El umbral de HbA1c ≥ 5,9% (41 mmol/mol) sería un buen punto de corte para evitar el riesgo gestacional en la embarazada

El umbral de HbA1c ≥ 5,9% (41 mmol/mol) sería un buen punto de corte para evitar el riesgo gestacional en la embarazada

Sobre la diabetes gestacional (DG) no solemos hablar, o lo hacemos menos. Y es que no hay mucho publicado y lo publicado no siempre es de interés. Sin embargo, la DG o la diabetes (DM) durante el embarazo ha aumentado de manera importante. Digo esto, porque una cosa es la DG, y otra distinta es aquella DM2 desconocida que se descubre durante la gestación. Tanto una como otra tiene repercusión en los resultados de salud del recién nacido, del tipo de incremento de anormalidades congénitas o de la  mortalidad perinatal. Sin embargo, también entre ellas existen diferencias.  Y es que, señalan, que entre el 30-50% de las DM2 no son conocidas hasta que en el cribado de la DG se descubren. 
Tanto la International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG) como la American Diabetes Association (ADA), y la OMS, recomiendan realizar un cribado de la DM2 en la gestación en el primer contacto de control, aunque la prueba a realizar y los niveles de normalidad continüan en discusión. En este aspecto la utilización de la HbA1c sería una posibilidad al ser un parámetro muy estable y reproducible, no como la glucemia basal (GB) o los test de tolerancia oral a la glucosa (SOG). Así,  un punto de corte del 6,5 % (48 mmol/mol) sería el recomendado para el diagnóstico de la DM en la gestación. Sin embargo, este punto de corte se basa en estudios realizados en personas no gestantes, por eso opinan que el punto de corte en la gestación debería encontrarse por debajo de este  umbral, probablemente 0,5% (5.5 mmol/mol) por debajo en el primer trimestre de la gestación. Con todo, no existe ningún estudio prospectivo que evalúe a la HbA1c como método de cribado de la DM desconocida en el embarazo en comparación con los criterios utilizados con la SOG. De ahí que sea interesante estudiar esta cuestión y con ello identificar a las mujeres con mayor riesgo de presentar resultados adversos en su embarazo con las pruebas realizadas antes de las 24-28 semanas del cribado de la DG (concretamente antes de la 20 semanas de gestación).
Se trata de un estudio sobre una cohorte prospectiva de  Christchurch (Nueva Zelanda) realizado entre 1 febrero del 2008 y 31 de agosto del 2010 en atención primaria. A todas las mujeres se les ofreció realizar una HbA1c y una glucemia al azar (GZ) al tiempo que se iniciaban sus controles de embarazo y cribado de la DG con la SOG a las 2 horas con 75 gr de glucosa. Los criterios aplicados fueron los de la OMS, se define como DM2 una GB mayor de 126 mg/dl, o SOG 2 horas superior a 200 mg/dl, y a la  DG como una GB superior a 92 mg/dl o SOG a la hora superior a 180 mg/dl o a las 2 horas superior a 153 mg/dl. En el periodo del estudio se aplicaron los criterios de DG de Nueva Zelanda, 99 mg/l para la GB y 162 mg/dl a las 2 horas. Se excluyeron del análisis aquellas mujeres que tuvieron una HbA1c superior a 6.5% (superior a 48 mmol/mol), que recibían tratamiento para la DG (un sesgo) o que tenían múltiples embarazos (peores resultados obstétricos a priori).
La media de medición de la HbA1c se hizo a los 47 días de gestación en 16.122 mujeres.
De las invitadas 974 de 4201 (23%) se les hizo un SOG precoz. En este subgrupo la HbA1c  ≥ 5,9% (41 mmol /mol) capturó a 15 casos de DM2, con HbA1c inferior a 6,5% a 7. El  umbral de HbA1c ≥ 5,9%  tuvo un 98,4% (IC del 95% 97-99,9%) especificidad para DG  antes de 20 semanas (valor predictivo positivo = 52,9%). En toda la cohorte excluyendo aquellas tratadas por DG, las mujeres con HbA1c 5,9–6,4% (41–46 mmol/mol; n = 200) tuvieron peores resultados gestacionales que aquellas con una HbA1c inferior a 5.9% (inferior a 41 mmol/mol; n = 8.174). Así el riesgo relativo (RR) de anomalías congénticas mayores fue de  2,67 (1,28–5,53), de preeclampsia RR  2,42 (1,34–4,38), de distocia de hombros RR  2,47 (1,05–5,85), y de muerte perinatal RR  3,96 (1,54–10,16).
Con esto concluyen que las determinaciones de HbA1c son fácilmente realizables en contraste con las SOG precoces, permitiendo identificar con HbA1c ≥ 5.9% (≥ 41 mmol/mol) a aquellas mujeres que tienen DM y aquellas que sin presentar esta anomalía tienen un riesgo incrementado de resultados gestacionales adversos.


Hughes RC, Moore MP, Gullam JE, Mohamed K, Rowan J.  An early pregnancy HbA1c ≥5.9% (41 mmol/mol) is optimal for detecting diabetes and identifies women at increased risk of adverse pregnancy outcomes. Diabetes Care. 2014 Nov;37(11):2953-9. doi: 10.2337/dc14-1312. Epub 2014 Sep 4.

¿Existen diferencias en cuanto a la mortalidad entre las sulfonilureas?

¿Existen diferencias en cuanto a la mortalidad entre las sulfonilureas?

Sobre las sulfonilureas (SU) hablamos con frecuencia. Sobre su eficacia, efectos secundarios y mortalidad, sea por cualquier causa (MCC) o cardiovascular (MCV). Habitualmente se las compara con el resto de antidiabéticos, sean orales (ADO) o inyectables (insulina –INS- o análogos de los GLP-1). Como ya comentamos en un post anterior, que revisaba los pros y contras de su utilización, las SU llevan 60 años entre nosotros y son efectivas y bien toleradas.
Son una alternativa a la metformina (MET), cuanto ésta no se tolera o está contraindicada y son una opción en el 2º y 3º nivel de tratamiento. Sin embargo, que sea por su actuación sobre receptores miocárdicos (alteran el preacondicionamiento isquémico) o por las hipoglucemias que puede producir,  están asociados con mayor riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) en comparación con otros ADO. Como comentamos las SU tendrían un riesgo de  hipoglucemia grave en 1 de cada 100 pacientes tratados con SU, que es menos que el 1 de cada 10 tratados con insulina (INS) y bastante más que de 1 cada 2000 tratados con MET.
Algo conocido, pero lo que no sabemos, o las conclusiones de los pocos estudios son inconsistentes, es cuál es el distinto riesgo de MCC y MCV entre distintas moléculas de SU.
Para ello se buscó en Medline y en Embase, hasta el 11 de junio del 2014, estudios controlados que evaluaran el riesgo de MCC, o por MCV, o infarto agudo de miocardio (IAM) entre al  menos dos SU. Se examinó las diferencias entre el riesgo de ECV entre SU utilizando modelos de efectos aleatorios con comparación directa por pares en una red de metaanálisis que incorporara datos directos e indirectos.
En esta revisión sistemática se identificaron a 24 ensayos controlados, aunque al final solo se analizaron 18 estudios, 167.327 pacientes de los que 14.970 murieron (9%);  841 (4%) de 19.334 de los que utilizaban gliclazida, 5.482 (11%) de 49.389 con glimepirida, 2.106 (15%) de 14.464 con glipizida; 5.296 (7%) de 77.169 con glibenclamida; 1.066 (17%) de 6.187 con tolbutamida y por último, 179 (23%) de 784 con clorpropamida.
La MCC y en el riesgo relativo (RR) de muerte en relación con la glibenclamida, que fue de 0,65 (IC 95% 0,53-0,79) para la gliclazida, de 0,83 (0,68-1,00) para la glimepirida, de 0,98 (0,80-1,19) para la  glipizida, de 1,13 (0,90-1,42) para la tolbutamida, y de 1,34 (0,98-1,86) para la clorpropamida.
Parecidas asociaciones se dieron en la MCV, de tal manera que el RR en comparación con la glibenclamida fue de 0,60 (IC 95% 0,45-0,84) para la gliclazida; de 0,79 (0,57-1,11) para la glimepirida, de 1,01 (0,72-1,43) para la glipizida, de 1,11 (0,79-1,55) para la tolbutamida, y de  1,45 (0,88-2,44) para la clorpropamida.
Según este análisis, la gliclazida sería la SU con menor riesgo de MCC y MCV en comparación con la glibenclamida, pero la glipizida tendría un riesgo de MCC y MCV parecida a esta última.
Esta revisión sistemática es interesante pues los estudios que evaluaban el riesgo de MCC y por MCV entre las SU hasta el momento había dado resultados inconsistentes, algo que esperaban encontrar los autores de este trabajo, pero que al parecer no fue así.
 El principal factor que contribuiría a la inconsistencia que se encontraron fue la duración de la DM2 en los paciente evaluados (utilización prevalente o incidente de las SU) de los estudios utilizados. Cabría señalar que si bien se identificaron 469 estudios potenciales, al final solo se estudiaron 18 (167.327 pacientes)  y los más conocidos, sean el ACCORD, ADVANCE, BARI 2D, RECORD,  UKPDS, fueron excluidos dado que los resultados CV y por mortalidad no fueron individualizados según las SU.
Concluyen, con todas las limitaciones de los estudios incluidos, que la gliclacida y la glimepirida tendrían menor riesgo de MCC y MCV en comparación con la glibenclamida. Con ello, se aconseja que los médicos deberían considerar las diferencias en el riesgo de mortalidad entre las SU para seleccionar cuál deben prescribir.

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.

Actualización 2015 del Algoritmo ADA/EASD del tratamiento de la hiperglucemia

Actualización 2015 del Algoritmo ADA/EASD del tratamiento de la hiperglucemia        


Ya hace 3 años de que la American Diabetes Association (ADA) junto con la  European Association for the Study of Diabetes (EASD) publicaran su declaración de consenso sobre el manejo de la hiperglucemia en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2). En tres años se han producido algunos cambios, la incorporación de algunas familias y se han publicado algunos estudios que intentan clarificar, si cabe, las distintas familias de fármacos antidiabéticos (ADO). En esta entrega se incluyen las evidencias publicadas a partir de los últimos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) hasta el año pasado, por lo que este documento no hace más que complementar al anterior. 
La necesidad de individualizar el tratamiento fue el “leitmotiv”  del anterior documento, lo que obligaba a elegir y compartir las decisiones con el paciente. Y es que, al no existir diferencias sustanciales en la potencia entre los diferentes ADO orales, da pie a distintas opciones según las características y preferencias del paciente. Con todo, aún hoy existe una carencia de estudios comparativos entre moléculas a largo plazo.
Los objetivos glucémicos, son el nudo gordiano en la individualización del tratamiento del paciente con DM2. Sin embargo, no debe olvidarse que el tratamiento con ADO de estos está enmarcado en un contexto de reducción de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), dentro de los cuales se haría hincapié a su vez en la actuación sobre el hábito tabáquico, los estilos de vida, el control de la presión arterial (PA), y el control lipídico priorizando el tratamiento con estatinas y en algunas situaciones el tratamiento  con  antiagregantes.
Está demostrado que el control glucémico retarda y reduce la progresión de las complicaciones microvasculares pero su impacto a nivel cardiovascular es modesto y a largo plazo. De tal modo que un control estricto en pacientes con alto RCV no mejora el pronóstico e incluso puede deteriorarlo. Ello nos lleva a la individualización del tratamiento según un balance de  riesgos/beneficios considerando las circunstancias y características del paciente con DM2, sean la edad, la evolución de la enfermedad, la esperanza de vida, el riesgo cardiovascular, la comorbilidad, la situación cognitiva, los recursos, ingresos económicos...En este aspecto, el valor de HbA1c de 7% (53.0 mmol/mol) ha sido propuesto como un punto de partida adaptable a las especiales circunstancias del paciente con DM2. En unos se propugnaran esfuerzos para ajustar al máximo la HbA1c, al tiempo que en otros se podrá ser más laxos en los objetivos, de tal modo que la gradación propuesta no deba considerarse como algo rígido si no como una sugerencia o consejo con el que guiar las decisiones del profesional en este tipo de enfermos.
Dentro de las puntualizaciones terapéuticas, se comentan algunos grupos. 
Se han añadido a la familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 de Sodio-Glucosa (SGLT-2), unos ADO que, como hemos comentado en otras ocasiones,  reducen la HbA1c entre 0,5–1,0% (5,5–11 mmol/mol) frente a placebo, aunque comparados en ECA con otros ADO parecen tener una potencia similar. Actúan inhibiendo la  SGLT-2 de la nefrona proximal reduciendo la reabsorción de glucosa y aumentando con ello la excreción urinaria de glucosa de alrededor de 80 gr/día. Al ser su acción independiente de la insulina, los inhibidores del  SGLT2 pueden utilizarse en cualquier nivel de la DM2, incluso cuando la secreción de insulina ha menguado de manera considerable. Su mecanismo de acción hace que produzcan una modesta pérdida de peso (alrededor  de 2 kg estabilizándose a los 6-12 meses) y reducciones de la PA , sea sistólica o diastólica,  alrededor de 2–4/1–2 mmHg respectivamente. Los efectos secundarios se encuentran en el área genital con infecciones micóticas (11% en mujeres y un 4% en varones)  y urinarias . Al producir un efecto diurético pueden generar una depleción de volumen, por lo que deben utilizarse con precaución en los ancianos. Al ser fármacos recientes se desconoce sus resultados finales en prevención de las complicaciones micro y macrovasculares.
En cuanto a las glitazonas (GTZ)  (básicamente la pioglitazona) existe la preocupación en cuanto el riesgo de cáncer de vejiga, un riesgo que al parecer, según los últimos estudios está siendo despejado (como vimos en un post anterior). Las GTZ producen edema periférico y aumento de peso, incrementando la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). El riesgo de fracturas, preferentemente en mujeres, también está aumentado.
En cuanto a los inhibidores de las 4- Dipeptidyl Peptidase (DPP-4), como hemos comentado en otros post, ha habido estudios que no han encontrado riesgos ni beneficios cardiovasculares con la utilización de estos fármacos (saxagliptina-placebo durante 2 años, alogliptina en 18 meses), pero sí más hospitalizaciones por ICC (3,5% frente a 2,8%, p = 0,007). Recomiendan utilizar esta familia de fármacos con precaución si existe ICC previa hasta que no surjan nuevas evidencias. En cuanto a la posible relación con la enfermedad pancreática (aumentos no significativos de pancreatitis o cáncer de páncreas), se recomienda mantener la precaución en casos de historia previa de pancreatitis mientras no existan más datos al respecto.
En general, se deben utilizar los ADO según el balance entre la potencia, los efectos secundarios, los beneficios añadidos, el coste, la necesidad de control…, intentando hacer partícipe al paciente, tanto en el nivel fijado del control glucémico como en la decisión del tipo de ADO a utilizar.

Dentro del algoritmo se mantiene a la metformina (MET) como fármaco inicial en monoterapia, por su seguridad, bajo coste, neutralidad ponderal y escaso riesgo de hipoglucemias. Se hacen eco de la opinión de relajar las recomendaciones a la hora de  prescribirla en la enfermedad renal crónica estable leve o moderada, teniendo en cuenta que el límite absoluto sería un filtrado estimado (eFG) inferior a  30 ml/min/1,73 m2. Recomiendan utilizar el algoritmo terapéutico añadiendo los fármacos con un movimiento vertical, de arriba a abajo, aunque en alguna ocasión pudiera hacerse horizontal. Si no se alcanza el objetivo de la HbA1c en 3 meses se debe considerar una de las 6 opciones terapéuticas que pueden combinarse con la MET, sea una sulfonilurea (SU), GTZ, inhibidores DPP-4, inhibidores SGLT2, agonistas GLP-1, o insulina basal (ISNB), todos ellos según las particularidades del paciente y las preferencias del mismo. Hacen mención aparte de las meglitinidas (secretagogos) como sustitutos de las SU en pacientes con comidas irregulares o hiperglucemias postprandiales. Otros fármacos que los dejan para situaciones especiales son  los inhibidores de las α-glucosidasas, el colesevelam, la bromocriptina, y el pramlintida, y limitados por su eficacia y efectos secundarios.
Consideran empezar con la biterapia cuando la HbA1c  ≥9% (≥75 mmol/mol). 
Aunque los inhibidores SGLT2  se aprobaron en monoterapia, habitualmente se utilizan en combinación con la MET u otros ADO. La combinación con inhibidores  DPP-4 pudiera ser una opción, pero no la combinación de los inhibidores SGLT2 con los análogos GLP-1 pues no existen datos hasta la fecha.
La utilización de insulina (INS) sería una alternativa si el resto de ADO no pueden prescribirse, la hiperglucemia es grave y/o existe sintomatología hiperglucémica o catabólica (pérdida de peso, cetosis).
Iniciar la combinación con ISN cuando la glucemia es ≥300–350 mg/dl (≥16,7–19,4 mmol/L)  y /o la  HbA1c ≥10–12% (≥86–108 mmol/mol).  La dosis de inicio de insulina basal (INSB) sería de 10 U o 0,1–0,2 U/kg dependiendo del nivel de glucemia.
En el consenso del 2012 tras utilizar la INSB (junto o no con MET) se propugnaba añadir la  INS rápida antes de las comidas, aunque en pacientes seleccionados sería posible la utilización de INS premezcladas. A su vez, la opción de la INSB junto con los análogos de los GLP-1 ha mostrado en diversos estudios una eficacia igual o parecida a la adicción de INS prandial con menos incremento de peso y riesgo de hipoglucemia.  
Como más novedoso las insulinas en altas concentraciones  tendrían un papel en aquellos individuos con grandes dosis de INS por día, sin embargo debemos ser cuidadosos en su prescripción para evitar graves equivocaciones con las dosis.
Se hace mención a la diabetes LADA (latent autoimmune diabetes of adult) que puede ser identificada midiendo los anticuerpos contra los islotes pancreáticos, como los GAD. Aunque se pueden controlar inicialmente con ADO al final precisan INS, de la misma forma que la diabetes tipo 1 (DM1), con múltiples dosis de INS, o una pauta basal bolus.
Comentan que  esperan en 1-3 años las conclusiones de varios estudios, y en concreto uno importante para el 2020 sobre los ADO y su repercusión a nivel cardiovascular. Estas perspectivas junto con las evidencias que se vayan produciendo hacen que se esperen actualizaciones de este documento en el futuro.

-Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes.
Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):140-149.


-Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR; American Diabetes Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. doi: 10.2337/dc12-0413. Epub 2012 Apr 19.

A los 30 años del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) también se mejora la mortalidad

A los 30 años del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) también se mejora la mortalidad

Hace justo un año que comentamos, a raíz de varios artículos conmemorando los 30 años del inicio del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (1982–1993, 6,5 años de seguimiento) y su seguimiento posterior en el Diabetes Interventions and Complications (EDIC) (1994–hasta ahora), los resultados a largo plazo de esta cohorte prospectiva formada a raíz de un ensayo clínico aleatorizado (ECA). 
Como vimos, el DCCT/EDIC demostró a los 20 años de seguimiento de 1.441 pacientes (entre 13-39 años) con diabetes tipo 1 (DM1), dos cosas, una que la HbA1c  era el principal marcador relacionado con las complicaciones de la DM1, y dos, que la terapia intensiva en el DM1 y unos objetivo glucémicos estrictos, reducía el desarrollo y progresión de la retinopatía diabética (RD) un 76%, de la nefropatía (NFD) un 50% y de la neuropatía un 60%.  Como ya adelantamos, el seguimiento del DCCT en el estudio EDIC (1.394 individuos, 97% de la cohorte inicial) , al no existir intervención, el control metabólico conseguido (HbA1c del 7% en el grupo de control intensivo y del 9% en el grupo control a los 6,5 años de media), fue convergiendo en ambos brazos a alrededor de una HbA1c del 8%, pero se mantuvieron los resultados iniciales a lo largo del tiempo. De tal modo que hubo menor incidencia y progresión de RD (reducciones  53/56%) en el grupo de tratamiento intensivo, menos micro/macroalbuminuria incidente (reducciones del 59/84%), mejoría en las tasas de filtrado glomerular (50%) y de la hipertensión arterial (20%). Es este aspecto, el control intensivo (durante 6,5 años) influyó en los resultados cardiovasculares a lo largo del tiempo (a los 20 años de haber finalizado la intervención), tanto en la arteriosclerosis subclínica (menor grosor intima-media carotidea, menor calcificación coronaria…) como en los eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio, accidente vásculo-cerebral, y muerte cardíaca). De la misma forma que el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) recién diagnosticada,  el DCCT/EDIC confirmó  como se requieren al menos 20 años de seguimiento para que los beneficios cardiovasculares sean claramente manifiestos.  Sin embargo, ¿el DCCT/EDIC, llegó a influir en la mortalidad?
La realidad es que el control del paciente con DM1 ha reducido la mortalidad de manera determinante, según los estudios epidemiológicos,  de tal modo que en EEUU la esperanza de vida de un niño con DM1 diagnosticado entre 1965-80 es de 68,8 años, solo 3,6 años menos que la población general de ese país. El DCCT/EDIC confirmó que el control glucémico intensivo era capaz de reducir los factores intermedios que influyen en la mortalidad. Esta entrega muestra las diferencias en mortalidad por cualquier causa (MCC), y por causas específicas entre las ramas del ensayo original (6,5 años de intervención). Como objetivos secundarios se examinó si la mortalidad se influenciaba por la glucemia o por el desarrollo de albuminuria.
En este período de tiempo hubieron 107 defunciones, correspondiendo 64 al grupo convencional y 43 al grupo de tratamiento intensivo, siendo la diferencia absoluta de riesgo de -109 por 100.000 pacientes /año (IC 95% -218 a -1) con menor MCC en el grupo intensivo hazard ratio (HR) 0,67 (IC 95% 0,46-0,99, p = 0,045). Las causas primarias de muerte fueron por causa cardiovascular, 24 muertes (22,4%), cáncer (21 muertes; 19,6%), complicaciones agudas de la DM1 (19 defunciones; 17,8%), y accidentes o suicidios (18 muertes; 16,8%). Y lo más importante, que entronca con la cohorte sueca que comentamos en un post anterior, que tener niveles elevados de HbA1c se asoció con mayor MCC,  HR  1,56 (IC 95% 1,35-1,81 por cada  10% de incremento relativo de la HbA1c; p inferior 0,001), al igual que el desarrollo de albuminuria , HR  2,20 (IC 95% 1,46-3,31]; p inferior  0,001).
Concluyen que tras 27 años de seguimiento de pacientes con DM1, después de una terapia intensiva durante 6,5 años, se constató una modesta disminución de la MCC del grupo inicialmente intensivo con el convencional.

Writing Group for the DCCT/EDIC Research Group, Orchard TJ1, Nathan DM2, Zinman B3, Cleary P4, Brillon D5, Backlund JY4, Lachin JM4. Association between 7 years of intensive treatment of type 1 diabetes and long-term mortality. JAMA. 2015 Jan 6;313(1):45-53. doi: 10.1001/jama.2014.16107. 

Gubitosi-Klug RA; DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: summary and future directions. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):44-9. doi: 10.2337/dc13-2148.

Lachin JM, Orchard TJ, Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. Update on cardiovascular outcomes at 30 years of the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):39-43. doi: 10.2337/dc13-2116.

¿Siguen las sulfonilureas siendo útiles y seguras en el tratamiento del paciente con diabetes tipo 2?

¿Siguen las sulfonilureas siendo útiles y seguras en el tratamiento del paciente con diabetes tipo 2?

¿Pueden utilizarse las sulfonilureas (SU) como primera opción en el tratamiento oral (ADO) del paciente con diabetes tipo 2 (DM2) en asociación con la metformina (MET)?. Es la cuestión que desarrolla los dos artículos que publicados en Diabetes Care comentamos, y al hilo de la irrupción de  nuevos ADO, que aun no siendo más potentes, tienen menos efectos secundarios a priori.
Las SU son fármacos clásicos que se encuentran entre nosotros desde 1950 y que han sido durante décadas los primeros fármacos de elección en los pacientes con DM2  hasta que la  MET los desplazó como ADO de primera intención. Las SU y los nuevos fármacos, sin embargo, se encuentran como opción cuando la MET no se tolera o está contraindicada, y fundamentalmente en el segundo escalón cuando la MET no alcanza el control metabólico. 
Los nuevos fármacos han irrumpido fundamentalmente por presentar un comportamiento cardiovascular mejor que las SU, sin embargo en adicción a la MET aún hoy no se sabe a ciencia cierta cuál es la mejor opción. Con todo se predica no utilizar las SU solas o asociadas a la MET por razones de seguridad a corto y largo plazo (hipoglucemias).
Pero, ¿realmente la utilización de SU se asocia a eventos cardiovasculares (ECV) graves?. Señalan que la hipoglucemia grave se da en 1 de cada 100 pacientes tratados con SU, bastante menos que el 1 de cada 10 tratados con insulina (INS) y de 1 cada 2000 tratados con MET. En el clásico UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) la frecuencia de hipoglucemias graves con SU fue de 0,5%. En concreto, los datos que manejan dan un 11% de hipoglucemias en la ya retirada clorpropamida, y de un 17,7% en la no aconsejable glibenclamida (glyburide en América) por año. En el Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) el 30% de los individuos del brazo de glibenclamida tuvieron síntomas de hipoglucemia leve durante los 5 años del estudio, aunque solo el 0,6% tuvieron alguna experiencia de hipoglucemia grave. Sin embargo, no todas las SU se asocian a hipoglucemias. La glibenclamida sería la que tendría más hipoglucemias en comparación con el resto de SU (incluidas la glipizida y la glimepirida). A su vez, la glibenclamida, en un metaanálisis, se asoció a un 1,44 mayor riesgo de hipoglucemias en general y 4,69 veces de incremento de hipoglucemias graves que el resto de SU. El riesgo de hipoglucemias está relacionado por lo general con la coexistencia de insuficiencia renal crónica o una edad avanzada del paciente, y como causas suelen señalarse a la mala nutrición o a la pérdida de alguna comida a lo largo del día. 
La relación entre las SU y los ECV data de los años 1970 con la tolbutamida. Sin embargo, la acción directa de precondicionamiento cardíaco de las SU como causa de ECV se ha mostrado in vitro en la glibenclamida, pero no suficientemente en la glimepirida o la glipizida. La afinidad de estas dos SU por los canales ATP de potasio de los miocitos cardíacos sería menor que la que tendría la glibenclamida.
Con todo, el UKPDS mostró una reducción no significativa del 16% en los infartos de miocardio (IAM) en el brazo intensivo con SU (glibenclamida). El ADOPT, por su parte, fracasó también en mostrar que el brazo de glibenclamida se asociaba a mayores ECV. El Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 Diabetes (BARI 2D) no encontró tampoco diferencias en mortalidad cardiovascular (MCV) entre el grupo con ISN y SU.
Estudios retrospectivos basados en ingresos hospitalarios por IAM tampoco muestran mayor mortalidad en aquellos que toman SU en el momento del ingreso. Así como tampoco existen evidencias de que aumenten las tasas de insuficiencia cardíaca (ICC). Otro efecto secundario indeseable de las SU a tener en cuenta sería la ganancia ponderal que producen. Según algún estudio se cuantificaría en 3,5 kg, frente a 1,9-2,6 kg de las GTZ en comparación con la MET y de 2,4 kg cuando se añade a la MET.
En cuanto a la potencia de las SU, según un metaanálisis tendrían una potencia en la reducción de la HbA1c del 1,5% frente a placebo, y según 4 estudios sería del 1,6% cuando se añade a MET o glitazonas (GTZ). En el ADOPT al compararla con MET o GTZ (rosiglitazona) tuvo mayor potencia que estas a los 6 meses.
En el ensayo con liraglutide, el  Liraglutide Effect and Action in Diabetes 2 (LEAD 2) la glimepirida fue tan efectiva como ésta en la reducción de la HbA1c. Siendo además tan efectivas como los inhibidores DPP-4 cuando se añaden a la MET a un precio netamente inferior.
 La ventaja de las SU (la glibenclamida, en concreto), además, es que permiten reducciones rápidas de la HbA1c y tratamientos más agresivos, especialmente útiles en DM2 jóvenes recién diagnosticados.
En conclusión, según estos documentos, las SU son fármacos bien tolerados, seguros pues llevamos 60 años utilizándolos, con una cierta tendencia al aumento ponderal y un bajo/moderado riesgo absoluto de hipoglucemia . La realidad es que ningún ADO está libre de efectos secundarios y las SU, aun presentándolos, son leves. Se recomienda evitar la glibenclamida y utilizar preponderantemente a la glipizida o a la glimepirida, pues son más seguras. Se deberían evitar las SU  en pacientes ancianos por las posibles secuelas derivadas de las hipoglucemias clínicas o subclínicas:
Conviene leerse ambos artículos pues son muchos datos a favor y en contra, y que cada uno se haga su propia opinión.


Genuth S1. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? No, It's Time to Move On!. Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):170-5. doi: 10.2337/dc14-0565.

Abrahamson MJ. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? Yes, They Continue to Serve Us Well!
Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):166-9. doi: 10.2337/dc14-1945.

A vueltas con el índice de masa corporal y la mortalidad en los pacientes con diabetes tipo 2

A vueltas con el índice de masa corporal y la  mortalidad en los pacientes con diabetes tipo 2


La diabetes tipo 2 (DM2) se acompaña con frecuencia de un índice de masa corporal (IMC) elevado. Se calcula que entre el  45-65% de los DM2 son obesos en EEUU. Sin embargo, siendo un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) la relación entre el IMC del paciente con DM2 y la mortalidad es aún hoy un asunto controvertido, existiendo estudios en donde esta relación es directa y en otras inversas (efecto paradójico). Así como, asociaciones en curva U, o no existiendo ninguna asociación con la mortalidad...
El efecto paradójico en el que la obesidad reduciría la mortalidad en general se ha observado en pacientes con insuficiencia cardíaca, enfermedad renal terminal, hipertensión y en algún trabajo con pacientes con DM2.
Los estudios difieren en sus conclusiones debido a diferencias relativas a utilizar la IMC del inicio del estudio, o solo utilizar una medición simple del IMC, la situación física, la comorbilidad, la influencia del hábito tabáquico (menor peso pero mayor mortalidad), la raza y la duración de la DM2. También las diferencias se encuentran en el tamaño de las muestras (demasiado pequeñas), y en la falta de potencia estadística cuando los individuos son excesivamente obesos (IMC superior a 40 kg/m2),
En este sentido, presentamos dos trabajos, el de Tobias K et al  que evalúa la asociación entre el IMC y el riesgo de muerte en individuos recién diagnosticados de DM2 (incidentes) de dos grandes cohortes como son la Nurses’ Health Study (NHS) y la Health Professionals Follow-up Study (HPFS).
El segundo, de Zhao W et al, evalúa la asociación según la raza entre los niveles al inicio de IMC y durante un seguimiento con el riesgo de muerte entre los pacientes con DM2 del Louisiana State University Hospital- Based Longitudinal Study (LSUHLS).

El estudio de  Tobias K et al  estudia a 8.970 individuos del Nurses’ Health Study y 2.457 participantes del Health Professionals Follow-up Study, todos ellos libres de enfermedad cardiovascular (ECV) o cáncer en el momento del diagnóstico de la DM2. En éste hubieron 3.083 defunciones durante 15,8 años de seguimiento en el que se observó una significativa curva en “J” según las categorías de IMC para mortalidad por cualquier causa (MCC) hazard ratio (HR) 1,29 (IC 95% 1,05-1,59) en IMC 18,5-22,4; HR 1.00 en IMC 22,5 -24,9 (referencia); HR 1,12 (0,98 -1,29) en IMC 25,0-27,4 ; HR 1,09 (0,94-1,26) en IMC 27,5 -29,9 ; HR 1,24 (1,08-1,42) en IMC 30,0 -34,9; y HR de 1,33 (1,14-1,55) en IMC ≥ 35,0.  La relación fue lineal, sin embargo, en los individuos que nunca habían fumado, según IMC los HR 1,12, 1,00, 1,16, 1,21, 1,36, y 1,56, respectivamente. A su vez, también hubo una relación lineal entre los participantes que eran menores de 65 años cuando se les diagnostico la DM2. En general, concluyen en este análisis que para la población general existiría una curva en “J” entre el IMC y la mortalidad entre todos los participantes, pero lineal entre los que nunca habían fumado. Tampoco encuentran relación entre IMC en niveles de sobrepeso/obesidad a la hora del diagnóstico y menor mortalidad, como alguna vez se ha sugerido (no existe paradoja, por tanto).

El estudio de de Zhao W et al sobre 19.478 individuos de raza negra y 15.354 de raza blanca con DM2 estimando la asociación según los diversos niveles de IMC y la MCC, durante un seguimiento de 8,7 años, en los que se produjeron 4042 defunciones. Utilizando un modelo multivariante ajustado por edad, sexo, hábito tabáquico, ingresos y tipo de seguro sanitario) los HR de MCC asociados a los niveles de IMC al inicio fueron  2,12 (IC 95%, 1,80–2,49) en IMC 18,5–22,9, HR 1,74 (1,46–2,07) en IMC 23–24,9, HR 1,23 (1,08–1,41) en IMC 25–29,9, HR 1,00 en IMC 30–34,9 ( sería el grupo de referencia), HR 1,19 (1,03–1,39) en IMC 35–39,9, y de HR 1,23 (1,05–1,43) en IMC ≥40 kg/m2 en raza negra. Y HR de 1,70 (1,42–2,04), 1,51 (1,27–1,80), 1,07 (0,94–1,21), 1,00, 1,07 (0,93–1,23), y 1,20 (1.05–1.38) respectivamente en raza blanca.
Del mismo modo, al estratificarlo por edad, hábito tabáquico, situación física, uso de antidiabéticos orales... la curva “U” se mantuvo presente. En este estudio, diferente al anterior, se demuestra una asociación en curva U entre la IMC y la MCC entre pacientes DM2, fueran de raza blanca o negra.
Hubo un incremento significativo del riesgo de MCC entre individuos de raza negra con IMC inferior a 30 kg/m2 o  ≥ 35 kg/m2, en los de raza blanca con IMC inferior a 25 kg/m2 o  ≥40 kg/m2 en comparación con pacientes con IMC entre 30-34,9 kg/m2.
En fin, conclusiones sorprendentes, no queda claro lo de la “paradoja” pero sí mayor mortalidad en IMC bajos, que en opinión de este bloguero, estaría mediada por factores añadidos, sean tabaquismo, insulinopenia, cáncer, comorbilidad…siendo el sobrepeso, al parecer, la condición de normalidad en términos de salud del paciente con DM2. La obesidad extrema sería siempre un factor de riesgo.

Tobias DK, Pan A, Jackson CL, O’Reilly EJ, Ding EL, et al. Body-Mass Index and Mortality among Adults with Incident Type 2 Diabetes. N Engl J Med2014;370:233-44.
DOI:10.1056/NEJMoa1304501

Zhao W, MD, Katzmarzyk PT, Horswell R, Wang Y, Li W, Johnson J, et al. Body Mass Index and the Risk of All-Cause Mortality Among Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation. 2014;130:2143-2151.

¿Es determinante el péptido-C en el diagnóstico de la diabetes tipo 1?

¿Es determinante el péptido-C en el diagnóstico de la diabetes tipo 1?

A veces tendemos a simplificar los conceptos, nos es más fácil recordarlos y con ello aplicar diagnósticos y  tratamientos precisos. Uno de ellos que es el paciente con diabetes tipo 1 (DM1) que por definición al presentar una destrucción total de las células β-pancreáticas no tiene reserva insulínica y por ello debe ser siempre tratado con insulina (INS). La definición de DM1 por la American Diabetes Association se basa en una “absoluta deficiencia de INS”.

Sin embargo, no se conoce a ciencia cierta cuál es la secreción residual de INS en este tipo de pacientes y si varía con la edad del diagnóstico. A su vez tampoco se conoce su evolución. El estudio de Davis AK et al que comentamos evalúa la secreción de INS residual midiendo la concentración de péptido-C sin ayuno en 919 personas con DM1 y según grupos, la edad al diagnóstico y la duración de la enfermedad. Pacientes diagnosticados de DM1 autoinmune de 28 lugares distintos que participaron del  T1D Exchange Clinic Network con edades que fueron de los 6 meses a los 46 años (mediana de 14 años) y con una duración mínima de 3 años (mediana 13 años). Las concentraciones de péptido-C estimulado se determinaron en aquellos que los valores de este parámetro en situación de no ayuno no era detectable.

Según esto la frecuencia global de péptido-c sin ayuno detectable fue del 29% (niveles de 0,017 nmol/l o superiores) disminuyendo con el tiempo desde el diagnóstico e independientemente de la edad del diagnóstico de la DM1. El 10% tuvieron niveles de 0,2 nmol/l o superiores. Si bien es cierto que la frecuencia de péptido-c fue mayor en aquellos con un diagnóstico más allá de los 18 años en comparación con aquellos de menos de esta edad.

Un 19% de aquellos con péptido-C indetectable en situación de no ayuno, tuvieron péptido-C tras el test de estimulación. 

Aquellos pacientes con DM1 con una duración entre 3-5 años el péptido-C fue detectado en el 78% de aquellos con más de 18 años, y en 46% en aquellos con menos de 18 años.

Estos datos sugieren que existe una secreción residual de INS que se encuentra presente en uno de cada 3 individuos con DM1 y que se prolonga 3 o más años desde el diagnóstico de DM1. Sin embargo, los valores de péptido-C disminuyen a partir del momento del diagnóstico independientemente de la edad en la que se produce éste. Por otro lado, independientemente de la duración de la enfermedad, el diagnóstico en la edad adulta se asocia con mayor frecuencia y valores más altos de péptido-C. Esto es importante, puesto que conocer que el proceso autoinmune no destruye completamente las células beta hace posible que algún día se pueda añadir alguna terapéutica que haga revertir la funcionalidad de éstas. Máxime cuando la DM1 se produce en la edad adulta (algo posible, aunque se la llame juvenil) pues los niveles de péptido-C se mantienen mayor tiempo elevados que en los pacientes más jóvenes. Por otro lado, considerar la presencia de péptido-C como un criterio de exclusión de la DM1 puede confundir cuando se detectan anticuerpos positivos. Por eso, se postula no utilizar el péptido C exclusivamente para determinar si un paciente tiene o no el diagnóstico de DM1 o de DM2, pues este test puede salir positivo. El test fundamental tendría que ver con determinar que existen datos inequívocos de autoinmunidad. En este sentido, el primer test a utilizar sería el “anti–glutamic-acid-decarboxylase” (GAD) que se detecta en el 80% de los pacientes con DM1. Si éste fuera negativo y tuviéramos fundadas sospechas de DM1 se pueden utilizar otros alternativos más sensibles como el anticuerpo antitransportador de zinc (anti-ZnT8). En pacientes con un diagnóstico no claro y que llevan tiempo, la determinación del péptido-C podría tener valor como prueba coadyuvante.

Davis AK1, DuBose SN2, Haller MJ3, Miller KM2, DiMeglio LA4, Bethin KE5, Goland RS6, Greenberg EM6, Liljenquist DR7, Ahmann AJ8, Marcovina SM9, Peters AL10, Beck RW2, Greenbaum CJ11; for the T1D Exchange Clinic Network.Prevalence of Detectable C-peptide According to Age at Diagnosis and Duration of Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2014 Dec 17. pii: DC_141952. [Epub ahead of print]

La asociación entre insulina basal y los agonistas de los receptores Glucagon-like peptide

La asociación entre insulina basal y los agonistas de los receptores Glucagon-like peptide

Hace un par de meses comentamos un metaanálisis sobre la combinación de insulina basal y agonistas de los receptores incretínicos. Comentamos como la  utilización de análogos de los agonistas de los receptores Glucagon-like peptide (GLP-1) junto con la insulina basal (ISNB) se planteaba con el propósito de que a la vez que se disminuyeran las necesidades de unidades de ISN, se redujera el riesgo de hipoglucemia y el incremento ponderal generado por la insulinoterapia. 
Los GLP-1 son fármacos que prescribimos en el segundo o tercer escalón terapéutico en pacientes con DM2 con obesidad (≥ 30 IMC) habida cuenta que aumentan la sensación de plenitud posprandial (enlentece el vaciado gástrico) reducen la glucemia básicamente posprandial y el peso corporal. La INSB, por su parte, al actuar sobre la glucemia basal incrementando la insulina circulante  aumentan el peso. Así, mientras unos fármacos actúan sobre la secreción insulínica dependiente de la ingesta (GLP-1) y los otros sobre la glucemia basal, podríamos decir que serían fisio-patológicamente complementarios.
El metaanálisis de Eng C et al, que comentamos, sobre 15 ensayos clínicos aleatorizados (ECA)  y 4348 individuos  que se incluyeron en el análisis, mostró como en comparación con otros tratamientos antidiabéticos la combinación de ISNB+GLP-1 disminuyó la HbA1c en –0,44% (IC 95% 0,60 –0,29), y mejoró la probabilidad de alcanzar el objetivo de HbA1c del 7% o menor, con un riesgo relativo (RR) de 1,92 (IC 95% 1,43 -2,56), no incrementando el riesgo de hipoglucemia RR 0,99 (IC 95% 0,76-1,29) y generando una reducción ponderal de –3,2 kg (IC 95% –4,90 a –1,54).
La irrupción de nuevos análogos de los GLP-1 (albiglutide, dulaglutide, liraglutide, lixisenatide, semaglutide y taspoglutide) hace que esta asociación sea cada vez de más actualidad. Si bien es cierto que hay que tener en cuenta que la actividad de los análogos de  los GLP-1 depende de la actividad de las células β y de la resistencia hepática y periférica a la insulina  que tenga el paciente, de ahí que sean fármacos a utilizar en asociación con otros antidiabéticos orales (ADO). Los efectos secundarios en forma de náuseas y vómitos, la necesidad de su inyección subcutánea, y su precio son efectos limitantes a su prescripción. El artículo que comentamos aborda esta cuestión discutiendo el papel de los análogos GLP-1 de corta duración (lixenatide, exenatide) o de acción posprandial de aquellos de larga duración o de efecto basal, como el exenatide semanal, liraglutide, albiglutide, y dulaglutide. A grandes rasgos, recomiendan añadir análogos GLP-1 de corta acción si  tras la normalización de la glucemia basal mediante asociación de INSB y ADO, los valores de glucemia posprandial se mantienen elevados. A su vez los análogos GLP-1 de acción larga pueden añadirse si la glucemia basal en sí es el problema.
Un monográfico sobre el tema que ayuda a entender la fisiopatología de esta asociación y las diferencias entre los distintos compuestos.

Scholz GH1, Fleischmann H2. Basal insulin combined incretin mimetic therapy with glucagon-like protein 1 receptor agonists as an upcoming option in the treatment of type 2 diabetes: a practical guide to decision making. Ther Adv Endocrinol Metab. 2014 Oct;5(5):95-123. doi: 10.1177/2042018814556099.

Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R.Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2014 Sep 11. pii: S0140-6736(14)61335-0. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61335-0. [Epub ahead of print].

Actualización del algoritmo terapéutico de la Australian Diabetes Society

Actualización del algoritmo terapéutico de la Australian Diabetes Society

La Australian Diabetes Society (ADS) acaba de publicar una actualización de su algoritmo del tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). En el 2009 (varios años antes de Inzucchi et al- 2012) la ADS publicó su documento de consenso en el que ya proponía la individualización de los objetivos glucémicos. Y si bien es cierto que un 7% (53 mmol/mol) de HbA1c es el objetivo que proponían para la mayoría de personas con DM2, en personas sin enfermedad cardiovascular (ECV), sin riesgo de hipoglucemia grave…o contraindicaciones, el objetivo, señalan, pudiera ser más estricto (6,5%, 48 mmol/mol), e incluso un 6,0%  (42 mmol/mol) en mujeres en previsión de gestación…; y, por el contrario, en aquellos con una percepción reducida de la hipoglucemia, comorbilidad…el objetivo podría ser superior (8%, 64 mmol/mol).
Son conscientes que como a pesar de las diversas familias farmacológicas que disponemos conseguir los objetivos glucémicos no es tarea fácil, se plantearon actualizar los algoritmos de tratamiento, según características, situaciones (insuficiencia renal, hepática,...) del paciente con DM2.
Para ello, primero hacen un repaso de las distintas familias de fármacos según su potencia, coste para el erario público australiano y los efectos secundarios. Metformina (MET), sulfonilureas, los inhibidores de la  Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), glitazonas (GTZ), la acarbosa, inhibidores de sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2), los agonistas de los receptores Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) y la insulina (INS).
Destaco como algo singular que comenten la posible asociación de acarbosa con MET, que si se tolera puede ser una combinación efectiva. Una asociación que no recomendamos habitualmente y que no se realiza, y que sin embargo, ellos incluyen, junto con el resto de familias, en el primer nivel (si la MET se contraindica o no se tolera), y en segundo o tercer nivel de su algoritmo. En éste incluso se la asocia además de a la MET, a la SU. 
La INS debe considerarse en el segundo nivel si tras utilizar un antidiabético oral la HbA1c se mantiene superior a 9% (75 mmol/mol).
En el tercer nivel, al margen de mantener la MET, deben valorarse las opciones alternativas a los fármacos ineficaces, no solo las opciones adictivas, un asunto que no deja de ser complicado, ¿Que hacer: ¿sustituir o añadir?  Siempre existe la opción de la triple terapia oral o añadir los análogos GLP-1 o la INS.
Repasan las evidencias en triple terapia, en el caso de insuficiencia renal o hepática y en el paciente anciano.
Un documento actual, conciso y muy claro.

Jenny E Gunton, N Wah Cheung, Timothy M E Davis, Sophia Zoungas and Stephen Colagiuri. A new blood glucose management algorithm for type 2 diabetes: a position statement of the Australian Diabetes Society.Med J Aust 2014; 201 (11): 650-653. doi:10.5694/mja14.01187

-Management of Hyperglycemia in Type2 Diabetes:A Patient-Centered Approach Position Statement of the American DiabetesAssociation (ADA) andthe European Association for the Study of Diabetes (EASD. DiabetesCare Publish Ahead of Print, published online April 19, 2012