La canagliflocina es un antidiabético oral perteneciente a la familia de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), que como la empagliflocina con el estudio EMPA-REG OUTCOME, se encontraba a la espera de evaluar su no inferioridad cardiovascular. El/los estudios CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) han venido a rellenar este hueco.
Los inh SGLT2 han demostrado que tienen efectos beneficiosos, no solo a nivel metabólico, si no a nivel ponderal, de la presión arterial (PA), y a nivel renal sobre la albuminuria. Y a raíz del estudio EMPA-REG OUTCOME con empagliflocina, también sobre la mortalidad cardiovascular (MCV), enfermedad renal y los eventos cardiovasculares (ECV).
Hace algún tiempo comentamos el estudio de Heerspink HJ sobre la acción de la canagliflocina sobre el riñón en 1450 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con metformina (MET) que fueron aleatorizados a recibir diariamente canagliflozina 100 mg (483), canagliflocina 300 mg (485) o glimepirida (482) en dosis creciente entre 6-8 mg. En éste vimos como la canagliflocina, en comparación con la glimepirida disminuiría la progresión de enfermedad renal de pacientes con DM2 en tratamiento con MET en los dos años que duró el estudio, e independientemente del descenso glucémico, lo que sugeriría un efecto renoprotector.
También antes de la presentación y publicación de los estudios CANVAS y el CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) nos hicimos eco de los efectos adversos de la canagliflocina. El riesgo de amputaciones de extremidades inferiores en el CANVAS se apuntó que era de 5,9 por cada 1.000 pacientes y año con canagliflocina frente a 2,8 de cada 1.000 pacientes del grupo placebo (Numero necesario para producir un daño -NNH- 323). Y en el CANVAS-R, de 7,5 cada 1.000 pacientes tratados con canagliflocina frente a 4,2 cada 1.000 tratados con placebo (NHH 270). Esto hizo que la Food and Drug Administration (FDA) instara al laboratorio a advertir de estos efectos adversos (Boxed Warning) de manera más destacada en el etiquetado de los envases.
El CANVAS se inició el diciembre del 2009, según el protocolo de la Food and Drug Administration (FDA), con el objetivo primario de estudiar la seguridad cardiovascular.
Se hicieron cambios en la muestra del estudio en el 2013 y se desenmascararon datos provisionales a nivel cardiovascular en ese momento. Se diseñó y puso en funcionamiento el CANVAS-R en el 2014 para evaluar los efectos de la canagliflocina sobre la albuminuria. Ambos estudios a efectos cardiovasculares fueron evaluados conjuntamente. Se desarrollaron ambos en 667 centros de 30 países. Los estudios se mantuvieron hasta llegar a la cifra de 688 ECV (febrero del 2017).
Los criterios de inclusión fueron los mismos en ambos ensayos clínicos aleatorizados (ECA): individuos de ambos sexos con DM2 con una HbA1c entre 7-10,5%, de más de 30 años de edad, con historia de ECV; o, individuos mayores de 50 años con dos factores de riesgo cardiovascular (FRCV); una DM mayor de 10 años, un presión arterial sistólica (PAS) superior a 140 mm Hg, tabaquismo, albuminuria, y/o HDL-colesterol inferior a 38,7 mg/dl. Todos ellos tuvieron una tasa de filtrado glomerular estimada (FGe) de al menos 30 ml por minuto /1,73 m2.
El programa CANVAS, que integró los datos de los dos estudios, incluyó a 10.142 individuos con DM2 y alto riesgo cardiovascular. Fueron aleatorizados a recibir o canagliflocina o placebo y fueron seguidos una media de 188,2 semanas.
El objetivo primario fue compuesto por MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente vásculocerebral no fatal.
La media de edad de los participantes fue de 63,3 años, siendo el 35,8% mujeres. La duración media de la DM2 fue de 13,5 años y el 65,6% tenían historia de ECV.
La tasa del objetivo primario compuesto fue inferior en el grupo de la canagliflocina que en el grupo placebo, así 26,9 frente a 31,5 individuos del grupo placebo por 1000 pacientes y año; hazard ratio (HR) de 0,86 (IC 95% 0,75 – 0,97; p inferior 0,001 para la no inferioridad y
p 0,02 para superioridad). Sin embargo, cada objetivo individual (IAM, AVC, y MCV) aunque sugirió el efecto, no alcanzó la significación estadística por separado.
El riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) fue reducido significativamente HR 0,67 (IC 95% 0,52-0,87)..
Los resultados renales muestran un posible beneficio de la canagliflocina en la progresión de la albuminuria HR 0,73 (IC 95% 0,67- 0,79) y de un objetivo compuesto en un 40% de reducción sostenida de la FGe, la necesidad de trasplante renal y de muerte por causa renal HR 0,60 (IC 95% 0,47- 0,77).
Los datos finales en cuanto al riesgo de amputaciones fue de 6,3 grupo de la canagliflocina frente a 3,4 del grupo placebo por 1000 pacientes y año, el HR 1,97 (IC 95% 1,41-2,75). Las amputaciones fueron primariamente a nivel de los dedos o metatarso.
Concluyen que en pacientes con DM2 y RCV elevado, aquellos tratados con canagliflocina tuvieron un menor riesgo de ECV que aquellos del grupo placebo, pero mayor riesgo de amputaciones, básicamente a nivel de los dedos de los pies y metatarso.
Si pensamos en el EMPA-REG OUTCOME, al CANVAS le ha faltado fuerza para alcanzar la significación estadística en cada uno de los objetivos cardiovasculares por separado, y le han sobrado efectos secundarios adversos tipo amputaciones y fracturas. Si que es cierto que se diferencia del EMPA-REG OUTCOME en que no toda la población estudiada fue de prevención secundaria (eventos cardivasculares previos), si no primaria (FRCV) lo que dificulta su comparación.
El supuesto “efecto de clase”, en mi opinión, se sugiere, pero no se confirma con este estudio.
Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes.
NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925
Heerspink HJ, Desai M, Jardine M, Balis D, Meininger G, Perkovic V. Canagliflozin Slows Progression of Renal Function Decline Independently of Glycemic Effects. J Am Soc Nephrol. 2016 Aug 18. pii: ASN.2016030278. [Epub ahead of print]
FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)
Tan solo quisiera comentar que yo si creo que el estudio CANVAS ha demostrado el "efecto de clase" de cannagliflozina en cuanto a su capacidad de reducir eventos CV en pacientes con diabetes tipo 2, ya que se se observó una reducción del MACE (muerte CV, infarto e ictus no mortal) del 14%, exactamente igual que en el estudio EMPAREG.
ResponderEliminarOtra cosa es que en el estudio CANVAS se hayan encontrado otros efectos indeseables que no se observaron en el estudio EMPAREG como son las amputaciones y las fracturas. Sin embargo otros dos problemas que se habían relacionado con la cannagliflozina como son la cetoacidosis o el riesgo del deterioro de la función renal no se observaron en los resultados del estudio CANVAS, incluso se observo un efecto beneficioso a nivel renal.
Por todo lo anterior pienso que el estudio CANVAS corrobora que los iSGLT-2 son un grupo de fármacos beneficioso para los pacientes con diabetes y ECV establecida.
Un saludo a todos
Javier G Soidán
Estimado Mateu,
ResponderEliminarEstoy de acuerdo con Javier.
Creo que estamos ante el debate de los próximos meses, motivado por la comparación entre dos estudios realizados con moléculas del mismo grupo.
De inicio yo creo que es difícil sino imposible comparar dos ensayos clínicos que no presentan la misma muestra:
-EMPAREG OUTCOME estudió los efectos de la empagliflocina sobre la morbilidad cardiovascular y la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con Eventos Cardiovasculares Previos (ECV) previos.
-El programa CANVAS, que integró los datos de los dos estudios (CANVAS y CANVAS-R), estudió los efectos de la canagliflocina sobre la morbilidad cardiovascular y la mortalidad en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular( solo el 65.6% del total de la muestra había tenido ECV previos).
EMPAREG OUTCOME estudia prevención SECUNDARIA y CANVAS prevención PRIMARIA Y SECUNDARIA.
Ambos estudios aportan tranquilidad en la consecución del objetivo primario compuesto, por cierto con idéntica hazard ratio: 0,86.
Si bien es cierto que a CANVAS le falta significación estadística al individualizar los objetivos (muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardiaca) aunque si se detecta la tendencia según las hazard ratio, le ocurre lo mismo a nivel renal. Ratifica algo que ya sabíamos el riesgo de amputaciones, por cierto, EMPAREG OUTCOME en 2015 no aportaba datos sobre amputaciones.
EMPAREG OUTCOME, sin embargo, si alcanza significación estadística a todos los niveles y quizás por ello nos da más tranquilidad.
Sobre este grupo además tenemos desde marzo los resultados del CVD-REAL STUDY, realizado mayormente con dapagliflocina en Europa y canagliflocina en EEUU, un estudio realizado en el mundo real que aunque estudiaba los ingresos por insuficiencia cardiaca, si encontró reducciones significativas de la mortalidad cardiovascular y también de la mortalidad por cualquier causa.
Aunque a CANVAS le falte significación estadística en algún resultado, de todas formas si apunta maneras, yo no descartaría el efecto clase.
Mi opinión es que cada uno de los estudios aporta aspectos positivos pero creo que partiendo de bases muéstrales diferentes es complicado realizar comparaciones. Para mí la clave es que estos dos trabajos son compatibles y no contradictorios.
Necesitemos más datos estudios ( CREDENCE, LECRERC…) para asentar el papel que este grupo terapéutico pueda jugar en el futuro de la DM2.
Tenemos debate.
Muchas gracias por tu gran esfuerzo, Mateu.
Gracias Javier y Enrique, vuestras aportaciones permiten centrar el tema. En realidad no es más que el eterno problema de ver el “vaso medio vacío o medio lleno” de ahí que indique que los datos “sugieren pero no confirman” por falta de potencia, las bondades de la canagliflocina. No cabe duda como comenta Enrique que los datos poblacionales retrospectivos que nos aporta el CVD-REAL study que comentamos en un post anterior y antes de su publicación, van en este sentido. Si bien es cierto, que los datos se refieren fundamentalmente a la canagliflocina -EEUU- y la dapagliflocina -en el resto de países estudiados-.
ResponderEliminarLos efectos secundarios, sean amputaciones o fracturas, en mi opinión y como comentais, no siguen un efecto de clase.
Saludos
mateu
http://redgedaps.blogspot.com.es/2017/03/resultados-del-cvd-real-study-los.html