Las sulfonilureas y la seguridad cardiovascular

Las sulfonilureas y la seguridad cardiovascular

Una de las grandes preocupaciones que se tienen con los fármacos hipoglucemiantes es su comportamiento frente a los eventos cardiovasculares (ECV) del individuo con diabetes tipo 2 (DM2), pues esta condición aumenta ya de por sí este riesgo. Fármacos como la rosiglitazona fueron retirados en Europa por aumentar el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), sin embargo, otros como la metformina (MET), la pioglitazona y los inhibidores de los  DPP-4 han mostrado, por el contrario, efectos beneficiosos. La insulina, a falta de más información, sería neutral, afirman.
Las sulfonilureas (SU) son un capítulo aparte pues existen evidencias anteriores con la tolbutamina que se asociaron con un aumento de la mortalidad. Las SU en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) tuvieron un comportamiento parecido a las insulinas, pero inferior a la MET en los individuos con sobrepeso. Y en el Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) la glibenclamida no fue distinta a la rosiglitazona en los eventos cardiovasculares (ECV), lo que hizo replantearse esta sustancia en muchos países. A su vez en individuos con ECV la MET mostró ser superior a la gliclazida...
Las explicaciones se encuentran en que las SU actúan sobre los canales de potasio dependientes del ATP del miocardio de estos pacientes, empeorando la capacidad de los miocardiocitos a adaptarse a la isquemia. Por otro lado, la hipoglucemia es un efecto secundario que se asocia a ECV.
Esta revisión sistemática y metaanálisis es una evaluación global de los datos disponibles hasta el momento sobre el riesgo de  ECV de las SU en individuos con DM2.
De  las bases de datos de Medline, Embase y la Cochrane database se buscaron ensayos clínicos aleatorizados (ECV) hasta el 31 de octubre del 2012, que contuvieran los términos “sulfonylureas, glimepiride, glyburide, glibenclamide, carbutamide, tolazamide, tolbutamide, gliclazide, glipizide, chlorpropamide, gliquidone, o acetohexamide” a los que se les  aplicó diversos criterios  que incluían que fueran aleatorizados, de al menos 24 semanas de duración, sobre individuos con DM2 y que compararan estas con placebo u otros fármacos hipoglucemiantes, determinando la incidencia de ECV mayores (ECVM), que incluía, muerte cardiovascular, IAM no fatal, accidente vásculocerebral (AVC), síndrome coronario agudo e insuficiencia cardíaca. Se calculó el Mantel-Haenzel odds ratio (MH-OR) para cada una de las variables.
Así, de 115 ECA seleccionados, 62 mostraron información sobre ECVM, y 30 tuvieron al menos un ECV.  Estos incluyeron la información de 20 885 pacientes con SU y 24 603 con comparadores y una duración media de 70 semanas.
Con ello, el  MH-OR de SU en el objetivo principal (incidencia de ECVM) en 5 ECA frente a los inhibidores de los DPP-4 fue de 1,85 (IC 95% 1,20-2,87) p  0,005, y de  1,08 (IC 95% 0,86-1,36] p  0,52 frente a otros comparadores. no encontrándose diferencias significativas en estos
El MH-OR frente a IAM fue de 0,88 (0,75–1,04), p 0,13  y de  1,28 (1,03–1,60), p 0.026, para el AVC. En cuanto a la mortalidad se encontró incrementada con las SU MH-OR 1,22 (1,01–1,49), p 0,047.
Concluyen que las SU en individuos con DM2 se asocian con mayor mortalidad y mayor riesgo de AVC, aunque globalmente la incidencia de  ECVM no se encontró afectada.

Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print]

La seguridad de los derivados incretínicos

La seguridad de los derivados incretínicos

En el último número de Diabetes Care han salido publicados dos artículos sobre el tema de las incretinas, sobre su seguridad y su riesgo/beneficio.
Tenemos pocas dudas de que los análogos de los Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)  son fármacos efectivos con escasos efectos secundarios, dentro de los que se encuentra aquellos beneficios como la pérdida de peso, al tiempo que un mínimo riesgo de producir hipoglucemia. Los inhibidores de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), por su parte, sabemos que han mostrado una eficacia parecida a las sulfonilureas (SU) en asociación, pero con la ventaja de no influir en el peso y de reducir el riesgo de hipoglucemia.
Estas ventajas, chocan con la preocupación inherente a sus posibles efectos secundarios a largo plazo, habida cuenta la posible relación con casos de pancreatitis (PA)  y los cambios histológicos sugestivos de pancreatitis crónica, que pudieran estar asociados a lesiones paraneoplásicas relacionadas con el cáncer de páncreas (CP)... Los datos aportados por estudios preclínicos y epidemiológicos a este respecto muestran puntos de enfrentamiento.
El escrito de Butler et al tras la revisión de los datos muestra la necesidad de reconsiderar la utilización de estos fármacos dado sus potenciales efectos secundarios. Como contrapunto, Nauch defiende la utilización de fármacos dado que los beneficios superan claramente los posibles riesgos. 
Queda claro, como señala Butler et al que cuando se introducen fármacos nuevos se tienden a minimizar los posibles efectos adversos, y que estos de confirmarse con el tiempo pueden dar al traste con alguna molécula o grupo terapéutico, como ha sido  el caso de las glitazonas, donde ambas moléculas han sido puestas en la picota al cabo del tiempo.
El primer caso de PA tras la comercialización del exenatide en  abril del 2005 (USA) apareció un año después, lo que puso en estado de alerta al U.S. Food and Drug Administration (FDA) para investigar cual era el estado de la cuestión. A partir de aquí  aparecieron una serie de documentos que mostraban que este hecho no era algo aislado y que el riesgo de PA no era exclusivo de esta molécula. El problema ha sido el separar este riesgo del ya inherente por el hecho de tener la condición de DM2, y al revés, del hecho que la PA puede ser causa de DM2.
Modelos animales (ratas) en 2009 mostraron una teoría explicativa al encontrar una proliferación de las células ductales y acinares (metaplasia) del páncreas como respuesta al efecto de la estimulación del GLP-1 y que en aquellas utilizadas como modelos de DM2 también se producían casos de PA hemorrágica a la exposición a la sitagliptina.
A partir de aquí ha habido diversos estudios (se pueden consultar en el documento, pues se encuentra en abierto) al respecto que explicarían el posible mecanismo. Con todo, los modelos animales no siempre se corresponden en el ser humano. Sin embargo, estudios observacionales (ej.- Dore et al ) sugieren que la PA es más común de lo sugerido en los individuos con DM2 que ingieren estas sustancias y no solo exclusivo del exenatide. Según este se redujo la frecuencia de PA reciente por exenatide pero se mantenía el riesgo por su utilización en el pasado, riesgo relativo (RR) 2,8 (IC 95% 1,6–4,7). Otros estudios no encontraron relación entre pancreatitis y exenatide.
En un estudio caso-control reciente, con todas sus limitaciones (leemos), en aquellos con consumo reciente (entre un mes y dos años) se duplicaba el riesgo de PA, odds ratio (OR) 2,01 (IC 95% 1.27-3,18).
El estudio LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) documentó 7 casos, aunque no todos podía ser achacados al liraglutide.
El famoso documento de Elashoff et al destacó 971 casos de pancreatitis con exenatide y 131 con sitagliptina. Actualmente, además están documentados 888 casos de eventos pancreáticos con liraglutide, 125 con saxagliptina y 43 con linagliptina (se puede consultar la tabla).
Todo ello nos muestra un efecto de clase de la asociación entre las terapias relacionadas con los GLP-1 y la PA. Pero la preocupación más importante es si esta PA puede condicionar CP.
Según leemos se han documentado 258 CP con exenatide, 63 con liraglutide, 81 con sitagliptina, 18 con saxagliptina y 1 con linagliptina (consultar tabla). Sin bien es cierto que tanto la PA como el CP son en general más frecuentes en los individuos con DM2 pues presenta con mayor frecuencia lesiones premalignas (PanINs) en sus páncreas. Lesiones que son sensibles a los mecanismos del GLP-1 lo que incrementaría teóricamente el riesgo, comparando este mecanismo como similar al de los estrógenos con el cáncer de mama, o la insulina inhalada y el cáncer de pulmón.
En cuanto al cáncer de tiroides (CT) y los análogos del GLP1-1, ya comentamos que en estudios preclínicos se encontró un incremento de CT  de células C en roedores (liraglutide). Estudios posteriores han mostrado que esta molécula no eleva los valores de calcitonina en primates y en humanos, lo que a priori no desarrollarían CT.  Con todo, y similar al mecanismo del CP, la expresión de los receptores del GLP-1 en las células C podría generar una hiperplasia de las misma, que no sería más que un precursor del CT medular, un cáncer, por otro lado extremadamente raro. Sea como fuere, se han documentado 74 CT con exenatide y 57 con liraglutide, pero no en los inhibidores de los DPP-4.
Butler PC et al, muy gráficamente nos dicen que vista la carga de las pruebas, que en el caso de las nuevas moléculas en la DM2 no puede aplicarse el famoso principio legal de “inocente hasta que demuestre lo contrario”. 
Nauck MA, por su parte, abundando en ello y sopesando los beneficios aportados, probados, y esperados por esta familia farmacológica en aspectos de efectividad, falta de efectos secundarios (hipoglucemias, peso) o riesgo cardiovascular (datos preliminares) frente a los posibles efectos adversos, que este autor intenta matizar (se puede consultar una tabla comparativa al respecto), pudieran considerarse los derivados incretínicos con los datos conocidos hasta el momento como efectivos y seguros. 
Es interesante leerse ambos artículos para tener una visión amplia del tema.

Butler PC, Elashoff M, Elashoff R, Gale EA.  A Critical Analysis of the Clinical Use of Incretin-Based Therapies: Are the GLP-1 therapies safe? Diabetes Care. 2013 May 6. [Epub ahead of print] 


Nauck MA. A Critical Analysis of the Clinical Use of Incretin-Based Therapies: The benefits by far outweigh the potential risks. Diabetes Care. 2013 May 6. [Epub ahead of print]

Retraso en el diagnóstico de la hipertensión arterial en el paciente con diabetes tipo 2

Retraso en el diagnóstico de la hipertensión arterial en el paciente con diabetes tipo 2

Uno, o el más importante, factor de riesgo cardiovascular en los individuos con  diabetes tipo 2 (DM2)  junto con la dislipemia, es la hipertensión arterial (HTA). Su tratamiento reduce la mortalidad y las complicaciones micro y macrovasculares. Sin embargo, como ya vimos en el post del estudio PRESCAP, su control en nuestro país no es bueno. Se han postulado diversas causas, pero se apunta que el infradiagnóstico y el retraso del diagnóstico podrían estar detrás de este mal control.
El objetivo de este estudio español es determinar el retraso en el diagnóstico de la HTA en individuos con DM2 en Atención Primaria (AP). A su vez, estimar la probabilidad de que se les diagnostique en los 6 meses de su inicio y que características tienen estas personas DM2 y sus médicos, asociados al retraso en el diagnóstico. 
Se trata del estudio sobre una cohorte retrospectiva con 7 años de seguimiento integrada por 21 centros de salud (CS) de Madrid (España). Los integrantes fueron personas mayores de 18 años diagnosticados de DM2 según su historia clínica (HC) informatizada, con al menos dos visitas anuales y que cumplieron criterios de HTA entre enero del 2003 y junio del 2009 (al menos dos tomas de presión arterial - PA- durante el año de estudio), determinado por dos criterios, fueran igual o superior a 130/80 mmHg, en un caso,  o 140/090 mmHg en otro. Se realizó para ello un análisis descriptivo de la población  y se estimó el tiempo transcurrido desde el cumplimiento de los criterios diagnósticos hasta el registro del mismo, la evolución temporal y la probabilidad de permanecer sin diagnóstico.
De los 27.782 individuos con DM2 en los CS estudiados, el 63,8% presentaban  a la vez HTA al tiempo de ser diagnosticados de DM2, por los que se les desechó para el estudio. Los 10.046 restantes, que se incluyeron y sin diagnóstico de HTA durante el seguimiento se encontró que el 80,4% (n = 8.074) presentaron PA iguales o superiores a 130/080 mmHg. 
El retraso en el diagnóstico medio fue de  8,9± 15,4 meses en los individuos con DM2 con PA igual o superior a 140/090 mmHg, pero fue menor en aquellos con PA inferior a 140/090 mm Hg, 15,2±19,6 meses (p inferior a 0,001).
Según esto,  la probabilidad de diagnóstico adecuado en los pacientes con una PA igual o superior a 140/090 mmHg fue  2,77 (IC95%, 2,44-3,15) veces superior a aquellos con PA inferiores al inicio.
 Por tanto, dentro de las principales variables relacionadas con el diagnóstico adecuado fueron la PA igual o superior a 140/090 mmHg, odds ratio (OR) 2,77 (IC 95% 2,44-3,15), el no haber presentado infarto de miocardio (IAM), OR 2,23 (IC 95%, 1,67-2,99), obesidad, OR 1,70 (IC 95%, 1,44-1,99),  no sufrir depresión, OR 1,63 (IC 95%, 1,27-2,08), ser mujer, OR 1,29 (IC 95% 1,14-1,46), estar en tratamiento con antiagregantes OR 1,47 (IC95%, 1,29-1,68), o ser más mayor, o tener un tratamiento antidiabético más estricto. También, los que más acuden al centro tienen mayor probabilidad de tener un diagnóstico adecuado.
Una relación inversa con la edad del médico y una relación directa con  la estabilidad laboral y el retraso en el diagnóstico.
Concluyen que el retraso en el diagnóstico de la HTA en los individuos con DM2 fue superior a los 6 meses y varió según que umbral diagnóstico se utilizó. Los que utilizaron el valores iguales o superiores a 140/090 mmHg tuvieron mayor probabilidad de un diagnóstico más precoz.

de Burgos-Lunar C, Del Cura-González I, Salinero-Fort MA, Gómez-Campelo P, Pérez de Isla L, Jiménez-García R. Delayed Diagnosis of Hypertension in Diabetic Patients Monitored in Primary Care.Rev Esp Cardiol. 2013 May 14. pii: S0300-8932(13)00134-6. doi: 10.1016/j.recesp.2013.01.020. [Epub ahead of print]

La hipoglucemia y los eventos cardiovasculares

La hipoglucemia y los eventos cardiovasculares

Está demostrado que el control glucémico mejora o reduce las complicaciones del individuo con diabetes (DM) a lo largo del tiempo. Algo que queda bien establecido en las  complicaciones microvasculares pero que no lo hace con la misma contundencia en las macrovasculares.
Tras la reciente actualización del consenso para el manejo de las hipoglucemias que comentamos en un post anterior, hemos creído interesante traer a colación esta pequeña revisión del 2010 sobre el tema.
Sabemos que la otra cara de la moneda del buen control metabólico es el riesgo de presentar hipoglucemias. La relación de éstas con los eventos cardiovasculares es un tema controvertido que se mantiene abierto. 
Sabemos que los conocidos estudios el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE), o el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) mostraron que el control intensivo no mejoraba el riesgo cardiovascular en ciertos pacientes con DM2, y que  incluso podía llegar a   empeorarlo, incrementando la mortalidad, como se vio en el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD). La implicación de la hipoglucemia en estos resultados no quedó, como hemos comentado en otros post, del todo clara  pero hizo sospechar que un control estricto de la glucemia en ciertos casos no es beneficioso y puede ser contraproducente. Con todo, son pocos los estudios que evalúan el papel de la hipoglucemia en los eventos cardiovasculares.
El estado de hipoglucemia (inferior a  70 mg/dl) genera que la neuroglucopenia cerebral provoque la secreción de hormonas contrarreguladoras adrenales (adrenalina...) que tienen efectos cardiovasculares, algo que puede ocurrir en ausencia de síntomas clínicos de hipoglucemia. Si esta situación es recurrente, el cerebro se adapta y  modula su respuesta clínica con cada vez menos concentración de glucemia, ocasionando que al enmascararse la sintomatología se prolonga el estado de hipoglucemia aumentando el riesgo cardiovascular, señalan. Sin embargo, el estado hipoglucémico es como una punta de iceberg, pues los eventos hipoglucémicos leves, que son muy comunes y mucho más frecuentes que los sintomáticos que precisan ayuda (graves), puede no ser identificados, como muestran en ciertos estudios en diabéticos tipo 1 (DM1), lo que da cuenta del problema.
La prevalencia de la hipoglucemia no es solo privativo de la insulinoterapia (ISN) y del individuo DM1, pues como apuntan con un estudio en individuos con DM2, afecta al 12% de los individuos  tratados con dieta, al 16% de los que utilizan antidiabéticos orales y al 30% de los tratados mediante ISN, que presentarían síntomas clínicos de hipoglucemia. En estos estudios se muestra que existe mayor riesgo en aquellos con ISN, a los que se les somete a una optimización de la HbA1c, a los individuos jóvenes (DM1) y a aquellos con antecedentes de hipoglucemias previas. Con todo, determinar la incidencia de estos episodios es complicado, sobre todo cuando no existe conciencia de ello, por lo que este problema suele estar infraestimado.
En general, dentro los factores que son causa de hipoglucemia se incluye el ejercicio físico, el alcohol, individuos de más edad, disfunción renal, infecciones, disminución de la ingesta calórica, alteraciones mentales (demencia, depresión…).
Los estudios VADT y ACCORD identificaron el problema de la hipoglucemia, aunque no estuvieron diseñados para su estudio. El Bezafibrate Infarction Prevention study en 14.670 individuos con enfermedad coronaria (EC) en prevención secundaria, mostró como la hipoglucemia se destacó como un predictor de mortalidad por cualquier causa con un hazard ratio (HR) de 1,84, pero no de mortalidad por EC.
Por regla general los grandes estudios han mostrado más eventos cardíacos en los brazos de tratamiento intensivo frente a los convencionales. Si bien es cierto, este hecho no se ha demostrado siempre, pues el Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D), aun mostrándose más hipoglucemias graves en el grupo de ISN (9,2%) que en el otro grupo (5,9%), el número de eventos cardiovasculares no varió significativamente entre ambos.
Por otro lado, los estudios del síndrome “dead-in-bed” (muerte en la cama), definido como muerte súbita por la noche en individuos DM1, aún su escasa potencia, ha mostrado algunos casos de daños cerebrales irreversibles y muerte y en otros casos súbitos de muerte mientras se dormía… mostrándose (Gill et al) que en estos pacientes con DM1 la hipoglucemia grave se asociaba a prolongaciones del espacio QT del ECG, y a arritmias cardíacas.
La asociación entre la hipoglucemia grave y déficit focales, ataques isquémicos transitorios reversibles con la administración de glucosa, son conocidos. Sin embargo, la relación de la hipoglucemia con los accidentes cerebro-vasculares (AVC) son aún hoy controvertidos. Aunque sí que existen estudios que relacionan esta condición con trastornos cognitivos y la demencia. El mismo ADVANCE se hizo eco de ello (HR 2.1). 
Con todo, no se sabe si la hipoglucemia es la causa directa de dicha patología o están relacionados con alteración del flujo sanguíneo cerebral.
La hipoglucemia induce la secreción de glucagón e incrementa la respuesta simpáticoadrenal incrementando las concentraciones de adrenalina y norepinefrina al tiempo que de la ACTH y de los glucocorticoides. Así mismo, indirectamente se afecta los mecanismos inflamatorios, como la secreción de citoquinas, la función endotelial, la coagulación y la fibrinólisis.
Las catecolaminas incrementan la contractilidad miocárdica y con ello el trabajo miocárdico, aumentando la demanda de oxígeno, lo que puede inducir isquemia en individuos con EC. Además induce alteraciones del espacio QT, del PR y de depresiones del espacio ST. Algún trabajo ha sugerido que la hipokaliemia durante la hipoglucemia pudiera generar alteraciones de repolarización.
En fin, un interesante artículo que aborda todas las evidencias desde una u otra vertiente que tienen que ver el riesgo cardiovascular de las hipoglucemias en el individuo con DM.
Aún, la cantidad de estudios epidemiológicos que asocian ésta a los eventos cardiovasculares, la relación de causalidad aún hoy no queda del todo demostrada, por lo que queda abierta la puerta a posteriores estudios.


Desouza CV, Bolli GB, Fonseca V. Hypoglycemia, diabetes, and cardiovascular events.
Diabetes Care. 2010 Jun;33(6):1389-94. doi: 10.2337/dc09-2082.

La insulina glargina no genera mayor riesgo de cáncer que la insulina humana

La insulina glargina no genera mayor riesgo de cáncer que  la insulina humana


Sobre las insulinas (ISN) y el cáncer, y especialmente sobre la insulina glargina (IG) y el riesgo de presentar esta patología, hemos hablado hasta la saciedad. El estudio  Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN), como destacamos, mostró, al contrario que ciertos estudios epidemiológicos, en un ensayo clínico aleatorizado en individuos prediabéticos (o sea se evitaba la variable de la diabetes), como a los 6,2 años  no existían diferencias significativas en las tasas de cáncer, HR, 1.00 (IC 95% 0.88- 1.13; p = 0.97). Por lo que, en este sentido, concluyeron que manteniendo el objetivo glucémico durante el tiempo que duró el estudio, la IG tendría un efecto neutral en el cáncer. Estudios posteriores se han encargado de dar una explicación a estos datos, si bien es cierto que en el caso del cáncer el número de individuos (12.000) y 6,2 años no dan unas evidencias rotundas, pero si sugieren que la IG no incrementaría el riesgo de cáncer más allá de lo que puedan hacerlo las insulinas en general.
 Sea como fuere, el nudo gordiano se encuentra en la especial afinidad de la IG con los receptores IGF-1, lo que se la ha asociado a un incremento de la mitogenicidad (proliferación de líneas tumorales), algo que se ha observado en otros análogos de la insulina pero en distintas proporciones. Sin embargo, este hecho no ha podido demostrarse (según leemos) en modelos animales cuando se comparaba con la insulina humana (IH). El riesgo de cáncer había sido declarado como pequeño en humanos por la  European Medicines Agency (EMA).
Se ha documentado que la IG se transforma tanto en el tejido subcutáneo como en la circulación sanguínea. La biotransformación sanguínea es rápida de tal modo que el 70% se transforma a los 30 minutos en metabolitos de IH, M1 o M2, sin embargo, estos a pesar de mantener su actividad biológica similar a la IH, reducen su afinidad con los receptores IGF-1, perdiendo su potencial mitogénico, siendo parecido a la IH (leemos).
Así pues, la IG aún teniendo una afinidad alta a los receptores IGF-1 (10 veces superior), no la tiene en cambio sus metabolitos, siendo menos activos con una afinidad parecida a la IH.
En el artículo que comentamos, se señala que no se encuentran prácticamente concentraciones de IG en el torrente sanguíneo tras la inyección subcutánea, lo invalidaría la hipótesis avalada in vitro de su mayor potencia mitogénica por su mayor afinidad a los receptores IGF-1. En primer lugar, porque es transformada en la vía subcutánea y sus metabolitos M1 y M2 tiene una potencia mitogénica similar a la IH. O sea, al parecer, un asunto concluido.
El artículo, dada su importancia, se puede acceder directamente.

Owens DR.Glargine and cancer: can we now suggest closure?
Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):2426-8. doi: 10.2337/dc12-1968.


The ORIGIN Trial Investigators.  Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia.  N Engl J Med. 2012 Jun 11. [Epub ahead of print]

La aspirina no aporta beneficios al diabético tipo 2 sin enfermedad cardiovascular previa

La aspirina no aporta beneficios al diabético tipo 2 sin enfermedad cardiovascular previa

Un estudio observacional más sobre la influencia de la aspirina (ácido acetil salicílíco-AAS) en los eventos cardiovasculares de los individuos diabéticos tipo 2 (DM2).
Sabemos que la utilización del AAS  en el individuo DM2 en prevención secundaria (individuos con enfermedad cardiovascular - ECV-previa) ha mostrado claramente sus bondades aún a riesgo de aumentar el riesgo de hemorragia. Sin embargo, en aquellos sin ECV previa el tema es más controvertido pues la reducción del riesgo absoluto de nuevos eventos es pequeño frente al riesgo de hemorragia.
En un metaanálisis, que ya comentamos, (9 ensayos clínicos, 102.621 individuos) al respecto, analizando las evidencias hasta el 2011, mostró lo ya conocido por los macro-estudios, Prevention of Progression of Arterial Disease And Diabetes Study (POPADAD) y el Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes Trial (JPAD), que la AAS en prevención primaria no influye en la mortalidad CV ni por cáncer en enfermos sin ECV previa. Sí que es cierto, sin embargo, que produce significativas reducciones de ECV e infartos de miocardio –IAM- no fatales, al tiempo que incrementan el riesgo de eventos por sangrado.
El objetivo de este estudio fue el de investigar los beneficios y daños asociados a la utilización de la AAS en prevención primaria de ECV en una gran cohorte de individuos con DM2 enmarcados en la  práctica habitual de Suecia, captados y seguidos anualmente por el Swedish National Diabetes Register (NDR) por médicos y enfermeras sobre registros de atención primaria y hospitalarios.
Se captaron a 18.646 individuos con DM2 con edades comprendidas entre 30-80 años, sin ningún ECV previo, que contaban con todas las variables para el análisis. Esta cohorte se dividió en dos grupos, uno de 4.608 con AAS y 14.038 sin ella, y que cumplían unos criterios claros de inclusión. Del Prescribed Drug Register se confronto la información de la prescripción entre el 1 de julio del 2005 y el 30 de junio del 2006, introduciendo aquellos individuos con al menos tres prescripciones de AAS durante los últimos 12 meses. Todos los pacientes fueron seguidos desde su inicio hasta el primer ECV o muerte, o hasta la finalización en el 31 de diciembre del 2009 (seguimiento medio de 3,9 años). El análisis se hizo sobre 69.743 personas/año que ingirieron AAS y 102.754 personas/año que no. Según esto, el tratamiento con AAS se asoció con incremento del riesgo de enfermedad coronaria (EC) fatal y no fatal, hazard ratio (HR) 1,19 (IC 95% 1,01-1,41, p=0,04). Si se analizaban otros objetivos, como enfermedad cardíaca fatal o no fatal, accidente vásculo-cerebral (AVC) o mortalidad total no hubo diferencias entre los grupos.
Por sexo, hubo un incremento de EC fatal y no fatal asociado a la AAS en las mujeres, HR 1,41 (IC 95% 1,07-1,87, p=0,02), pero no en los varones, HR 1,09 (IC 95% 0,89-1,35, p=0,4). Por otra parte, se constató un incremento del riesgo de sangrado asociado a la utilización de AAS, HR 1,41 (IC 95% 0,99-1,99).
Concluyen, que no existen evidencias de que la prescripción de AAS en individuos DM2 sin ECV previa mejore los resultados cardiovasculares o la muerte. Incluso su administración incrementa el riesgo de EC fatales y no fatales, pero no los AVC, algo que contrasta con estudios previos. Todo ello hace que tengamos que ser cautos con la utilización de la AAS en este tipo de pacientes.

Ekström N, Cederholm J, Zethelius B, Eliasson B, Fhärm E, Rolandsson O, Miftaraj M, Svensson AM, Gudbjörnsdottir S. Aspirin treatment and risk of first incident cardiovascular diseases in patients with type 2 diabetes: an observational study from the Swedish National Diabetes Register.
BMJ Open. 2013 Apr 20;3(4). pii: e002688. doi: 10.1136/bmjopen-2013-002688. Print 2013.

La betatrofina, una esperanza en la regeneración de las células β pancreáticas.

La betatrofina, una esperanza en la regeneración de las células β  pancreáticas.

Algún medio de comunicación general se han hecho eco de un descubrimiento, aún en fase experimental en animales, que según estos, puede revolucionar el tratamiento de la diabetes (DM). El descubrimiento de una sustancia (hormona) que puede en animales de experimentación regenerar las células β  pancreáticas.
El tema de la regeneración de las células β  pancreáticas se puso de moda con la investigación de las células madre, y actualmente con la irrupción de los fármacos que actúan sobre el sistema incretínico, sin que ambas líneas hayan llegado por el momento a resultados factibles aplicables en humanos.
En este sentido, el departamento de células madre y biología regenerativa del Instituto de células madre de  Harvard en EEUU ha publicado en la revista ¨Cell¨como, en un modelo de ratas de laboratorio al que se provoca una insulinorresistencia (modelo de diabetes tipo 2 -DM2), se le induce la proliferación de las células β  pancreáticas mediante la utilización de una sustancia, la betatrofina, que se expresan en las células del hígado y del tejido graso. La expresión de esta hormona en forma de proliferación de las  células β  pancreáticas se ha observado en otros modelos animales de insulino resistencia y durante la gestación, leemos. Al parecer en el embarazo, se genera un estado de insulinorresistencia (de ahí la diabetes gestacional) que induce una sobreproducción de insulina que además de controlar la glucemia sirve en el desarrollo del feto. En este punto, al parecer es donde la betatrofina intervendría.
Esta expresión de la betatrofina en el hígado del ratón genera la proliferación las  células β  pancreáticas, la expansión de la masa de las células β  pancreáticas y a consecuencia de ello se mejora la tolerancia a la glucosa.
La importancia de hecho, es de que de confirmarse en modelos humanos (que no siempre ocurre), el tratamiento con esta hormona incrementaría la insulinemia endógena y disminuiría con ello la necesidad de insulina. 

Yi P, Park JS, Melton DA.Betatrophin: A Hormone that Controls Pancreatic β Cell Proliferation.
Cell. 2013 Apr 24. pii: S0092-8674(13)00449-2. doi: 10.1016/j.cell.2013.04.008. [Epub ahead of print]

Revisión del tema en
http://diabeteseducacion.blogspot.com.es/2013/06/betatrofina-una-nueva-diana-terapeutica.html#more 

¿Existe asociación entre el consumo de orlistat y lesión hepática?

¿Existe asociación entre el consumo de orlistat y lesión hepática?

Hoy por hoy el orlistat (Xenical ®) es prácticamente el único fármaco admitido en el tratamiento de la obesidad (European Medicines Agency –EMA- 1998). Sus efectos hasta el momento han sido positivos e incluso se le ha demostrado un cierto efecto preventivo a nivel cardiovascular y de la diabetes tipo 2 (DM2).
Su efecto se basa en inhibir la lipasa gástrica y pancreática con lo que genera una reducción de la lipolisis de las grasas y con ello su absorción intestinal. Por ello, sus efectos secundarios tienen que ver con su mecanismo fisiopatológico, a mayor ingesta de grasas mayor riesgo de esteatorrea, de ahí que para que su acción sea efectiva debe ir acompañada de un cierto consejo dietético de reducción de grasas.
Sin embargo, al margen de este efecto secundario leve, se han documento casos de enfermedad hepática grave. Por ello, la US Food and Drug Administration, tras el conocimiento de 32 casos sucedidos entre 1998-2008,  advirtió sobre este posible grave efecto secundario en el 2009. La EMA, por su parte, también se hizo eco de este posible riesgo.
Sin embargo, la posible causalidad, o posible responsabilidad del orlistat en este  efecto no quedó clara. Un metaanálisis de ensayos clínicos (ECA) que incluyo a 10.000 individuos no encontró evidencias de que el orlistat se asociara a alteraciones bioquímicas relacionadas con la función hepática, lo que hizo que ambas agencias se pronunciaran que no existían evidencias rotundas que relacionaran ambos hechos. Sin embargo, los ECA no mostraban la realidad diaria en la que se mueven los individuos que utilizan este fármaco, que hoy por hoy es de libre dispensación (no precisa receta), de ahí que, se planteara mostrar si los individuos que utilizan este fármaco tienen alguna causa predisponente (obesidad, comorbilidad…) que les hiciera más proclives a alteraciones hepáticas agudas.
Se planteó el estudio utilizando la base de datos de Atención Primaria del UK Clinical Practice Research Datalink (600 consultas y 11 millones de pacientes del Reino Unido) conjuntamente con la del Hospital Episode Statistics (admisiones del servicio hospitalario del National Health Service entre 1997-2010)  con la que mostrar una posible asociación entre la utilización de orlistat y los posibles efectos hepáticos. El análisis se hizo en forma de serie de casos autocontrolados entre enero del 1999 (año en que fue comercializado el fármaco en este país) y el 30 Marzo del 2011.
Al final, se analizaron los datos de 94.695 individuos que recibieron orlistat entre el 1999-2011, a los que se les calculó la incidencia relativa de hepatopatía aguda comparando los períodos en los que utilizaban esta sustancia frente a aquellos en los que no. En este período, se identificaron 988 casos de hepatopatía aguda, de los que 335 fueron casos confirmados y 653 casos probables. 
En todos ellos hubo un aumento en la incidencia de alteraciones hepáticas durante los 90 días previos a que el tratamiento con orlistat se iniciara por primera vez, suponiendo una tasa de incidencia (TI) de 1,5 (IC 95% 1,10 -2,06). Esta incidencia permaneció elevada durante los primeros 30 días del tratamiento TI 2,21(95% 1,43 -3,42), antes de volver a los niveles basales si se prolongaba el tratamiento.
Cuando se comparaba el riesgo los primeros 90 días del tratamiento con los 90 días posteriores en el primer tratamiento la incidencia de lesión hepática no se incrementó, TI 1,02, (IC 95% 0,67- 1,56).
Si el análisis se restringía a los casos definitivos tampoco se encontraban diferencias que hicieran suponer un riesgo mayor con el tratamiento.
Concluyen, que como la incidencia de hepatopatía aguda fue más alta en los períodos previos e inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento con orlistat no se podría afirmar que aumentara esta sustancia el riesgo de lesión hepática alguna, y que los cambios observados en el hígado se deberían a modificaciones en los estilos de vida de este tipo de individuos asociados con el inicio del tratamiento con orlistat. 

Douglas IJ, Langham J, Bhaskaran K, Brauer R, Smeeth L. Orlistat and the risk of acute liver injury: self controlled case series study in UK Clinical Practice Research Datalink.
BMJ. 2013 Apr 12;346:f1936. doi: 10.1136/bmj.f1936.

¿Son las estatinas o los niveles de LDL-colesterol los que previenen los ataques cardíacos?

¿Son las estatinas o los niveles de LDL-colesterol los que previenen los ataques cardíacos?

Existe evidencia para recomendar unos determinados  niveles de LDL-colesterol (LDL-c) en la prevención cardiovascular en pacientes de alto riesgo. Esta es la pregunta que se plantean en este artículo-reportaje de Nature. Con el tiempo los objetivos de control del Adult Treatment Panel (ATP) han ido bajando desde el ≤130 en del ATP I al ATP II (1988-1993), al ≤100 en el ATP III (2002) a la última actualización del ATP III a ≤70  mg/dl, de tal modo que en la actualidad tener el colesterol bajo es sinónimo de garantía cardiovascular. Los descensos en los niveles se acompañan de incrementos en el consumo de estatinas y de beneficios para las compañías farmacéuticas. 
La influencia de estas en los niveles no son desdeñables, según apuntan, de tal modo que el ATP III no sólo tuvo en cuenta la evidencia publicada, si no análisis post-hoc de los estudios, y extrapolaciones de otros estudios para cuantificar el valor de la LDL-c “por debajo del cual” debería   mantenerse, con la idea de  “cuanto más bajo es mejor”, sin que en sensu estricto la evidencia apuntara a ello.
El ATP IV se comprometió en sus recomendaciones a ceñirse a la evidencia dejando los niveles de la LDL-c a un lado, pues, según apuntan, la actuación de otros fármacos en el descenso de estos valores no se comporta de igual forma, en cuanto a la reducción de eventos cardíacos o cerebrales,  que con las estatinas, existiendo el convencimiento que estas podrían tener otras acciones al margen de disminuir las LDL-c (actuar sobre la inflamación...). O sea, que a igual valor de LDL-c el riesgo no es el mismo si utilizamos para alcanzar estos niveles a las estatinas que a otros fármacos hipolipemiantes. De tal modo, señalan que los niveles de LDL-c habrían sido postulados para la terapia mediante estatinas.
El tema no acaba aquí, pues existen individuos que teniendo  LDL-c normales o no elevadas han sufrido un ataque cardíaco. De ahí, sugieren  que si se demuestra que las arterias y el corazón están sanos (ecodoppler), el control de la tensión arterial o de las LDL-c no tendría tanta importancia.
Sin embargo, cualquier decisión en el sentido de modificar la importancia de los niveles de LDL-c  será visto por los ojos interesados de la industria farmacéutica, pues aún hoy persiste el interés de introducir fármacos con mayor potencia en el descenso de las LDL-c.
Sea como fuere, por lo que leemos, los niveles de LDL-c están otra vez en entredicho e incluso existen voces que claman para que se relajen.

Ledford H. Cholesterol limits lose their lustre.
Nature. 2013 Feb 28;494(7438):410-1. doi: 10.1038/494410a.