La seguridad de los derivados incretínicos

La seguridad de los derivados incretínicos

En el último número de Diabetes Care han salido publicados dos artículos sobre el tema de las incretinas, sobre su seguridad y su riesgo/beneficio.
Tenemos pocas dudas de que los análogos de los Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)  son fármacos efectivos con escasos efectos secundarios, dentro de los que se encuentra aquellos beneficios como la pérdida de peso, al tiempo que un mínimo riesgo de producir hipoglucemia. Los inhibidores de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), por su parte, sabemos que han mostrado una eficacia parecida a las sulfonilureas (SU) en asociación, pero con la ventaja de no influir en el peso y de reducir el riesgo de hipoglucemia.
Estas ventajas, chocan con la preocupación inherente a sus posibles efectos secundarios a largo plazo, habida cuenta la posible relación con casos de pancreatitis (PA)  y los cambios histológicos sugestivos de pancreatitis crónica, que pudieran estar asociados a lesiones paraneoplásicas relacionadas con el cáncer de páncreas (CP)... Los datos aportados por estudios preclínicos y epidemiológicos a este respecto muestran puntos de enfrentamiento.
El escrito de Butler et al tras la revisión de los datos muestra la necesidad de reconsiderar la utilización de estos fármacos dado sus potenciales efectos secundarios. Como contrapunto, Nauch defiende la utilización de fármacos dado que los beneficios superan claramente los posibles riesgos. 
Queda claro, como señala Butler et al que cuando se introducen fármacos nuevos se tienden a minimizar los posibles efectos adversos, y que estos de confirmarse con el tiempo pueden dar al traste con alguna molécula o grupo terapéutico, como ha sido  el caso de las glitazonas, donde ambas moléculas han sido puestas en la picota al cabo del tiempo.
El primer caso de PA tras la comercialización del exenatide en  abril del 2005 (USA) apareció un año después, lo que puso en estado de alerta al U.S. Food and Drug Administration (FDA) para investigar cual era el estado de la cuestión. A partir de aquí  aparecieron una serie de documentos que mostraban que este hecho no era algo aislado y que el riesgo de PA no era exclusivo de esta molécula. El problema ha sido el separar este riesgo del ya inherente por el hecho de tener la condición de DM2, y al revés, del hecho que la PA puede ser causa de DM2.
Modelos animales (ratas) en 2009 mostraron una teoría explicativa al encontrar una proliferación de las células ductales y acinares (metaplasia) del páncreas como respuesta al efecto de la estimulación del GLP-1 y que en aquellas utilizadas como modelos de DM2 también se producían casos de PA hemorrágica a la exposición a la sitagliptina.
A partir de aquí ha habido diversos estudios (se pueden consultar en el documento, pues se encuentra en abierto) al respecto que explicarían el posible mecanismo. Con todo, los modelos animales no siempre se corresponden en el ser humano. Sin embargo, estudios observacionales (ej.- Dore et al ) sugieren que la PA es más común de lo sugerido en los individuos con DM2 que ingieren estas sustancias y no solo exclusivo del exenatide. Según este se redujo la frecuencia de PA reciente por exenatide pero se mantenía el riesgo por su utilización en el pasado, riesgo relativo (RR) 2,8 (IC 95% 1,6–4,7). Otros estudios no encontraron relación entre pancreatitis y exenatide.
En un estudio caso-control reciente, con todas sus limitaciones (leemos), en aquellos con consumo reciente (entre un mes y dos años) se duplicaba el riesgo de PA, odds ratio (OR) 2,01 (IC 95% 1.27-3,18).
El estudio LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) documentó 7 casos, aunque no todos podía ser achacados al liraglutide.
El famoso documento de Elashoff et al destacó 971 casos de pancreatitis con exenatide y 131 con sitagliptina. Actualmente, además están documentados 888 casos de eventos pancreáticos con liraglutide, 125 con saxagliptina y 43 con linagliptina (se puede consultar la tabla).
Todo ello nos muestra un efecto de clase de la asociación entre las terapias relacionadas con los GLP-1 y la PA. Pero la preocupación más importante es si esta PA puede condicionar CP.
Según leemos se han documentado 258 CP con exenatide, 63 con liraglutide, 81 con sitagliptina, 18 con saxagliptina y 1 con linagliptina (consultar tabla). Sin bien es cierto que tanto la PA como el CP son en general más frecuentes en los individuos con DM2 pues presenta con mayor frecuencia lesiones premalignas (PanINs) en sus páncreas. Lesiones que son sensibles a los mecanismos del GLP-1 lo que incrementaría teóricamente el riesgo, comparando este mecanismo como similar al de los estrógenos con el cáncer de mama, o la insulina inhalada y el cáncer de pulmón.
En cuanto al cáncer de tiroides (CT) y los análogos del GLP1-1, ya comentamos que en estudios preclínicos se encontró un incremento de CT  de células C en roedores (liraglutide). Estudios posteriores han mostrado que esta molécula no eleva los valores de calcitonina en primates y en humanos, lo que a priori no desarrollarían CT.  Con todo, y similar al mecanismo del CP, la expresión de los receptores del GLP-1 en las células C podría generar una hiperplasia de las misma, que no sería más que un precursor del CT medular, un cáncer, por otro lado extremadamente raro. Sea como fuere, se han documentado 74 CT con exenatide y 57 con liraglutide, pero no en los inhibidores de los DPP-4.
Butler PC et al, muy gráficamente nos dicen que vista la carga de las pruebas, que en el caso de las nuevas moléculas en la DM2 no puede aplicarse el famoso principio legal de “inocente hasta que demuestre lo contrario”. 
Nauck MA, por su parte, abundando en ello y sopesando los beneficios aportados, probados, y esperados por esta familia farmacológica en aspectos de efectividad, falta de efectos secundarios (hipoglucemias, peso) o riesgo cardiovascular (datos preliminares) frente a los posibles efectos adversos, que este autor intenta matizar (se puede consultar una tabla comparativa al respecto), pudieran considerarse los derivados incretínicos con los datos conocidos hasta el momento como efectivos y seguros. 
Es interesante leerse ambos artículos para tener una visión amplia del tema.

Butler PC, Elashoff M, Elashoff R, Gale EA.  A Critical Analysis of the Clinical Use of Incretin-Based Therapies: Are the GLP-1 therapies safe? Diabetes Care. 2013 May 6. [Epub ahead of print] 


Nauck MA. A Critical Analysis of the Clinical Use of Incretin-Based Therapies: The benefits by far outweigh the potential risks. Diabetes Care. 2013 May 6. [Epub ahead of print]