidad. Por otro lado, el RR fue mayor del 7% cuando los estudios mostraron sesgos relacionados con el diseño.
El menor RR del previsto se relacionó con estudios sin grandes sesgos, con otros comparadores al margen de la MET y con resultados cardiovasculares RR 1,06 (IC 95% 0,92–1,23). Por el contrario, el mayor RR del previsto fue para estudios con sesgos, la MET como comparador y la mortalidad RR 1.53 (IC 95% 1,43–1,65).
Concluyen que las SU se asociarían con un aumento del riesgo de ECV y mortalidad en la mayoría de los estudios que no tuvieran grandes sesgos relacionados con el diseño de los mismos.
Entre los estudios con sesgos importantes la asociación varia significativamente con respecto al comparador, el resultado y el tipo de sesgo.
Todo ello le lleva a plantear que con la comercialización de los nuevos antidiabéticos, con ECA ad hoc, diseñados ex profeso, y análisis específicos incrementara la fiabilidad  en la seguridad cardiovascular de los mismos en el mundo real. Los análisis sobre la seguridad de las SU están sometidos a defectos de diseño y a sesgos que limita extraer resultados.

Azoulay L, Suissa S. Sulfonylureas and the Risks of Cardiovascular Events and Death: A Methodological Meta-Regression Analysis of the Observational Studies. Diabetes Care. 2017 May;40(5):706-714. doi: 10.2337/dc16-1943.


Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Modificaciones del algoritmo terapéutico de la NICE refuerzan a los inh SGLT-2

Modificaciones del algoritmo terapéutico de la NICE refuerzan a los inh SGLT-2

En diciembre del 2015 dimos cuenta de la publicación de la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la National Institute for Clinical Excellence -NICE-, una actualización de la publicada en el 2009 (NICE guideline CG87). Era una actualización de las evidencias que al respecto se habían ido produciendo hasta el momento. Se trataba de una actualización a los 6 años de la versión original y en la que se incluían moléculas como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), y los agonistas de los receptores del glucagon-like peptido-1 (GLP-1).  
En aquella se planteaba que a partir de una HbA1c de 6,5% se añadiera metformina (MET), planteando la intensificación del tratamiento (segundo escalón) a partir de la HbA1c superior a 7,5 en la que se debe insistir en los consejos sobre los estilos de vida, dieta, y adherencia terapéutica, e intensificar el tratamiento hasta  alcanzar un objetivo de HbA1c del 7,0% (nuevo en 2015). En la terapia dual además de los inh DPP-4, pioglitazona , sulfonilureas (SU), a partir de este mes puede añadirse los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio y glucosa (inh SGLT2). En la segunda intensificación si la HbA1c sigue estando por encima del 7,5% (triple terapia) se recomiendan combinaciones como MET+inh DPP-4+SU, o MET+pioglitazona+SU o MET+pioglitazona o SU junto con inh SGLT2.  U, optar por la insulinoterapia. El objetivo seguirá siendo en general el del 7%.
Si al inicio la MET no se tolera o está contraindicada se podrá iniciar el tratamiento con inh DPP-4, pioglitazona o sulfonilurea. Se podrán considerar los inh SGLT-2, en vez de los inh DPP-4, si la SU o la pioglitazona no se consideraran apropiados. Esta particularidad al inicio del tratamiento es nueva de la actualización del algoritmo y ha sido publicada hace escasos días.
Con todo, se indica la advertencia del riesgo de cetoacidosis de estos fármacos.
Es un cambio, aparentemente menor, pues los inh SGLT-2 ya estaban recogidos en la versión del 2015 (el EMPA-REG trial había sido publicado el septiembre de dicho año), pero en el segundo o tercer escalón terapéutico, pero que pone en valor la importancia de éstos fármacos. Sorprende, sin embargo, que no se mencionan los beneficios referentes a la mortalidad cardiovascular en el algoritmo del mismo modo que no se mencionan en el etiquetado del estos fármacos, al contrario que en EEUU. De la misma forma tampoco se mencionan el riesgo de amputación con la canagliflocina que recientemente se ha publicado.

Type 2 diabetes in adults: management.  NICE guideline [NG28] Published date: December 2015 Last updated: May 2017