Eficacia y seguridad de la dapagliflozina utilizada con otros medicamentos cardiovasculares
Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero
Los pacientes con diabetes de tipo 2 (DM2) suelen presentar otras comorbilidades que precisan del uso de terapias farmacológicas. Por ello, es habitual que se combinen los tratamientos para la DM2 con medicamentos con objetivos no específicamente antidiabéticos.
Los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), incluidos los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o bloqueadores de los receptores de la angiotensina (ARA2), y antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (AMC), se encuentran entre las clases de medicamentos antihipertensivos más utilizados, con efectos sobre los eventos cardiovasculares (EvCV) mayores, la progresión de la enfermedad renal (ERC) y la mortalidad. Pero también se ha demostrado que los IECA/ARA2 combinados con diuréticos pueden aumentar el riesgo de lesión renal aguda. Estos fármacos antihipertensivos son ampliamente utilizados en los pacientes con DM2 y suelen coincidir con los tratamientos específicos para la DM2, como la dapagliflozina (DAPA).
La DAPA ha demostrado que reduce los resultados CV y renales en pacientes con DM2. Sin embargo, los datos son limitados en cuanto a la eficacia y la seguridad cardiorenal de DAPA usada junto con otros medicamentos CV para la insuficiencia cardíaca (IC) y la ERC en pacientes con DM2.
Para estudiar la sinergia de DAPA con estos fármacos se ha realizado un análisis secundario post hoc del ensayo clínico aleatorio (ECA) DECLARE-TIMI 58. En este estudio los pacientes fueron estratificados según el uso inicial de los siguientes medicamentos CV: IECA o ARA2, β-bloqueantes, diuréticos y AMC. El estudio se llevó a cabo desde mayo de 2013 a septiembre de 2018, y los datos se evaluaron para este análisis desde febrero de 2021 a mayo de 2022.
Los resultados fueron el compuesto de muerte cardiovascular (MCV) u hospitalización por IC (HIC), IC sola, y un resultado renal compuesto (disminución persistente del 40% de la tasa de filtración glomerular estimada [FGe], enfermedad renal terminal (ERT) o muerte relacionada con el riñón).
De los 17 160 pacientes incluidos en el estudio, 13 950 (81%) utilizaron IECA/ARA2, 9030 (53%) utilizaron β-bloqueantes, 6205 (36%) utilizaban diuréticos y 762 (4%) utilizaban AMC al inicio del estudio.
Respecto a la IC: 671 (3,9%) tenían IC con fracción de eyección reducida (ICFER), 1.316 (7,7%) tenían IC con fracción de eyección preservada (ICFEP), y 15 173 (88,4%) no tenían antecedentes de IC al inicio del estudio.
Los resultados fuero elocuentes: los cambios en la presión arterial (PA) y el FGe a los 48 meses con dapagliflozina en comparación con el placebo no difirieronde la terapia concurrente (cambio corregido por placebo, -1,6 mmHg [Intervalo de confianza (IC) 95%-4,2 a 1,0] a -2,6 mmHg [IC 95% -3,3 a -2,9]; p superior a 0,05 para cada interacción).
La DAPA redujo sistemáticamente el riesgo de MCV/HIC, la IC sola y el resultado renal compuesto, independientemente deluso de medicamentos seleccionados, rango de Hazard Ratio (HR): 0,50; IC 95%,0,39-0,63; a HR, 0,82; IC 95%, 0,72-0,95; p superior a 0,05 para cada interacción. En los pacientes que recibieron IECA/ARA2 + β-bloqueantes + diuréticos (n = 4243), DAPA redujo el riesgo de MCV/HIC y de resultados renales en un 24% (HR, 0,76; IC 95%, 0,62-0,93) y 38%(HR, 0,62; IC 95%, 0,44-0,87) respectivamente. No hubo interacciones significativas del tratamiento con los medicamentos CV concomitantes para los eventos adversos de depleción de volumen, lesión renal aguda o hiperpotasemia (Rango de HR, 0,12; IC 95%, 0,02-0,99; a HR, 1,04; IC 95%,0,83-1,32; p superior a 0,05 para cada interacción).
Es decir, la DAPA reduce el riesgo de MCV/HIC independientemente del uso de medicamentos CV, incluyendo IECA/ARA2, β-bloqueantes, diuréticos y AMC (p superior a 0,05 para cada interacción). La DAPA también redujo sistemáticamente el riesgo del resultado renal compuesto independientemente del uso concomitante de medicamentos CV, excepto los diuréticos (p superior a 0,05 para cada interacción). Se detectó una interacción cuantitativa entre grupos de tratamiento y el uso de diuréticos para el resultado renal (p = 0,003 para la interacción), con un mayor beneficio entre los pacientes que no tomaban diuréticos.
Los análisis de sensibilidad en los pacientes con ICFER, los pacientes con ICFEP, y los que no tenían antecedentes de IC mostraron que la reducción de la MCV/HIC con DAPA fue también consistente, independientemente del uso de medicamentos CV (p superior a 0,05 para cada interacción).
Estos análisis tienen sus limitaciones. En primer lugar, el diseño del ECA no contemplaba detectar reducciones de eventos en subgrupos de fármacos CV. En segundo lugar no se registró la dosis de cada medicación, por lo que no pudo examinar el papel de la dosis de cada fármaco. En tercer lugar, dado que no es un ECA que estudie específicamente la IC, sólo un pequeño número de pacientes tomaban AMC, y ninguno tomaba sacubitrilo/valsartán, lo que impide realizar análisis significativos de estos subgrupos. Además, no se pudo explorar una relación causal entre los cambios mediados por DAPA en la medicación CV y los resultados clínicos.
Siendo conscientes de las limitaciones que presenta este análisis secundario de un ECA sin el diseño adecuado para elaborar estas conclusiones.
El estudio concluye que la DAPA reduce consistentemente el riesgo de resultados CV y renales, independientemente del uso conjunto con otros medicamentos CV, sin ninguna interacción del tratamiento para los principales eventos de seguridad.
Estos datos muestran el beneficio clínico y la seguridad dedapagliflozina en una amplia gama de pacientes con DM2, independientemente deltratamiento de fondo.
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