31 de agosto de 2021

ESC 2021: Presentación del EMPEROR-Preserved

ESC 2021: Presentación del  EMPEROR-Preserved 

El año pasado (2020) en el congreso de la European Society of Cardiology (ESC) se comentó el ensayo clínicos aleatorizado (ECA) EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients  with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction ) que estudió  la eficacia y seguridad de empagliflozina, un inhibidor del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2),  en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) y con fracción de  eyección reducida (ICFER) con o sin diabetes tipo 2 (DM2). 

Un año antes ya lo habíamos hecho con la  dapagliflozina, otro  iSGLT2, en el ECA  DAPA-HF (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) que de la misma forma había evaluado ambos objetivos pero de la dapagliflozina en el mismo perfil de paciente. El  DAPA-HF demostró una  reducción en el riesgo de muerte cardiovascular (MCV) u hospitalización por IC (HIC), también con independencia de padecer la DM2.

Sucintamente, el  EMPEROR-Reduced se realizó en 3.730 pacientes con IC clase funcional II, III o IV de la New York Heart Association(NYHA) con una fracción de eyección (FE) igual o menor de 40% y con unos niveles de la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (NT-proBNP ) de al menos 1000 pg/ml en función de la FE. 

El grupo de intervención recibió 10 mg de empagliflozina y el control placebo. Ambos grupos continuaron recibiendo su tratamiento para la IC en forma de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA2), beta-bloqueantes (BBs), antagonistas de la aldosterona o inhibidores de la neprilisina (ARNI), antagonistas de los mineralcorticoides....
En este estudio se demostró como  empagliflozina era capaz de reducir el objetivo primario (MCV+HIC)  en un 25%, o una tasa aleatoria de riesgo, hazard ratio (HR) 0,75; IC 95% 0,65- 0,86; p inferior a 0,001).

Unos resultados semejantes a los ya mostrado por el estudio DAPA-HF con dapagliflozina.


*Este año en la European Society of Cardiology (ESC) se presentó el 27 de agosto y se publicó en el N Engl J Med  simultaneamente el  EMPEROR-Preserved, un estudio análogo en diseño al  EMPEROR-Reduced pero sobre pacientes con IC y fracción de eyección preservada (ICFEP). Una situación clínica sobre la cual este tipo fármacos no se conocía su comportamiento en el objetivo primario compuesto de  la HIC y la MCV.

Como aquel se trató de un ECA doble ciego con grupo control paralelo, en los que los 5.988  pacientes cumplieron con una FE superior al 40% y unos criterios de inclusión idénticos al  EMPEROR-Reduced (más del 80% en tratamiento o con IECA, ARA2, BBs, ARNI -sacubitrilo/valsartan, o antagonistas de los mineralcorticoides), que iniciaron el tratamiento en el 2017 en más de 600 lugares de más de 20 países incluidos los EEUU. El 45% de los pacientes incluidos eran mujeres, algo que lo diferencia de estudios previos.

Tras una media de 26,2 meses de seguimiento el objetivo primario se manifestó en 415 de los 2.997 (13,8%) tratados con empagliflozina 10 mg y en 511 de los 2.991 (17,1%) del grupo placebo, lo que mostró  un HR de  0,79 (IC 95% 0,69 a 0,90; p inferior a 0,001), un objetivo básicamente alcanzado por la reducción del riesgo de HIC en el grupo de la empagliflozina. Unos resultados que al igual que su ECA hermano fueron consistentes tanto en pacientes con DM2 como sin esta alteración metabólica.

En concreto, y según el número de HIC evitadas, fue inferior en el grupo de la empagliflozina (407) que en el grupo placebo (541), siendo el HR de 0,73 (IC 95% 0,61 a 0,88; p inferior a 0,001); que contrasta con un no significativo 9% de reducción de riesgo  de MCV, y ningún efecto con la mortalidad por cualquier causa (MCC).

Según éste ECA la empagliflozina reduciría en un 21% un objetivo compuesto de MCV e HIC, y un 27% (p inferior a 0,001) en la HIC en pacientes afectos de  ICFEP con o sin DM2, lo que es muy buena noticia. Podríamos decir que es el primer estudio en iSGLT2 que demuestra beneficios en este tipo de pacientes, y que generará cambios en las recomendaciones de tratamiento de este tipo de paciente en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC).

En este sentido si el estudio  Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) con dapagliflozina llega a unas conclusiones semejantes se afianzará este grupo de fármacos en el tratamiento de la ICFEP.

Por último, dado que ambos estudios se han desarrollado de manera paralela con diseños idénticos ha dado pie a extraer conclusiones conjuntas (EMPEROR-Pooled) sobre el conjunto de los 9.700 pacientes estudiados de ambos ECA. Con esto se demuestra como la empagliflozina es capaz de reducir el riesgo de HIC en pacientes con IC y una FE que iría desde menos del 25% a más del 64%.

Si bien es cierto que por encima del 65% se reduciría el beneficio aparente, algo que ya se había observado con el  sacubitrilo/valsartan en el estudio ya comentado  PARAGON-HF.

En FE inferiores al 65% los beneficios de la empagliflozina en la prevención de la HIC superaron a aquellos proporcionados por el  sacubitrilo/valsartan en el estudio  PARAGON-HF (Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Valsartan on Morbidity and Mortality in Heart Failure Patients)

Una diferencia importante entre el  EMPEROR-Reduced y el  EMPEROR-Preserved es que los beneficios renales no se manifestaron de la misma manera en ambos, de modo que la reducción del 49% de eventos graves renales del primero no se manifestaron en el segundo.

Stefan D Anker, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, João P Ferreira, Edimar Bocchi, Michael Böhm, et al, EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med . 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Online ahead of print.  DOI: 10.1056/NEJMoa2107038

Mark H. Drazner. SGLT2 Inhibition in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction — A Win against a Formidable Foe.   N Engl J Med . 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMe2113008. Online ahead of print. 

Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure [published online ahead of print, 2020 Aug 29]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2022190. doi:10.1056/NEJMoa2022190

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19.

Faiez Zannad, João Pedro Ferreira, Stuart J Pocock. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. The lancet August 30, 2020 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31824-9


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