Sesión moderada por el Prof. Michael Roden. La primera ponente, Dra. Sabine Kahl, transmitió que la pérdida de peso sigue siendo el eje terapéutico, pero no explica todo. La resistencia a la insulina del tejido adiposo, especialmente del tejido adiposo visceral, favorece una mayor lipólisis y el incremento del flujo de ácidos grasos no esterificados hacia el hígado. Inicialmente, el hígado intenta adaptarse aumentando la β-oxidación y su actividad mitocondrial, pero cuando esta capacidad se sobrepasa aparecen estrés oxidativo, inflamación y progresión de la enfermedad. Por ello, la pérdida de peso no es simplemente una intervención sobre el peso corporal, sino una forma de modificar uno de los mecanismos fundamentales de la MASLD. Cuanto mayor es la reducción de peso, mejores son los efectos sobre la histología hepática, y esto es cierto tanto para la resolución de la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) como para la mejoría de la fibrosis.
En un metaanálisis de cirugía bariátrica, aproximadamente el 70% de los pacientes consiguió resolución de la esteatosis, alrededor del 50% resolución de la balonización e inflamación y cerca del 40% mejoría de la fibrosis. Sin embargo, la persistencia de fibrosis avanzada después de una pérdida de peso importante introduce una cuestión fundamental: el beneficio hepático no puede atribuirse exclusivamente a la pérdida de peso. Existen mecanismos de la cirugía bariátrica que son independientes de la pérdida de peso, como el aumento postprandial del GLP-1, los cambios en los ácidos biliares, los aminoácidos de cadena ramificada y el microbioma intestinal. (Sigue leyendo...)
Los arGLP-1 producen una potente pérdida de peso; el coagonista GLP-1/polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), tirzepatida, puede además mejorar la función adiposa y reducir la sobrecarga de ácidos grasos. Survodutida y retatrutida amplían estas vías al incorporar glucagón. Con semaglutida (ESSENCE), alrededor del 70% de la resolución de la MASH se explicó por la pérdida ponderal, mientras que la mejoría de la fibrosis fue menos dependiente de ella, sugiriendo mecanismos tanto dependientes como independientes del peso. Las variantes PNPLA3 no redujeron la eficacia de semaglutida ni de tirzepatida.
Los hepatocitos no expresan receptores GLP-1, pero sí las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC), que, en modelos animales, podrían mediar efectos independientes del peso sobre esteatosis, inflamación y fibrosis.
Los iSGLT2 (empagliflozina) reducen la grasa hepática, aunque la evidencia histológica es inconsistente, ya que el beneficio observado en una cohorte asiática no se confirmó en población europea y, en esta última, apareció únicamente al combinar empagliflozina con semaglutida.
Resmetirom, aprobado para MASH con fibrosis F2/F3, actúa principalmente de forma independiente del peso, aunque su efecto parece potenciarse con pérdida ponderal adicional y no se modifica sustancialmente por variantes genéticas de riesgo.
Su mensaje central: la pérdida de peso sigue siendo el principal mecanismo terapéutico, pero una parte relevante de los efectos sobre esteatosis, inflamación y fibrosis parece independiente del peso y podría explicar las diferencias entre tratamientos.
El segundo ponente, François Pattou, abordó la cuestión de la medicina de precisión en la MASLD y la posibilidad de identificar diferentes subtipos de pacientes. Su trabajo parte de la idea de que la MASLD es una enfermedad muy heterogénea y de que los pacientes pueden seguir trayectorias diferentes, con distintos mecanismos biológicos y diferentes riesgos de evolución, lo que cambia la perspectiva del tratamiento hacia el fenotipo del paciente. Su trabajo, basado en una cohorte bariátrica de unos 20 años, cerca de 3.000 biopsias y una caracterización clínica, tisular y ómica muy extensa, demuestra una heterogeneidad extraordinaria: en pacientes con obesidad de clase 2-3, alrededor del 12% presentaba MASH, mientras que un 15% tenía un hígado completamente normal.
A partir de seis características clínicas y biológicas sencillas —edad, índice de masa corporal (IMC), hemoglobina glucosilada (HbA1c), alanina aminotransferasa (ALT), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos—, Pattou identifica diferentes perfiles de pacientes. Profundiza sobre dos perfiles de MASLD por su mayor riesgo: uno cardiometabólico y otro liver-specific, ambos con alta prevalencia de MASH, pero con distinta biología y evolución, validados en cohortes europeas, UK Biobank, China y la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES).
Los acontecimientos hepáticos se produjeron en ambos perfiles de riesgo, con una tendencia a mayor carga de eventos hepáticos en el fenotipo liver-specific. El perfil cardiometabólico presentó una mayor incidencia de acontecimientos cardiovasculares, mientras que el liver-specific, con mayor influencia de factores genéticos como PNPLA3, no mostró el mismo incremento del riesgo cardiovascular.
Un hallazgo de especial interés clínico es el comportamiento del índice de fibrosis 4 (FIB-4): identifica razonablemente el perfil liver-specific, pero puede pasar por alto pacientes de riesgo dentro del fenotipo cardiometabólico.
Tras la cirugía bariátrica, la remisión de MASH fue cercana al 80% al año, pero el perfil cardiometabólico mostró mayor persistencia del fenotipo de riesgo pese a la pérdida de peso, mientras que el liver-specific fue más sensible. Esto introduce una hipótesis de enorme importancia: la cantidad de peso perdido podría no ser suficiente para predecir la respuesta hepática; también importa el tipo biológico de MASLD que presenta el paciente.
En el perfil liver-specific, el hígado parece desempeñar un papel predominante en el origen de la enfermedad, con mayor influencia genética y una evolución preferentemente hepática hacia formas avanzadas como cirrosis y carcinoma hepatocelular. En el cardiometabólico, el hígado parece más bien formar parte de una alteración metabólica sistémica. Así, una misma histología puede ocultar mecanismos, riesgos y respuestas terapéuticas diferentes, apoyando una futura medicina de precisión.
El tercer ponente, Stefano Romeo, muestra que la genética permite distinguir formas diferentes de MASLD. El caso de TM6SF2 demuestra que una mayor grasa hepática y fibrosis pueden coexistir con menor riesgo cardiovascular: la variante favorece la retención hepática de apolipoproteína B (ApoB) y lípidos, reduciendo su exportación a la circulación. En un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) de ~40.000 personas se identificaron 37 loci, destacando PNPLA3, y se construyeron dos puntuaciones de riesgo poligénico: una de retención de lipoproteínas, asociada a cirrosis y, especialmente, cáncer hepático, pero con protección cardiovascular, y otra sistémica, asociada a enfermedad hepática junto con enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardiaca, diabetes, hipertensión y enfermedad renal.
El estudio de APOB refuerza el modelo: en ~500 pacientes con fibrosis avanzada/cáncer, el 4,5% tenía mutaciones; posteriormente, en UK Biobank y Million Veteran Program, estas se asociaron con ~3 veces más cirrosis y ~8 veces más cáncer hepático, con resultados similares en población europea y afroamericana. Las mutaciones se segregaban familiarmente, lo que podría permitir identificar familiares de mayor riesgo, aunque una mutación aislada no determina por sí sola la evolución clínica.
Romeo aporta una explicación genética a la heterogeneidad descrita por Pattou: una MASLD predominantemente hepática, relacionada con retención lipídica, y otra sistémica, integrada en una alteración metabólica general.
Las tres ponencias construyen una misma narrativa desde tres niveles diferentes. Kahl explica el mecanismo terapéutico, mostrando que la pérdida de peso continúa siendo fundamental, pero que los tratamientos producen también efectos independientes del peso. Pattou demuestra que no todos los pacientes con MASLD tienen la misma enfermedad, identificando al menos un fenotipo cardiometabólico y otro predominantemente hepático. Romeo aporta una explicación genética para esa diversidad.
La MASLD no debe entenderse como una enfermedad homogénea que simplemente requiere perder peso. La pérdida ponderal seguirá siendo una intervención fundamental, pero la respuesta puede depender del sustrato biológico del paciente. El avance hacia una medicina de precisión requerirá integrar fenotipo clínico, metabolismo, gravedad hepática, riesgo extrahepático, genética y respuesta terapéutica, para pasar progresivamente de tratar una entidad única a identificar el mecanismo predominante en cada paciente. Esa es la idea que conecta las tres presentaciones: de los subtipos a las soluciones.
Cuídense y cuiden a los que quieren.
Raverdy V, Tavaglione F, Chatelain E, Lassailly G, De Vincentis A, Vespasiani-Gentilucci U, et al. Data-driven cluster analysis identifies distinct types of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Nat Med. 2024;30(12):3624-3633. doi:10.1038/s41591-024-03283-1.
Jamialahmadi O, De Vincentis A, Tavaglione F, Malvestiti F, Li-Gao R, Mancina RM, et al. Partitioned polygenic risk scores identify distinct types of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Nat Med. 2024;30(12):3614-3623. doi:10.1038/s41591-024-03284-0.
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