El primer ponente, el Dr. Daniel Drucker (Toronto), desarrolló: Más allá de la glucosa: conocimientos mecanicistas sobre el agonismo dual del receptor de glucagón y el receptor de GLP-1 en la obesidad y la DM2. Tras cuatro décadas de investigación, el GLP-1 se ha convertido en una plataforma terapéutica con efectos que van mucho más allá del control de la célula beta, la glucemia y el peso. Su acción debe entenderse como una red integrada, con efectos directos e indirectos en diferentes órganos.
Drucker recordó que la hiperglucagonemia se consideró inicialmente perjudicial en la DM2, pero la biología del glucagón es mucho más compleja. Actúa sobre la célula beta, el hepatocito y otros tejidos, interviniendo en el metabolismo de aminoácidos, el gasto energético y la adaptación metabólica. Además de movilizar glucosa, puede favorecer la reposición de glucógeno hepático y, según estudios experimentales, modular la sensibilidad a la insulina (INS). La pregunta central es: ¿qué aporta el glucagón frente al GLP-1? Drucker considera que el GLP-1 parece desempeñar un papel predominante en la reducción de la ingesta, mientras que parte de la acción del glucagón podría relacionarse con el aumento del gasto energético, aunque la relevancia exacta de estos mecanismos en humanos todavía no está completamente definida. (Sigue leyendo...)
También destaca la presencia de receptores de glucagón en el riñón y datos experimentales que sugieren posibles efectos sobre albuminuria y protección renal, aunque recalca que estos beneficios todavía no están demostrados en humanos.
Pero es en el hígado donde radica probablemente el mayor interés. Los estudios experimentales muestran que la señalización del receptor de glucagón protege frente a la lesión hepática y que determinadas mutaciones humanas inactivadoras de este receptor se asocian con esteatohepatitis. Su pérdida altera la regulación de la síntesis y oxidación de lípidos y favorece la acumulación hepática de grasa.
Drucker relaciona estos mecanismos con los efectos independientes de la pérdida de peso; así, los análisis post hoc de ESSENCE (semaglutida) sugieren que parte de la mejoría de la inflamación y la fibrosis hepáticas no depende exclusivamente de los kilogramos perdidos.
En fase II de survodutida se ha observado que parte de los efectos hepáticos son independientes de la magnitud de la pérdida ponderal. Para Drucker, aquí reside una de las principales razones para estudiar el agonismo dual GLP-1/glucagón, que puede aportar acciones complementarias sobre diferentes dimensiones del metabolismo.
El Dr. Sean Wharton (Toronto) desarrolló: Eficacia y seguridad de survodutida, un nuevo agonista dual del receptor glucagón/GLP-1, para el tratamiento de personas con obesidad y DM2: datos primarios del ensayo SYNCHRONIZE-2.
Wharton presentó SYNCHRONIZE-2, ensayo fase III, doble ciego y controlado con placebo, de 76 semanas, realizado en 755 adultos con sobrepeso u obesidad y DM2, tratados con survodutida 3,6 mg, 6 mg o placebo una vez por semana. La HbA1c basal media era de 7,4% (baja para este tipo de ensayos).
El estudio utiliza dos estimandos: el estimador del régimen de tratamiento, que incorpora interrupciones y otras circunstancias posteriores al inicio, y el estimador de eficacia, que estima el efecto suponiendo mantenimiento del tratamiento conforme al protocolo. Con este último, la pérdida de peso fue del 13,1% con 6 mg y 10,4% con 3,6 mg, frente al 3,1% con placebo. Con el estimador del régimen de tratamiento, las cifras fueron 9,8%, 8,2% y 3,9%.
La HbA1c disminuyó aproximadamente 1,2 puntos, frente a 0,03 con placebo; en pacientes con HbA1c basal >8,5%, la reducción llegó aproximadamente al 2%. En el análisis treat-to-target, aproximadamente el 82% alcanzó HbA1c <7%, el 71% <6,5% y cerca del 29% <5,7%, frente al 4% con placebo.
El principal aspecto limitante fue la tolerabilidad gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento fueron los acontecimientos más frecuentes, y la discontinuación por causas gastrointestinales alcanzó el 18% frente al 1,2% con placebo, principalmente durante la escalada de dosis.
Kirsi Pietiläinen (Helsinki, Finlandia) comentó: Beneficios metabólicos del agonismo dual del receptor de glucagón/receptor de GLP-1 más allá de la reducción de peso: conocimientos adicionales del ensayo clínico de fase 3 SYNCHRONIZE-1.
Pietiläinen introduce una cuestión particularmente relevante en la nueva generación de tratamientos antiobesidad: la calidad de la pérdida de peso. Aporta datos del subestudio de composición corporal realizado con resonancia magnética nuclear (RMN) de SYNCHRONIZE-1, realizado en personas con obesidad sin diabetes tipo 2; por tanto, son datos complementarios y no resultados de SYNCHRONIZE-2.
La pérdida de peso alcanzó el 16,7% con 3,6 mg y el 18,4% con 6 mg, frente al 6,9% con placebo (recordad que no tenían DM2). La reducción fue especialmente marcada en la grasa visceral, un tercio de la misma, y la modificación de la grasa hepática fue especialmente llamativa: la reducción relativa alcanzó aproximadamente el 46% con 3,6 mg y el 63% con 6 mg, frente al 24,5% con placebo. Al mismo tiempo, la masa magra permaneció relativamente preservada; la pérdida de masa magra de la pérdida total fue aproximadamente del 11%, y el análisis específico del músculo indicó que este representaba alrededor del 10% de la pérdida total de tejido.
Además, la pérdida de peso explicaba aproximadamente el 80% de la reducción de grasa subcutánea, pero solo el 50% de la variación de la grasa visceral y el 40% de la grasa hepática. Esto sugiere que la reducción de la grasa visceral y hepática no puede atribuirse completamente a la pérdida de peso y abre nuevamente la hipótesis planteada por Drucker de efectos metabólicos parcialmente independientes de la reducción ponderal.
Por tanto, el mensaje de Pietiläinen complementa el de Wharton: no solo importa cuánto peso se pierde, sino qué compartimentos adiposos se modifican y qué proporción de masa magra se conserva.
Por último, el comentario independiente de Andreas L. Birkenfeld (Tübingen, Alemania). Birkenfeld considera que hemos entrado en la era de la pérdida de peso de dos dígitos y que la cuestión clínica ya no es únicamente cuánto peso puede perderse, sino cuál es el equilibrio entre eficacia, seguridad y tolerabilidad. SYNCHRONIZE-2 muestra una pérdida de peso de aproximadamente 10-13% y una reducción de HbA1c de alrededor de 1,2 puntos desde una basal de 7,4%. Advierte que no pueden establecerse comparaciones directas con otros ensayos, aunque los resultados permiten situar survodutida dentro de la evolución de los tratamientos antiobesidad.
Considera especialmente interesantes los datos de composición corporal de SYNCHRONIZE-1, por la reducción de grasa visceral y hepática y la preservación relativa de la masa muscular.
Su principal crítica se centra en la tolerabilidad gastrointestinal. La ausencia de nuevas señales de seguridad relevantes es tranquilizadora, pero la frecuencia de acontecimientos gastrointestinales y discontinuaciones obliga a estudiar si una titulación más flexible puede mejorar la tolerabilidad.
SYNCHRONIZE-2 aporta la evidencia clínica de que el agonismo dual GLP-1/glucagón puede modificar simultáneamente peso, glucemia y metabolismo cardiometabólico en personas con obesidad y DM2; los datos complementarios de SYNCHRONIZE-1 sugieren además una acción metabólica cualitativamente relevante sobre la grasa visceral y hepática, mientras que la tolerabilidad gastrointestinal sigue siendo el principal aspecto que deberá optimizarse, especialmente con la titulación.
Cuídense y cuiden a los que quieren.
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