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martes, 22 de noviembre de 2022

Empagliflozina en pacientes con Enfermedad renal Crónica. EMPA-KIDNEY

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

En la Enfermedad Renal Crónica (ERC ) la reducción progresiva de la tasa de Filtración Glomerular (FGe) y el aumento de la albuminuria (Cociente Albumina-Creatinina -CAC-) incrementan el riesgo de la Enfermedad CardioVascular (ECV) y de la mortalidad. 

En la actualidad el tratamiento de la albuminuria con inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (ISRAA), los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los Antagonista del receptor Mineralocorticoide (ARM) no esteroideos, la fineronona reducen el riesgo de progresión a insuficiencia renal (IR).

El estudio Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) con Canagliflozina (CANA), en pacientes con un FGe de 30 a 90 ml/min/1.72 m2 y un CAC de 300 a 5.000 mg/g, demostró una protección renal y cardiovascular (CV) en pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2) y ERC. Los datos basales del estudio: 4.401 pacientes, con un seguimiento medio de 2,62 años, 60% un FGe 30-60 ml/min/1,72 m2, FGe medio 56,2 ml/min/1,72 m2 y CAC medio 923 mg/g). 

El estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con Dapagliflozina (DAPA), en pacientes con FGe 25-75 ml/min/1,72 m2 y CAC 200-5.000 mg/g, mostró beneficios consistentes en pacientes con o sin DM, FGe (inferior y superior o igual a 45 ml/min/1,72 m2) y CAC (inferior o igual y superior a 1gr). Los datos basales: 4.304 pacientes, 2,4 años de seguimiento, 67,5% DM, 37,4% con ECV, FGe medio 43,1 ml/min/1,72 m2, 14,5% FGe inferior a 30 ml/min/1,72 m2, CAC medio de 949,3 mg/g, 10,3% CAC inferior a 300 mg/dl).

El estudio Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease (FIGARO-DKD), con Finerenona en pacientes con DM2 y FGe 25 a 90 ml/min/1,72 m2  y CAC 30-300 mg/g  o  un FGe inferior a 60 ml/min/1,72 m2 y CAC 300 a 5.000 mg/g,  redujeron el riesgo de progresión con mejora de los objetivos CV. Datos basales: 7.437 pacientes, 3,4 años de seguimiento, FGe medio de 67,6 ml/min/1,72 m2  y CAC medio de 302 mg/g. 

Hasta ahora los estudios publicados se centraban en pacientes con ERC y algún grado de albuminuria, se desconocía los resultados en pacientes con niveles muy bajos o normales de albuminuria. Es de agradecer la valentía a la Universidad de Oxford por dirigir el diseño y análisis del estudio. 

-Presentamos el Study of Heart and Kidney Protection with Empagliflozin (EMPA-KIDNEY) randomizado (1:1), doble ciego con empagliflozina (EMPA) (10 mg una vez al día) comparado con placebo. 

Criterios de inclusión: adultos con FGe al menos 20 ml/min/1,72 m2 pero inferior a  45 ml/min/1,72 m2  independiente del nivel de albuminuria o un FGe al menos 45 ml/min/1,72 m2 pero menos de 90 ml/min/1,72 m2 con CAC de al menos de 200 mg/g. Se requería que los pacientes estuvieran tomando una dosis clínicamente apropiada con ISRAA. Se excluyeron los pacientes con poliquistosis renal y los que habían recibido un trasplante renal. 

El objetivo primario fue un compuesto de muerte cardiovascular (MCV) o progresión de la Enfermedad Renal (definida como enfermedad renal terminal -ERT-, una reducción mantenida de FGe mayor o igual al 40 %  o inferior a 10 ml/min/1,72 m2 desde el inicio o muerte por causa renal). También, la progresión de la enfermedad renal, la MCV y un compuesto de ERT o MCV. 

Los objetivos secundarios fueron un compuesto de la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) o MCV,  hospitalización por cualquier causa y muerte por cualquier causa (MCC) .
Se aleatorizaron 6.609 pacientes, edad media de 63,8 años, 33,2 % mujeres y 54 % sin DM.  La FGe media de 37,3 ml/min/1,72 m2 y 34,5 % tenían un FGe inferior a 30 ml/min/1,72 m2. El CAC medio de 329 mg/g, y 48,3 % un CAC de 300 mg/g o menos. Un comité independiente, sobre la base de 624 eventos, interrumpió el ensayo (ECA) al cumplirse ambas condiciones. El seguimiento fue de 2 años (rango intercuartil, 1,5 a 2,4).

El objetivo primario combinado de MCV o progresión de la enfermedad renal, una reducción del riesgo relativo estadísticamente significativo del 28 %, con una razón de riesgo (HR) 0,72 (IC 95%; 0,64 a 0,82, p inferior a 0,001). La progresión de la enfermedad renal, hubo una clara reducción del 29 % en el riesgo relativo, con un HR 0,71 (IC 95 %, 0,62 a 0,81) y la tasa MCV fue bajo e inferior al esperado, un HR 0,84 (IC 95 %; 0,60 a 1,19). El tiempo hasta la primera diálisis, trasplante renal o MCV fue de 0,73 (IC del 95 %, 0,59 a 0,89).
Los objetivos secundarios: la tasa de hospitalizaciones por cualquier causa fue menor en el grupo de EMPA (24,8 frente a 29,2 hospitalizaciones por 100 pacientes-año), HR 0,86 (IC 95 %, 0,78 a 0,95; P = 0,003).  El resultado compuesto primera HIC o MCV,  HR 0,84 (IC 95 %, 0,67 a 1,07; P  0,15) y la MCC , un HR 0,87 (IC 95%, 0,70 a 1,08; P = 0,21).

Hubo 3 subgrupos clave analizados : resultados consistentes en pacientes con y sin DM,  independientemente del FGe inicial (inferior a 30 ml/min/1,72 m2 , (una nueva evidencia en este grupo menos estudiado), 30 a 45 ml/min/1,72 m2, superior o igual a 45 ml/min/1,72 m2 ) y reducción del riesgo solo en los pacientes con niveles más altos de albuminuria (superior a 300 mg/g).

La tasa anual de cambio en FGe: la diferencia del FGe fue de 0,75 ml/min/1,72 m2 (IC 95 %; 0,54 a 0,96) por año, a favor de EMPA. La EMPA ralentizó la progresión en un 50 %. Un análisis exploratorio de subgrupos (Supplementary Appendix) demuestra que el grupo de EMPA, la tasa de disminución de FGe se ralentiza en todos los subgrupos de albuminuria frente a placebo. Las tasas de eventos adversos graves fueron similares en los dos grupos.

Las fortalezas del ensayo: elevado número de pacientes, un alto nivel de adherencia (90%) y el seguimiento casi completo de todos los pacientes. También, analizar un perfil de pacientes muy diferenciado de los estudios publicados con anterioridad (niveles muy bajos o normales de albuminuria). 

La interrupción temprana del estudio (es el de menor duración) y los pocos eventos presentados redujo el poder estadístico para la evaluación de los resultados CV. 

Restamos a la espera de  posteriores análisis de subgrupos que “aporten luz” a los resultados. 

EMPA-KIDNEY Collaborative Group, Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2022 Nov 4. doi: 10.1056/NEJMoa2204233. Epub ahead of print. PMID: 36331190.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744. Epub 2019 Apr 14. PMID: 30990260.

Wheeler DC, Stefánsson BV, Jongs N, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jan;9(1):22-31. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30369-7. PMID: 33338413.

Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al; FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24):2252-2263. doi: 10.1056/NEJMoa2110956. Epub 2021 Aug 28. PMID: 34449181.


Domingo, 11 de septiembre de 2022

#ESCCONGRESS2022:  Highlights del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología  en la visión de un médico de familia. Más allá del estudio DELIVER. 

Comentario de Fran Adán Gil@FranAdanGil

Concluyó la esperada 70ª edición del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) que tuvo lugar en Barcelona del 26 al 29 de Agosto con la presencia de más de 29.000 asistentes y 3.800 ponentes de todo el mundo.  Y aunque la máxima expectación estaba centrada en torno a la presentación del estudio DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to improve the LIVes of patients with preserved Ejection fraction heart failuRe), el encuentro dio para mucho más, con la presentación de más de 30 ensayos clínicos o metaanálisis. 

Os comento a continuación aquello que como médico de familia más captó mi atención:

-PRIMERA JORNADA (26/VIII):

Siempre es un placer escuchar al Dr. Valentín Fuster, en esta ocasión presentando los resultados del estudio SECURE (SEcondary prevention of Cardiovasc UlaR disease in the Elderly) impulsado desde España, que analiza la polypill (Ácido acetilsalicilico -AAS- 100 mg + Atorvastatina 20 ó 40 mg + Ramipril 2,5, 5 ó 10 mg) en prevención secundaria, frente a una estrategia convencional. 2500 pacientes de >65 años que habían sufrido un Infarto Agudo de Miocardio (IAM) previo fueron seguidos durante 3 años, poniendo de manifiesto que la polypill se asoció a menos eventos recurrentes postinfarto, en probable relación con una mejoría de la adherencia terapéutica, siendo una estrategia segura.
Una de cal y otra de arena. En este primer día se presentaron también los resultados del estudio TIME (the Treatment In Morning versus Evening) que evaluaba la toma de medicación antihipertensiva en diferentes momentos del día (por la noche frente a la mañana) como hiciera el ensayo español HYGIA (HYpertension Group cronotherapy trIAl) en 2019. Pues bien, estos nuevos datos de 21.000 pacientes en diseño probe con un objetivo principal de mortalidad cardiovascular (MCV) y hospitalización por IAM o accidente cerebro-vascular agudo (AVC) no mostraron diferencias en la variable principal en función del momento del día en que se tomara el tratamiento antihipertensivo, así que será decisión vuestra con el paciente la elección que mejor garantice su cumplimiento, que al final seguramente es lo más importante.

En el terreno de los lípidos se presentaron resultados iniciales de Ácido Bempedoico -inhibidor hepático de la adenosina trifosfato-citrato liasa, de la misma vía metabólica que las estatinas- a la espera del estudio pivotal, con reducciones de LDL-Colesterol (low-density lipoprotein-colesterol)  de hasta el 37% cuando se asocia a ezetimiba; y de inclisiran -que actúa interfiriendo el ARN limitando la producción del Proprotein Convertasa Subtilisin Kexin 9 (PCSK9) capaz de reducir el LDL-Colesterol un 50% con sus dos inyecciones subcutáneas al año, cifra que aumenta sustancialmente al asociarse a estatinas; así como una nueva oportunidad para los denostados inhibidores de la CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein) de la mano de obicetrapib, con prometedores resultados preliminares. Veremos…

-SEGUNDA JORNADA (27/VIII):

Éste fue el día más esperado, con la presentación del estudio DELIVER con dapagliflozina en insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección (FE) levemente reducida o preservada (ICFER, ICFEP), el pooled análisis con el DAPA-HF (DApagliflozin in PAtients with Heart Failure and reduced ejection fraction) y el metaanálisis con el EMPEROR-PRESERVED (EMpagliflozin in heart failure with a Preserved Ejection fractiOn), acompañados de 11 publicaciones simultáneas de libre acceso, algo sin precedentes. La expectación ante este estudio era tal que la sala estaba prácticamente llena una hora antes. Los resultados del DELIVER han sido expuestos con detalle en este blog RedgedapS: #ESCCONGRESS2022 : La dapagliflozina en la insuficiencia cardíaca, el estudio DELIVER y por su solidez y consistencia avalan el empleo de dapagliflozina en IC a lo largo de todo el espectro de FE en los diferentes fenotipos, con mejoría de la calidad de vida y un perfil seguro.

Relevantes también los resultados del estudio ADVOR (Acetazolamide in Decompensated heart failure with Volumen OveRload) con acetazolamida intravenosa -IV- asociada a diuréticos de asa IV en la IC descompensada con sobrecarga de volumen, en pacientes que estaban ya en tratamiento ambulatorio con diuréticos de asa vía oral. Recordemos que la acetazolamida actúa al mismo nivel que los inhibidores del cotransportador de Sodio-GLucosa de Tipo 2 (iSGLT2)… Es de hecho el ensayo clínico aleatorizado (ECA) más grande realizado hasta ahora en este tipo de pacientes. Los resultados fueron muy favorables con una mejoría de hasta un 46% en el score (puntuación) de congestión con este bloqueo secuencial de la nefrona.
Tanto el DELIVER como el ADVOR deberían llevar a la modificación de las actuales Guías de Práctica Clínica  (GPC), otorgándoles a ambos la recomendación IA, en el caso del primero para la ICFEP  y en el segundo para el alivio de la congestión.

Cierta decepción este día en la presentación del estudio ALL-HEART (ALLopurinol and cardiovascular outcomes in patients with ischaemic HEART disease) diseñado con el objetivo de evaluar la eficacia CV de alopurinol en pacientes con enfermedad coronaria (ECC), en base a sus efectos en la reducción del óxido nítrico. Con un diseño probe y un tamaño muestral de 5.700 pacientes seguidos durante casi 5 años tuvo una tasa de abandono del 57% en el grupo tratado, lo que indudablemente le resta validez, conduciendo a resultados finalmente neutros en el MACE (Major Adverse Cardiovascular Events) y demás parámetros analizados.
Este segundo día se presentaron también las primeras GPC de cardio-oncología de la ESC, colideradas por Teresa López-Fernández del Hospital La Paz de Madrid, destacando la importancia de la prevención primaria a partir del riesgo inicial y el seguimiento CV a largo plazo tras finalizar el tratamiento oncológico.

-TERCERA JORNADA (28/VIII):

El congreso continuó el domingo con la presentación del estudio INVICTUS (rIvaroxaban iN rheumatIC hearT disease-aSsociated atrial fibrillation ) con rivaroxabán, que aborda el manejo de la fibrilación auricular (FA) en la enfermedad valvular reumática, comparando este ACOD (AntiCoagulante Oral Directo) frente a los clásicos fármacos anti-Vitamina K, con un objetivo de no inferioridad. Pues bien, este ECA mostró un aumento del 25% de AVC  y mortalidad en el grupo de rivaroxabán frente al de anti-Vitamina K, sin incremento de sangrados. No hay duda de que los ACODs son el tratamiento de elección en la FA (fibrilación auricular) no valvular, pero cuando el riesgo tromboembólico es muy alto -como en la enfermedad reumática- los fármacos anti-Vitamina K parecen seguir siendo de elección. ¿Quizás la adherencia y el seguimiento que hacemos en atención primaria de los pacientes en tratamiento con los anti-Vitamina K jueguen un papel importante?.

Curioso el estudio e-BRAVE AF (smartphone Based scReEning for Atrial Fibrillation) sobre la detección de FA basada en smartphones, en los que se instaló una APP (application ) diseñada por los investigadores capaz de detectar las irregularidades del pulso. Estos dispositivos fueron capaces de diagnosticar significativamente muchas más FA abriendo el campo de aplicación a otros dispositivos inteligentes.

 -CUARTA JORNADA (29/VIII):

En esta última jornada se presentaron resultados del metaanálisis FIDELITY (FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD pooled analysis) con finerenona -análisis conjunto preespecificado de los estudios FIGARO-DKD (FInerenone on cARdiovascular Outcomes in patients with chronic Kidney Disease and type 2 Diabetes) y FIDELIO-DKD (FInerenone on chronic Kidney DisEase Outcomes in type 2 Diabetes)- en pacientes con DM2 (Diabetes Mellitus tipo 2) y ERC (enfermedad renal crónica), centrados en las causas de mortalidad. Finerenona redujo significativamente la mortalidad por todas las causas y la MCV un 18% si la comparamos con placebo, a expensas sobre todo de la muerte súbita cardiaca, con mayor impacto en aquellos pacientes que parten de un mejor filtrado glomerular estimado (FGe), abogando por el inicio precoz del tratamiento.

Un tema al que se intentó poner luz en el congreso fue el de los síntomas musculares asociados a las estatinas. Para ello se presentaron los resultados de un potente metaanálisis del grupo CTT (Cholesterol Treatment Trialists´ collaboration) que incluía 19 estudios doble ciego con más de 150.000 pacientes que puso de manifiesto que las estatinas tienen un pequeño incremento en el RR (riesgo relativo) de producir mialgias en torno al 3% -más marcado con las de alta intensidad y en mujeres- que desaparece sin embargo a partir del segundo año de tratamiento, pudiendo atribuir tan sólo uno de cada quince casos de mialgias en estos pacientes a la toma de estatinas. 

El estudio PANTHER (P2Y12 inhibitor monotherapy in patients versus Aspirin in patieNTs witH coronary artERy disease) analizó clopidogrel frente al AAS en el síndrome coronario crónico (prevención secundaria). Recordemos que a día de hoy la aspirina es la opción recomendada al acabar el periodo de doble antiagregación tras el evento coronario. Más de 24000 pacientes con una mediana de seguimiento de 557 días mostraron una mejoría del 12% a favor de clopidogrel frente a AAS en la variable combinada de muerte cardiovascular (MCV), AVC e IAM, sobre todo a expensas de este último. Habrá que esperar para ver el eco que las GPC se hacen de estos resultados.

Este último día se presentó el estudio EMMY (EMpagliflozin in acute MYocardial infarction) con empagliflozina en pacientes con IAM, que también es objeto de debate detallado en este blog, con significativos descensos de péptidos natriuréticos y mejora de patrones ecocardiográficos 

En esta jornada conocimos también las nuevas guías para el manejo CV de los pacientes que se someten a cirugía no cardiaca. Como principales novedades, en pacientes anticoagulados las GPC no recomiendan la terapia puente con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en la mayoría de escenarios (sólo si el riesgo trombótico es muy elevado o hay prótesis mecánicas). Los iSGLT2 deben suspenderse 3 días antes de las cirugías de riesgo intermedio o alto y se insiste en el cese tabáquico y estricto control perioperatorio de la tensión arterial (PA) y el óptimo control de la congestión en pacientes con IC que van a ser intervenidos.

En resumen, un congreso con mucho contenido e importantes nuevos estudios y guías que a buen seguro cambiarán nuestra práctica clínica en el terreno CV, siendo destacable la numerosa presencia de investigadores españoles, como redactores de las nuevas guías, autores de comunicaciones o investigadores de ensayos clínicos, destacando el ya comentado estudio SECURE.


lunes, 29 de agosto de 2022

#ESCCONGRESS2022 : La dapagliflozina en la insuficiencia cardíaca, el estudio DELIVER

El congreso de la European Society of Cardiology (ESC) está dando sorpresas en noticias, sobre resultados inesperados, como lo hablamos ayer en relación a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), o en la presentación de estudios que estábamos esperando desde hace algún tiempo, como en el campo del tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) en el paciente con diabetes (DM) y dentro de éste, en aquellos con fracción de eyección preservada (ICFEP).

Concretamente se ha presentado y publicado al unísono en el New England Journal of Medicine (NEJM) los resultados del estudio  Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction (DELIVER). Un estudio esperado del que se lleva hablando desde hace tiempo en los diversos foros y congresos médicos.

Del estudio EMPEROR-Preserved  (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction) (E Preserved), que ya abordó la cuestión del comportamiento de un inhibidor del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), como era la empagliflozina (EMPA), en pacientes con IC y con ICFEP (FE superior al 40%) con o sin diabetes tipo 2 (DM2), ya hemos hablado en diversas ocasiones en este blog; en este se demostró como la EMPA fue capaz de reducir la muerte cardiovascular (MCV), y el número total de hospitalizaciones por IC (HIC), y en éstas hasta un 27%, p=0,0009.  
En el EMPEROR Pooled (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure pooled) o el análisis conjunto del  E-reduced con el E-preserved, comentamos como  se demostró una reducción de la HIC en general; pero en el  E Preserved  éstos números se atenuaron en aquellos pacientes con IC con fracciones de eyección más altas (≥65%).

La dapagliflozina (DAPA) en el DAPA-HF  (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) al igual que la EMPA en la  IC con fracción de eyección reducida  (ICFER) (≤40%)  en el  E-reduced, vinieron a demostrar que ambas moléculas eran útiles en la ICFER con o sin DM2. La diferencia estuvo en que la DAPA  tuvo una mejoría constante con independencia del tratamiento que se hiciera para la IC y que la mejoría de la EMPA se produjo más precozmente (12 frente al 27 días).

El estudio DELIVER ha venido a llenar el hueco que quedaba en la ICFEP (FE superior al 40%) con la DAPA con el objetivo de demostrar que esta molécula es capaz de reducir el riesgo de MCV y de HIC (o empeoramiento) en pacientes afectos de esta condición.  

Se trató de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en fase 3, multicéntrico con grupo paralelo a doble ciego en 6.263 pacientes con ICFEP, o FE mayor del 40%,  que recibieron o DAPA (10 mg/día) o placebo además de su terapia habitual para su IC.
El objetivo principal fue un compuesto de HIC (empeoramiento de su IC y/o visita urgente por IC) o MCV durante el tiempo que duró el estudio. 
En los 2,3 años de seguimiento se produjeron 512 eventos de 3.131 pacientes (16,4%) del grupo de la DAPA y 610 en los 3.132 (19,5%) del grupo placebo, lo que significó un hazard ratio (HR) del 0,82 (IC 95% 0,73 a 0,92; p inferior a 0,001).

En concreto la HIC (o empeoramiento) ocurrió en 368 pacientes (11,8%) en el grupo de DAPA y en 455 (14,5%) en el grupo placebo, o un HR de 0,79 (IC 95%  0,69 a 0,91); y en la MCV en 231 (7,4%) en el grupo de la DAPA y en 261 (8,3%) en el placebo, o un HR de 0,88 (IC 95%  0,74 a 1,05). 

En cuanto a las diferencias entre el DELIVER y el EMPEROR-Preserved señalar que aunque tienen unos resultados similares la acción de la EMPA se reduce en FE a partir del 65% algo que no ocurre con la DAPA  con el DELIVER en la que los resultados fueron similares en aquellos pacientes con una FE de 60% o con una FE inferior a este umbral, e iguales entre los diferentes subgrupos, incluso en aquellos con DM2. 

En el análisis combinado de los resultados del DELIVER y del DAPA-HF, o el análisis de 11.007 pacientes con IC independientemente de su FE (desde menos de un 20% a más de un 70%) permitió afirmar como el tratamiento con DAPA sería fundamental al reducir en un 22% el objetivo compuesto de MCV y la HIC para cualquier nivel de FE. 
Según éste la DAPA se convertiría el segundo  iSGLT2  que  sería capaz de reducir un objetivo compuesto por MCV y HIC en pacientes con ICFEP, lo que haría que esta acción podría considerarse un efecto de clase de los iSGLT2, y lo que haría que esta familia se consolidara como un tratamiento precoz a utilizar en la IC, independientemente de la FE y de su condición de padecer o no la DM2.

Scott D. Solomon, John J.V. McMurray, Brian Claggett, Rudolf A. de Boer, David DeMets, Adrian F. Hernandez, et al., for the DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine  August 27, 2022.  DOI: 10.1056/NEJMoa2206286

Mitchel L. Zoler, PhD. Dapagliflozin's HFpEF Benefit Recasts Heart Failure Treatment: DELIVER. News -MDedge News -Conference News -ESC 2022. August 27, 2022

Solomon SD, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF. Dapagliflozin in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: rationale and design of the DELIVER trial. Eur J Heart Fail. 2021 May 29. doi: 10.1002/ejhf.2249. Epub ahead of print. PMID: 34051124.

Stefan D Anker, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, João P Ferreira, Edimar Bocchi, Michael Böhm, et al, EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med . 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Online ahead of print.  DOI: 10.1056/NEJMoa2107038.

Martinez FA, Serenelli M, Nicolau JC, Petrie MC. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction According to Age: Insights From DAPA-HF. Circulation. 2020 Jan 14;141(2):100-111. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044133. Epub 2019 Nov 17. PMID: 31736328.

Anker SD, Butler J, Filippatos GS, Jamal W, EMPEROR-Preserved Trial Committees and Investigators. Evaluation of the effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure and a preserved ejection fraction: rationale for and design of the EMPEROR-Preserved Trial. Eur J Heart Fail. 2019 Oct;21(10):1279-1287. doi: 10.1002/ejhf.1596. Epub 2019 Sep 16. PMID: 31523904.


domingo, 12 de junio de 2022

ADA 2022- Nueva Orleans: ¿Es el tratamiento de la obesidad el primer tratamiento de la diabetes tipo 2?

El tercer día (domingo 5 de junio 3:00 PM - 5:00 PM)  del 82º congreso de la American Diabetes Association (ADA) 2022 en Nueva Orleans se impartió una interesante mesa con el sugestivo título de “Obesity Management as a Primary Treatment Goal for Type 2 Diabetes—It’s Time for a Paradigm Shift” por los Drs W. Timothy Garvey de la University of Alabama at Birmingham,  Ricardo Cohen del Oswaldo Cruz del German Hospital, Priya Sumithran de la University of Melbourne e Ivania Rizo del Boston Medical Center.

Una mesa que enlaza con el comentario que hizo el compañero Carlos H. Teixidó de la mesa con el título de  “Weighing the Evidence—Should Obesity Be the Primary Target of Treatment in Type 2 Diabetes?” que como ven se semeja, aunque el abordaje del tema y los ponentes con la Dra. Lingway de la Universidad de Texas y el Dr. Mechanik del Mount Sinaí fueran distintos.

El Dr  Ricardo Cohen del Oswaldo Cruz del German Hospital de Sao Pablo (Brasil) planteó el doble reto de desarrollar el tema de la modificación de los estilos de vida (MEV) en el objetivo de reducir el peso y alcanzar la remisión; en este como no podía ser de otra manera se hizo referencia al estudio Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) que desde la Atención Primaria (AP) demostró como a partir de pérdidas superiores al 10% del peso corporal son capaces de producir  beneficios en individuos con índice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m2 (33,9% de remisión) , y cuando son superiores al 15% de alcanzar el 85% el primer año unos  HbA1c inferiores al 6,5% sin tratamiento antidiabético.

Comentó el clásico  estudio Look AHEAD (Action For Health in Diabetes) que allá por el 1997 y el  fin de evaluar los efectos de la intervención intensiva sobre los estilos de vida en  los resultados cardiovasculares (CV) en individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con sobrepeso u obesidad durante un seguimiento máximo de 13,5 años y con el objetivo de  alcanzar una pérdida ponderal del 7% el primer año mediante la restricción calórica (1200-1800 kcal/día) y el ejercicio físico en individuos con DM2, no consiguió reducir el objetivo primario CV. Si bien es cierto, que las pérdidas ponderales condujeron a  remisiones de la DM2, fueran parciales o completas  del 11,5% (IC 95%, 10,1-12,8%) durante el primer año, y del 7,3% (IC 95%, 6,2-8,4 %) al cuarto año, comparadas con un 2,0% en el grupo control. 

En la misma ponencia enlazó este hecho con el tratamiento mediante la cirugía bariátrica (CB) o metabólica (en la DM), que siendo a priori la más costosa es con mucho la más coste-efectiva a largo plazo. Trajo a colación como no podía ser de otra manera los resultados del estudio sueco Swedish Obese Subjects (SOS) study (Sjöström L et al. JAMA 2012) con pérdidas ponderales mantenidas a largo plazo (20 años) entre el 15-28% según las técnicas quirúrgicas (media 18% de pérdida). Sus resultados CV y esperanza de vida (superior a los 3 años frente a los controles) y en remisión de la DM (51% a los 12 años) e incidencia de DM2 en dicho tiempo (3% frente a 47% con tratamiento médico). Se desarrolla el mecanismo fisiopatológico por el cual se llegan a estos resultados y que no es exclusivamente por reducción de la ingesta calórica (hormonas intestinales, sensibilidad a la insulina –INS-, resistencia a ésta, cambios en la microbiota,  del metabolismo...).

Un metaanálisis reciente que comentamos este año de Veldhuisen et al y sobre 39 estudios, mostró como la CB estaría asociado con una reducción de la mortalidad por cualquier causa  (MCC), hazard ratio (HR)  0,55 (IC 95% 0,49–0,62, p 0,001 frente a controles), de la mortalidad CV (MCV)  con un HR 0,59 (IC 95% 0,47–0,73, p 0,001) y de la incidencia de la insuficiencia cardíca (IC) HR 0,50 (IC 95% 0,38–0,66, p 0,001), del infarto agudo de miocardio (IAM) HR 0,58 (IC 95% 0,43–0,76, p 0,001), y del accidente vásculocerebral  (AVC) HR 0,64 (IC 95% 0,53–0,77, p 0,001). 

En el tratamiento médico de la obesidad la Dra Ivania Rizo del Boston Medical Center empezó relacionando el riesgo de DM2 según el IMC para pasar a hacer un recordatorio de que el 86% de los pacientes con DM2 tienen sobrepeso u obesidad y que existe un amplio abanico de familias de antidiabéticos con comportamientos distintos según en relación al peso corporal yendo de las insulinas (INS) que van de 2-10 kg de aumento de  peso, 2 kg de media en sulfonilureas (SU) y metiglinidas (GLI), 4 kg de las glitazonas (GLZ), a los análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1)  con 1-6,9 kg (dosis dependiente) a los más modernos  péptido inotrópico glucosa-dependiente (GIP)/aGLP1 con 6,3-7,8 kg (dosis dependiente).

Pasando a comentar los mecanismos de los aGLP1 y los distintos ECA más modernos que ya hemos comentado, los diferentes SUSTAIN (Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) con semaglutide (SEMA)  en cuanto a cambios del peso corporal hasta llegar al SUSTAIN FORTE 2 mg frente a 1 mg, el STEP 8 (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity, SEMA frente a LIRA) hasta llegar a los multiagonistas con los GIP/aGLP1 con la tirzepatida,  recientemente aprobada y comentada profusamente en este blog, u otros en fase previa como el Cotadutide  y fármacos centrales contra la obesidad (no aprobados en España) como la fentermina/topiramato (estudio CONQUER), natrelsona RS/bupropion RS, hasta llega a fármacos como la Amylina, Cagrilintide.

Se comentan los efectos de la retirada de la medicación como la SEMA (STEP 1) como se recupera parcialmente el peso perdido.
Es interesante el algoritmo que presenta, por sencillo y práctico.
Finaliza recomendando el tratamiento con diferentes agentes complementarios.
Con este post damos por concluidos nuestros comentarios sobre esta última reunión del ADA.
La impresión que nos ha dado es que salvo aportaciones nuevas de la tirzepatida el resto han sido revisiones de grandes temas e ideas de hacia donde iran los tiros en el futuro.


Abd A Tahrani, John Morton. Benefits of weight loss of 10% or more in patients with overweight or obesity: A review. Obesity (Silver Spring) . 2022 Apr;30(4):802-840. doi: 10.1002/oby.23371.PMID: 35333446 DOI: 10.1002/oby.23371

Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, et al Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May;7(5):344-355. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30068-3. Epub 2019 Mar 6. 

The Look AHEAD Research Group. Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Jun 24. [Epub ahead of print]

Lars Sjöström, Markku Peltonen, Peter Jacobson, C David Sjöström, Kristjan Karason, Hans Wedel, et al. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events,  MA . 2012 Jan 4;307(1):56-65. doi: 10.1001/jama.2011.1914. PMID: 22215166 DOI: 10.1001/jama.2011.1914

Sophie L. van Veldhuisen, Thomas M. Gorter, Gijs van Woerden, Rudolf A. de Boer, Michiel Rienstra, Eric J. Hazebroek et al. Bariatric surgery and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. European Heart Journal, ehac069, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac069.

Capehorn MS, Catarig AM, Furberg JK, Janez A, Price HC, Tadayon S, Vergès B, Marre M. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 1.0 mg vs once-daily liraglutide 1.2 mg as add-on to 1-3 oral antidiabetic drugs in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 10). Diabetes Metab. 2019 Sep 10. pii: S1262-3636(19)30132-6. doi: 10.1016/j.diabet.2019.101117. [Epub ahead of print]


viernes, 10 de junio de 2022

ADA 2022. Nueva Orleans. Novedades en el consenso ADA/EASD para el manejo de la hiperglucemia

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Desde hace una semana, estamos comentando en este blog las principales mesas y simposios realizados en el 82º Congreso de la American Diabetes Association (ADA) de este año en Nueva Orleans. Entre las comunicaciones que más revuelo producen cada año se encuentran las presentaciones de nuevos fármacos, de nuevos algoritmos y de nuevos consensos. El post que hoy comentamos es el relativo a la mesa del nuevo Consenso entre la ADA y su homólogo europeo, la European Association for the Study of Diabetes (EASD) sobre el manejo de la hiperglucemia en personas con diabetes tipo 2 (DM2).

Trece ponentes de renombre en representación de la ADA y de la EASD que han participado en la revisión del consenso, y han sido capitaneados por el Dr. Buse y la Dra. Davies. Juntos a ellos, estaban investigadores muy conocidos como el Dr. Del Prato o el Dr. Tsapas. 

Comenzaron reivindicando el duro trabajo que supone una actualización como esta y que de momento lo que presentaban no se correspondía con el Consenso y Algoritmo final, sino que seguirán con las revisiones y será presentado en el Congreso de EASD de Estocolmo de septiembre de 2022. Como siempre, estaremos allí (al menos de forma virtual) para traerles todas las novedades al blog.

El primer punto que trataron fue la importancia del tratamiento hipoglucemiante, destacando que los objetivos en el cuidado de las personas con DM2 deben ser la prevención de las complicaciones y la mejora de la calidad de vida. 

Esto deberá conseguirse mediante un “círculo virtuoso” en el que el control glucémico se debe ver acompañado de una pérdida de peso, y ésta a su vez de la disminución de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y de la asistencia en protección cardiorrenal.  

Mantienen que se debe seguir poniendo a la persona como el centro de intervención y un tratamiento combinado entre la modificación de los estilos de vida (MEV), el tratamiento farmacológico y la cirugía metabólica (CM). Con ello, se deberá buscar un objetivo de pérdida de peso entre el 5 y el 15%, la mejora del control glucémico y la diminución del riesgo cardiovascular (RCV)

Hicieron hincapié en la necesidad de una decisión consensuada con la persona y mantener una buena educación terapéutica que reduzca la mortalidad y sea coste-efectiva. Para ello, recomiendan al menos 10h de educación. En este mismo apartado, los ponentes destacaron la necesidad de abandonar la inercia y asegurar la adherencia terapéutica. 

Añaden en su algoritmo un nuevo apartado para la pérdida de peso donde incluyen la MEV de la persona con DM2, la incorporación de un programa estructurado de disminución de peso y la consideración de CM o de fármacos que disminuyan peso con gran eficacia. 
Por último, recomiendan que a la hora de decantarse por un fármaco u otro, se primen aquellos que ayudan a reducir peso. En este sentido, recomiendan fármacos de muy alta eficacia a la hora de perder peso [semaglutida (SEMA) o tirzepatida (TZP)], de eficacia alta [dulaglutida (DULA) o liraglutida (LIRA)] y fármacos de eficacia intermedia como inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y el resto de análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón aGLP1).

  Aunque no lo expresan por escrito en el algoritmo, sino que lo indicó el ponente, se deberán tomar estrategias para la pérdida de peso en todos los pacientes que tengan hígado graso no alcohólico (NAFLD), insuficiencia cardiaca (IC) o síndrome de apnea/hipapnea del sueño (SAHOS).

Abordaron de forma muy enérgica, la necesidad de mantener una actividad física diaria y lo hicieron con un nuevo algoritmo para ello. En él, recomiendan romper cada 30 minutos la sedestación, hacer actividades diarias de intensidad vigorosa o moderada que hagan sudar al paciente, fomentar los ejercicios de resistencia y de flexibilidad, y subir al menos 500 escalones diarios. Este último mejora por sí solo la mortalidad cardiovascular (MCV) entre un 2 y un 9%. Además, incluyen en este apartado la necesidad de llevar una buena higiene del sueño, recomendando descansos nocturnos de entre 6 y 9h, y evitando los cambios en los horarios.

En cuanto al algoritmo de tratamiento farmacológico, los autores han realizado cambios muy visibles. El primero es la simplificación de la “parte derecha” del algoritmo de 2019. Esta sección sobre la elección del fármaco para “un mero control glucémico” deja de tener el apartado del coste y de hipoglucemia (que queda relegada a una única frase). De esta forma, se recomienda el uso de metformina (MET) o de terapia combinada (haciendo referencia al apartado de reducción del riesgo cardiorrenal), y si una vez pautado no se consigue el objetivo glucémico, se deberá intensificar con fármacos de alta eficacia hipoglucemiante. Los autores “se mojan” en este apartado y recomiendan, por orden, fármacos de muy alta eficacia (DULA en dosis altas, SEMA, TZP, insulina, combinaciones orales o combinaciones inyectadas de insulina y aGLP1), fármacos de eficacia intermedia-alta [resto de aGLP1, MET, iSGLT2, sulfonilureas (SU) o pioglitazona (PIO)], y fármacos de eficacia intermedia (iDPP4). 

En cuanto al apartado de condicionantes clínicos (parte izquierda del algoritmo), no existen cambios sustanciales. Persiste la recomendación de iSGLT2 o aGLP1 en personas enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ECVa), donde de no conseguir objetivo glucémico se intensificará con el fármaco que no hayamos empleado y en posterior lugar con PIO. En personas con IC mantienen la recomendación de uso de iSGLT2. Y en personas con enfermedad renal crónica (ERC) el algoritmo se mantiene. Si el paciente presentara una albuminuria avanzada -mantienen el límite en el cociente albumina/creatinina (CAC) mayor de 200- se deberán emplear iSGLT2 con estudios renales propios, o en su defecto iSGLT2 con mejoras renales en sus estudios de seguridad cardiovascular (CVOT), o aGLP1 con evidencia de beneficio renal si los iSGLT2 no son tolerados. Y en personas sin albuminuria avanzada se recomendará aGLP1 o iSGLT2 en el mismo nivel de evidencia. 

Remárquese de nuevo que este algoritmo está aún en revisión y por tanto debemos tomar con cautela el posicionamiento de unos fármacos por delante de otros. De hecho, esta continua revisión fue la esencia de la nota divertida puesta por la Dra. Mathieu. Y es que, durante la lectura del algoritmo se dio cuenta de un error en el mismo. Habían hablado durante el inicio de la sesión de la importancia de no estigmatizar llamando diabético* o paciente diabético* a las personas con DM2 y sin embargo, se les había “colado” en el algoritmo un paciente diabético*. –“Language matters” remarcaba la doctora danesa. “It will be changed”.

Para finalizar los ponentes realizaron un último apartado sobre cómo implementar estas medidas. Y fueron claros. El círculo virtuoso ya comentado debe ser abordado sin ninguna prioridad. Se debe abordar la pérdida de peso, el control glucémico, la diminución de los FRCV y la protección cardiorrenal de igual forma y con el mismo empeño. El control glucémico, la pérdida de peso y los condicionantes cardiorrenales son los incluidos en el algoritmo; y la mejora en los FRCV se deberá basar en el control de la presión arterial (PA), de la dislipemia (DLP), el abandono del hábito tabáquico y la antiagregación si fuera necesaria.

Los mismos autores destacan las debilidades de su consenso por no tener una evidencia sólida al respecto. Entre ellos, destacan la evidencia en personas con DM2 muy jóvenes o en mayores de 75 años, las posibles diferencias por género, el coste-efectividad de la protección cardiorrenal, la comparación en la efectividad del peso y la necesidad de implantación del objetivo por tiempo en rango (TER) en personas con DM2.

Una actualización muy interesante, con grandísimos ponentes, y con cambios centrados en la propia persona con DM2 y en su mejora en la calidad de vida y en la prevención de las complicaciones. Estaremos deseando traerles el comentario final del mismo cuando se celebre el EASD en septiembre de este año.
Cuídense. 

Joint ADA/EASD—Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes. 82nd Congress ADA. 2022.

https://ada2022.org/live-stream/23887159/Joint-ADAEASDManagement-of-Hyperglycemia-in-Type-2-Diabetes-Includes-Livestream


jueves, 28 de abril de 2022

Sobre la pérdida ponderal superior al 10% en pacientes obesos

Sobre la obesidad hemos hablado con profusión y hemos visto como el índice de masa corporal (IMC) incrementa el riesgo de padecer diversas enfermedades que van desde la diabetes tipo 2 (DM2), la hipertensión arterial (HTA), las enfermedades cardiovasculares (ECV), cáncer,…influyendo de manera determinante en la mortalidad. Según el nivel del IMC se clasifica al paciente en sobrepeso si supera el 25 kg/m2   u obesidad si este es superior a 30 kg/m2. 

A nivel epidemiológico se cuantifica que un 39% de los adultos tendrían sobrepeso y más del 13% obesidad a nivel global (2016), unas cifras que se ha triplicado entre el 1975  y el 2016. 

Sin embargo, como hemos visto el IMC no es reflejo de la distribución de la grasa corporal, y existirían otros indices con los que determinar con más fiabilidad el peso debido a la grasa visceral (la circunferencia de cintura…) y con los que afinar más estos riesgos.  
También vimos como estos valores no significan lo mismo según la raza, sea caucásica, negra o asiática.
La obesidad por tanto es un problema de salud de primer orden a incrementar el riesgo de enfermar y todos los costes socioeconómicos que supone para la sociedad; gastos directos (en cuidar la salud) e indirectos (pérdida de productividad,…) y fallecimientos (5% a nivel mundial). Además reduce la esperanza de vida en al menos 2,7 años.

El tratamiento de la obesidad se realiza mediante cambios en los estilos de vida como ya vimos con el estudio Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) realizado desde la Atención Primaria (AP) y que demostró como se puede llegar  a la remisión de la DM2 a partir de la pérdida de peso. Sin embargo, al margen de la dieta y el ejercicio existen terapias farmacológicas y tratamientos quirúrgicos que ayudan a alcanzar dichos objetivos.
Pérdidas de peso modestas del orden del 5-10% del peso son clínicamente importantes al reducir los factores de riesgo cardiometabólicos (FRCV) y mejorar todas aquellas comorbilidades (osteomusculares, digestivas…) que dan conjuntamente.
Pérdidas de peso importantes, o aquellas superiores al 10% del peso corporal son capaces de producer más beneficios sobre todo en aquellos individuos con IMC superior a 35 kg/m2 o en los que tienen un riesgo alto o muy alto de complicaciones o comorbilidades frente a personas con normopeso o con perímetro de cintura normal, sea conseguir una remision de la DM2, apnea obstructiva del sueño…
El comentario de este post va en este sentido, evaluar mediante una revisión sistemática de la literatura  el impacto de una gran pérdida ponderal en pacientes con sobrepeso u obesidad.

Se hizo una búsqueda de artículos entre enero del 2009 y marzo del 2020, identificando 57 publicaciones primarias que son las que se han utilizado en esta revisión. De ellas se extrae la pérdida ponderal, la remisión de la DM2, FRCV, cáncer, artrosis, apnea obstructive, enfermedad renal crónica (ERC), fertilidad, gestación, calidad de vida relacionada con la salud, utilización de los servicios sanitarios, beneficios económicos y efectos adversos.

Cada observación se describe según el tipo intervención en la pérdida ponderal.
 Existen una gran cantidad de tablas que se recomienda su consulta.

En realidad en éstas se observan los beneficios de la perdida ponderal en diversas complicaciones incluso en comorbilidades como la DM2 y la HTA, mejorías en el metabolismo glucémico y en los FRCV alcanzados por MEV o por la farmacología (fentermina/topiramato 15/92, o una inyección subcutánea de semaglutide 2,4 m g). Se abordan otros beneficios como la reducción del riesgo de cáncer, mejorías en la artrosis de rodilla, la apnea obstructiva nocturna, la fertilidad y la calidad de vida relacionada con la salud.
En cuanto a la cirugía bariátrica (CB) aún siendo  la intervención más costosa es en realidad la más costeefectiva a la hora de alcanzar todos estos objetivos.

Concluyen que la perdida de una gran cantidad de peso corporal sería una intervención de gran impacto en el tratamiento de las complicaciones relacionadas con la obesidad: recalcan que si una pérdida moderada de peso (5-10%) no es suficiente para alcanzar los objetivos serían necesario establecer pérdidas ponderales más ambiciosas, o superiores al 10%.

Abd A Tahrani, John Morton. Benefits of weight loss of 10% or more in patients with overweight or obesity: A review. Obesity (Silver Spring) . 2022 Apr;30(4):802-840. doi: 10.1002/oby.23371.PMID: 35333446 DOI: 10.1002/oby.23371

Giráldez-García C, Franch-Nadal J, Sangrós FJ, Ruiz A, Carramiñana F, Goday A, Villaró M, García-Soidán FJ, Serrano R, Regidor E for the PREDAPS Study Group Adiposity and Diabetes Risk in Adults with Prediabetes: Heterogeneity of Findings Depending on Age and Anthropometric Measure. Obesity (Silver Spring). 2018.

Sangros FJ, Torrecilla J, Giraldez-Garcıa C, Carrillo L, Mancera J, Murg T, Franch J et al.  Asociación de obesidad general y abdominal con hipertensión, dislipemia y presencia de prediabetes en el estudio PREDAPS. Rev Esp Cardiol. 2017;Aug 5. pii: S1885-5857(17)30370-5.

Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, et al Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May;7(5):344-355. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30068-3. Epub 2019 Mar 6. 

domingo, 17 de abril de 2022

Herramienta de predicción del diagnostico de la diabetes tipo 1 en niños

Cuando la diabetes tipo 1 (DM1) da la cara en el niño se trata de una situación aguda, grave en la que el páncreas ha claudicado, y que habitualmente se manifiesta con poliuria/polidipsia llegando en un tercio de éstos niños a la cetoacidosis diabética (CAD). Sin embargo se sabe que existe un período prodrómico más o menos largo o ciertas características que nos harían sospechar esta evolución y en la actualidad poder prepararnos o retrasar su debut.

Y es que existe un período en el que existen autoanticuerpos precoces contra los islotes pancreáticos sin que aún la glucemia se haya alterado lo que ha hecho que la  American Diabetes Association (ADA) haya creado una clasificación de esta enfermedad en sus Standards of Medical Care (SMC).
Así recomiendan ofertar el cribado de la DM1 bajo criterios de autoinmunidad en familiares de primer grado (B) al tiempo que hacen notar que la  persistencia de auto-anticuerpos es un factor de riesgo de DM1 clínica  puede servir de indicador para una intervención (B).

Comentamos en un post como características de la madre podrían relacionarse con el pronóstico a este respecto en el niño, sea la edad materna, la obesidad,.. un otros metabólicos, como ciertos aminoácidos, ácidos biliares…que podrían relacionarse con la aparición de la DM1 en la infancia.

Sustancias que podrían aislarse del cordón umbilical y que se correlacionarían con los valores en la madre, sin embargo, aunque es algo que vimos se ha estudiado en cohortes familiares como la Norwegian Mother, Father and Child Cohort Study-MoBa) Noruega, u otros (German Tapia et al) éstos no respaldaron que la detección de ciertos metabolitos del cordon umbilical tuviera algún valor predictivo de debutar con DM1. 

Con todo, tal como nos recomienda la  Guía de Práctica Clínica de la  National Institute for Clinical Excellence (NICE) (Last updated: 31 March 2022 https://www.nice.org.uk/guidance/ng18 ) es importante determinar la glucemia sanguínea en todo niño, que aunque no tenga el diagnóstico de DM1, acuda con sed, poliuria, pérdida de peso reciente, astenia importante, vómitos, náuseas, dolor abdominal, hiperventilación, deshidratación o pérdida del nivel de conciencia, con lo que sospechar esta entidad.

Estos síntomas podrían servir, o tener un cierto valor predictivo de debut en la actualidad o en el futuro de la DM1; y es en este sentido, que comentamos una comunicación de la Diabetes UK Professional Conference -Abstract A26 (P258)- a partir del comentario de medscape hace escasos días.

Y es  que utilizando herramientas de inteligencia artificial se pueden identificar la DM1 antes de que esta aparezca bruscamente con un episodio de CAD. Se trata de una herramienta desarrollada en el Reino Unido (UK) por Julia Townson y colegas de la Universidad de Cardiff. P.

Y es que el problema de base que les preocupa es que el 25% de los niños con DM1 son diagnosticados cuando ya presenta la CAD, algo que se ha mantenido en aquel país desde hace 25 años, lo que es preocupante. Pues el retraso en el diagnóstico puede tener consecuencias graves.

Por ello recabaron datos de los niños con DM1 y sus contactos con médico de familia (general practicionar -GP)  los 6 meses anteriores al diagnóstico demostrando que éstos tenían un perfil semejante entre ellos, en  los que se encontraba tener más sed, estar más asténico, delgado e ir más veces al lavabo. Para ello recabaron datos como infecciones urinarias padecidas, enuresis nocturna, prescripción de antibióticos e historia familiar de DM1 de 1.000.000 de niños de Gales  de los que más de 2000 habían sido diagnosticados de DM1,  a partir de los que extraer pistas con las que diseñar un modelo de predicción.

En un estudio al margen en base a un algoritmo realizado en 1,5 millones de niños de Inglaterra  demostraron que podía diagnosticar el 75% de los niños con DM1 con 11 días de antelación si éste se configuraba como una alerta en uno de cada 10 GP.
El tema de estos investigadores es como integrar este sistema predictivo, porcentaje de riesgo,  en nuestras historias clínica y que automáticamente nos avisara de la posibilidad del debut de la DM1 para detectarla más precozmente y evitar la CAD.
Y en eso están. Una buena idea para evitar las complicaciones de un diagnostico tardío de la DM1 en los niños.

Diabetes UK Professional Conference 2022. Abstract A26 (P258). Presented March 30, 2022.

Liam Davenport. Could AI Tool Identify Type 1 Diabetes Earlier in Childhood?. Medscape April 06, 2022

Diabetes (type 1 and type 2) in children and young people: diagnosis and management NICE guideline [NG18]Published: 01 August 2015 Last updated: 31 March 2022

Diabetes (type 1 and type 2) in children and young people: diagnosis and management (NG18)- NICE guideline. Published: 26 August 2015 

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2022. Diabetes care January 2022 Volume 45, Supplement 1

German Tapia; Tommi Suvitaival; Linda Ahonen; Nicolai A. Lund-Blix; Pål R. Njølstad; Geir Joner; Torild Skrivarhaug; Cristina Legido-Quigley; Ketil Størdal; Lars C. Stene.  Prediction of Type 1 Diabetes at Birth.  Cord Blood Metabolites vs Genetic Risk Score in the Norwegian Mother, Father, and Child Cohort. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(10):e4062-e4071. 


miércoles, 13 de abril de 2022

Revisión paraguas sobre el ayuno intermitente y la obesidad

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Desde hace algunos años hemos ido viendo cómo ha aumentado el interés sobre el ayuno intermitente enfocado a la pérdida de peso de nuestros pacientes. Como ya hemos comentado anteriormente en el blog, este ayuno intermitente consiste, como su nombre indica, en una estrategia dietética con periodos de ingesta alternados con periodos de ayuno, conformando una dieta que se basa en el momento de consumo de alimentos y en la cantidad total consumida. De esta forma, y bajo un consumo de glucosa hepática y la entrada en cetosis del paciente, es posible la consecución de pérdidas notables de peso. Además, se hipotetiza sobre la mejora de objetivos a largo plazo en relación a esta alteración metabólica. Sea como fuere, es interesante una revisión sobre la evidencia hasta la fecha.

El estudio que hoy comentamos es una revisión paraguas (“umbrela review”) de los metaanálisis y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) incluidos en PubMEd, EMBASE y Cochrane hasta enero de 2021. Los estudios revisados clasifican el ayuno intermitente en 4 subtipos.

El primero “ayuno alternante de 0 calorías” (“ADF - Alternate Day Fasting- zero calorie”) alterna días de ayuno completo con días de dieta a placer.
El segundo modelo de ayuno es el llamado MADF (por sus siglas inglesas “modified alternate-day fasting”) que realiza días de alimentación habitual con días de restricción calórica (0-40% de la habitual).
El tercer modelo es el llamado “5:2”, que requiere un ayuno 2 días en semana acompañado de 5 días de ingesta habitual.
El último, y más habitual en nuestro medio, es el denominado TRE (“time-restricted eating”) con periodos de ayuno diarios de entre 12 y 24h.
Esta revisión incluyó más de 130 ECA con un periodo medio de seguimiento de 3 meses y se realizó mediante una sistemática GRADE, asignando a cada resultado o asociación un grado de evidencia. Se excluyeron de forma sistemática todos los ECA que no contaban con grupo control. 

Se identificaron 104 asociaciones significativas entre el ayuno intermitente (en sus diferentes modalidades) y objetivos antropométricos, lipídicos, glucémicos y relacionados con la presión arterial (PA). La mayoría de ellos presentó un nivel de evidencia bajo en la revisión, sin embargo se hallaron 5 asociaciones con un nivel de evidencia moderado y una única con un nivel de evidencia alto.
Se describe, con un alto nivel de evidencia, que el ayuno intermitente tipo MADF durante uno o dos meses se asocia con una reducción del índice de masa corporal (IMC) en adultos con sobrepeso u obesidad, o con hígado grado no alcohólico en comparación con la dieta regular; suponiendo una diferencia de -1,20 Kg/m2 (IC 95% -1,44 a -1,96).

-El resto de evidencias encontradas y comentadas en este post son las descritas como evidencia moderada-.
El ayuno tipo MADF durante 2-3 meses se asoció con una reducción del peso en adultos con obesidad o sobrepeso en relación con la dieta restrictiva al uso [-1,65Kg (IC 95% -2,73 a – 0,58)].
Lo mismo para ayunos MADF de entre 2 y 6 meses [-1,42Kg (IC 95% -2,44 a -0,41)], y en su asociación con la disminución de grasa total en comparación con la restricción calórica habitual [-0,7Kg (IC 95% - 1,38 a -0,02)]

También se encontró relación significativa entre el ayuno tipo “ADF-zero calorie” durante periodos de entre 1 y 2 meses, y la reducción de la grasa total en adultos con sobrepeso y obesidad [-1,99Kg (IC 95% -2,59 a -1,38)].
En cuanto al ayuno 5:2, este se asoció en periodos de 3 a 6 meses con una reducción de los niveles de insulina en ayunas en mujeres con sobrepeso u obesidad.

Los ayunos tipo MADF y 5:2 fueron los únicos relacionados con pérdida de peso en adultos con obesidad o sobrepeso. Pese a ello, los usuarios de estas dietas suelen alcanzar una meseta a los 6 meses y no obtienen pérdidas superiores a las logradas, dado que su metabolismo se adapta a ese ayuno habitual.
Por último, se encontraron asociaciones entre MADF y mejoras en los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) durante el primer año, con disminuciones en el LDL-col (Lipoproteina de baja densidad-colesterol [Low-Density Lipoprotein]) , el colesterol total, los triglicéridos y la PA. (Todas ellas con un grado de evidencia bajo o muy bajo). En cuanto a los objetivos estudiados con la diabetes tipo 2 (DM2), los autores concluyen que el ayuno intermitente es no inferior a la restricción calórica habitual para la obtención de una pérdida de peso mantenida. 

En conclusión, esta revisión paraguas ha encontrado beneficios antropométricos y cardiometabólicos en relación con el ayuno intermitente. Sin embargo, son únicamente el ayuno tipo MADF y el 5:2 los relacionados con una pérdida de peso.

Los autores de la revisión finalizan insistiendo en la necesidad de ECAs de mayor seguimiento para analizar los posibles beneficios del ayuno intermitente en relación con los eventos cardiovasculares (EvCV) o la mortalidad. Estaremos encantados de comentarlos en el blog cuando lleguen.

Cuídense. 

Patikorn C, Roubal K, Veettil SK, Chandran V, Pham T, Lee YY, et al. Intermittent Fasting and Obesity-Related Health Outcomes: An Umbrella Review of Meta-analyses of Randomized Clinical Trials. JAMA Netw Open. 2021 Dec 1;4(12):e2139558. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.39558.


domingo, 27 de marzo de 2022

Hacia un Algoritmo de decisión terapéutica entre iDPP4 y iSGLT2

Seguimos con la medicina de precisión, prescribir lo más adecuado a quién más lo necesita evitando riesgos y efectos secundarios. En este caso en el tratamiento con dos grandes familias de fármacos antidiabéticos, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y de los Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDPP4); fármacos de segundo escalón tras el fracas con la metformina (MET)  según indican las principales Guías de Práctica Clínica (GPC); unos fármacos que representan el 60% en las prescripciones del Segundo escalón en el Reino Unido (UK) y el 27% en EEUU.

Una eficacia en reducción de la HbA1c semejante, aunque existen diferencias en la pérdida de peso (iSGLT2), y escasas en tolerabilidad. Las indicaciones según las GPC en los iSGLT2 como en los aGLP-1 (análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón)  se encontrarían en si el paciente tuviera una enfermedad cardiovascular ateriosclerotica (ECVa) previa  o no,  insuficiencia cardiaca (IC) o enfermedad renal crónica (ERC); lo que haría que las características intrínsecas del paciente condicionaran el tratamiento, aunque es difícil al tratarse de complicaciones muy prevalentes en este colectivo.

Como vimos en el anterior post el distinguir entre un tipo u otro de diabetes (DM) en sus características derivaría en elegir los fármacos más acordes con su condición fisiopatológica y que por tanto le genere mayor beneficio, menos efectos secundarios y tolerabilidad, lo conocido como “medicina de precisión”. De ahí que, como vimos, la identificación de subgrupos es importante a la hora de determinar la distinta respuesta glucémica, progresion de la enfermedad y riesgo de complicaciones con los mismos tratamientos. Este tema, sin embargo, esta en mantillas, pues no existen ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que evalúen estos objetivos, la diferencia en los resultados entre fármacos según el tipo de paciente.

Este estudio intenta ayudar a evaluar el concepto, el enfoque del problema, recientemente acuñado como “modelado de efectos” (effect-modelling) con el que evaluar los efectos detectados según el paciente; según en este intentan:

1.- Si las características clínicas del paciente están asociadas con la diferente respuesta entre las familias iDPP4 y la iSGLT2
2.- Si la combinación de características clínicas con las que predecir la respuesta de la HbA1c entre las familias iSGLT2 y iDPP4 podría informarnos sobre cuál sería el mejor tratamiento a prescribir para reducir la glucemia.
Y, 3.- si la selección del tratamiento basado en la respuesta a la HbA1c estaría relacionada con cambios en le peso y con la posibilidad en la interrupción del tratamiento.

El objetivo, por tanto, de este estudio fue establecer si las características clínicas del paciente determinadas en Atención Primaria (AP) pueden identificar a pacientes con diferencias a corto plazo en los beneficios y riesgos de fármacos con los iSGLT2 y los IDPP4 que permita validar el algoritmo de tratamiento que identifique cual es la terapia más optima según el paciente.

Se trata de los resultados extraídos a partir de una gran base de datos sanitaria electrónica de AP en UK, la Clinical Practice Research Datalink (CPRD), y datos individuales de 14 ECA realizados en diversos países entre iSGLT2 y iDPP4.

En total se incluyeron a 26.877 individuos a los que se les había prescrito por primera vez iSGLT2 y iDPP4 de la base de datos del CPRD  entre 2013-19 y 10.414 de los 14 ECA con iSGLT2 o iDPP4 entre los que se incluían 3 ECA tipo “head-to-head” de las dos familias (n 2.499).

Se determinó como objetivo primario el nivel de HbA1c alcanzado a los 6 meses  tras iniciar el tratamiento y las características clínicas asociadas con las diferencias en los resultados de la HbA1c entre los iDPP-4 y los iSGLT2.
Se creó un algoritmo de selección de tratamiento  multivariable con el que predecir la diferencia de resultados en la HbA1c según una cohorte de derivación del CPRD (n 14.069) y con la validación en una cohorte del CPRD de validación y de ECA head-to-head (n 9.376).
En la cohorte del CPRD se exploró la relación entre el modelo de predicción y los objetivos secundarios como la pérdida de peso y la interrupción del tratamiento. 

En el algoritmo de tratamiento final se incluyó además de la HbA1c, el filtrado glomerular estimado (FGe), la GPT (alanina aminotransferasa o ALT), la edad, el índice de masa corporal (IMC), que se definieron como predictores diferenciales de los resultados de la HbA1c entre las familias de iDPP4 y iSGLT2 utilizadas en el análisis. Este algoritmo validado on line predice los efectos del tratamiento tras los 6  meses de tratamiento con iSGLT2 o iDPP4 en la HbA1c, pérdida ponderal y riesgo de interrupción.

En las cohortes de validación los estratos de pacientes en los que se predijo una reducción ≥5 mmol/mol de HbA1c con los iSGLT2 en comparación con los iDPP4 (un 38,8% de la muestra de validación CPRD) se observó una reducción mayor de 8,8 mmol/mol (IC 95%  7,8-9,8) en la muestra de la muestra de validación CPRD, de  5,8 mmol/mol (IC 95% 3,9-7,7)  en los ECA de  Cantata D/D2 y de 6,6 mmol/mol (IC 95% 2,2-11,0).

Según estas en la cohorte del CPRD se demostró una mayor reducción del peso con los iSGLT2 independientemente del beneficio glucémico.
Se mostró como en los estratos que se mostraba una mayor reducción de la HbA1c con los iSGLT2 estos tuvieron el mismo riesgo de interrupción del tratamiento que con los iDPP4.

Por el contrario, los estratos que predijeron una mayor reducción de la HbA1c con los iDPP4 generaron la mitad de probabilidad de interrupción del tratamiento que los iSGLT2.
La respuesta superior de los iDPP4 frente a los iSGLT2 se asoció con pacientes de mayor edad y una duración de la DM2 mayor.
La mayor respuesta de los iSGLT2 y menos de los iDPP4 estuvo asociada con unos valores de FGe y niveles de ALT mayores.
Que un valor de IMC mayor estuvo relacionado con una menor respuesta de los iDPP4 pero no con los iSGLT2.

Concluyen que existirían características clínicas fuertemente asociada con las distintas respuestas al control glucémico entre los iSGLT2 y los iDPP-4. La combinación de éstas en un algoritmo de selección de tratamiento podría informar sobre las decisiones clínicas relativas a las alternativas del tratamiento glucémico.

La limitación principal de este análisis es que 6 meses no es tiempo suficiente para evaluar los efectos renales y cardíacos entre ambas familias de fármacos.

John M Dennis, Katherine G Young, Andrew P McGovern, Bilal A Mateen, Sebastian J Vollmer, Michael D Simpson, William E Henley, Rury R Holman, Naveed Sattar, Ewan R Pearson, Derivation and validation of a type 2 diabetes treatment selection algorithm for SGLT2-inhibitor and DPP4-inhibitor therapies based on glucose-lowering efficacy: cohort study using trial and routine clinical data. medRxiv and bioRxiv   View ORCID Profile Andrew T Hattersley, Angus G Jones, Beverley M Shields doi: https://doi.org/10.1101/2021.11.11.21265959


domingo, 27 de febrero de 2022

Semaglutide frente al liraglutide en la obesidad, el STEP-8

En diversos posts vamos siguiendo el devenir de las nuevas moléculas en el tratamiento de la obesidad, en concreto de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), habida cuenta sus efectos que van más allá de la pérdida de peso, y sobre todo por los nuevos fármacos de liberación prolongada.

En este sentido desde el congreso del European Association for the Study of Diabetes (EASD) el 2020 que se presento el programa Semaglutide Treatment Effect in People with obesity (STEP) vamos comentado las novedades que se van produciendo. Se trata de un programa de ensayos clínicos aleatorizado (ECA) realizado en varias fases a nivel mundial que investiga la eficacia de la semaglutida (“sema” en adelante)  en diversas dosis (1- 2,4 mg subcutáneo -s.c) semanal en la reducción de peso en personas obesas o con sobrepeso. 

Sabemos que los aGLP-1, y en concreto la sema, son capaces de reducir el apetito, la sensación de hambre, los antojos, aumentando la sensación de saciedad. Unos efectos dosis- dependientes lo que hace que se evalue la eficacia de la sema en diferentes dosis. Dentro de los aGLP1, el liraglutide (en adelante “lira”) diario 3,0 mg,  era el único que tenía esta indicación pues había demostrado sus bondades en la reducción del peso de estas personas; el programa  STEP  dentro de este grupo demostraría de que la sema podría ser superior a éste; y de esto va este comentario.

Comentamos el año pasado los resultados del estudio  STEP 1 (John P H Wilding et al) como que a dosis de 2,4 mg s.c semanal en relación al placebo junto con intervención sobre los estilos de vida en la reducción del peso corporal en personas sin DM2, la sema no solo era capaz de reducir el peso corporal si no de reducir los eventos cardiovasculares (EvCV) de las personas con DM2 que ya tenían enfermedad cardiovascular (ECV). 

En éste, los cambios en el peso corporal desde el inicio a la semana 68 llegaron a ser del −14,9%  en el grupo del sema (lo que es muy importante) en comparación con una reducción del −2,4% en el grupo placebo, la diferencia estimada según el tratamiento fue de un porcentaje de  −12,4 (IC 95%  −13,4 a −11,5; p inferior a 0,001).  También dentro de este grupo se mejoró significativamente los factores de riesgo cardiovascular (FRCV): la circunferencia de cintura, la HbA1c, la presión arterial (PA), los lípidos, y marcadores de inflamación como  la proteína C reactiva, y de la condición física frente al grupo placebo (medido por las escalas SF-36 y IWQOLLite-CT), aunque hubo (esperado) más efectos adversos gastrointestinales (vómitos, diarrea), si bien transitorios. 

**Hoy comentamos los resultados del STEP 8 que compara a la sema semanal a dosis de 2,4 mg frente a la lira 3,0 mg diario en el control del peso corporal de adultos con sobrepeso u obesidad valorando las diferencias de eficacia y seguridad (efectos adversos).

Ambos fármacos son análogos del GLP-1 original, sin embargo con cambios en su estructura que les permite reducir la degradación por los dipeptidil peptidase -4 (DPP-4), alcanza en  la lira una vida media de 13-15 horas y en la sema de 165 horas.

El STEP 8 es una fase 3 de un ECA a 68 semanas realizado en 19 lugares de EEUU desde septiembre del 2019 a mayo del 2021. 

El objetivo fue comparar la eficacia y efectos adversos de la sema semanal de 2,4 mg frente a  la lira 3,0 mg diario en un contexto de control de la dieta y actividad física en personas con sobrepeso u obesidad, o índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 o ≥ 27 con una o más comorbilidades pero sin diabetes mellitus (DM).
Los pacientes se aleatorizaron en abierto pero en doble ciego con placebo en tres grupos (3/1, 3/1), una dosis subcutánea semanal de sema de 2,4 mg (16 semanas de escalada, n 126), o placebo, o una dosis diaria subcutánea de lira de 3 mg (4 semanas de escalada, n 127) o placebo, todos ellos con dieta y actividad física. Los pacientes que no toleraron la dosis de 2,4 mg de sema recibieron 1,7 mg, y los que no toleraron 3 mg de lira, interrumpieron el tratamiento y lo reintentaron a las 4 semanas.
El objetivo primario fue el porcentaje de cambio en el peso corporal y los secundarios alcanzar pérdidas del 10, 15, o 20% o más de peso corporal entre la sema frente a la lira en la semana 68.

De los 338 participantes  (edad media de 49±13 años, 78,4% mujeres) con un peso medio de 104± 23,8Kg, e IMC 37,5 ±6,8; 319 (94,4%) completaron el estudio y 271 (80,2%) el tratamiento.  Las diferencias frente al peso basal medio fueron de -15,8% en la sema y de -6,4% con la lira, o una diferencia de -9,4 puntos (IC 95% -12 a -6,8), lo que no es baladí.

En cuanto la probabilidad de alcanzar diferencias superiores al 10, 15 o 20% o más  en la pérdida ponderal con la sema frente a la lira, fue del 70,9% frente a 25,6%  de los participantes en el primer caso, (odds ratio) 6,3 (IC 95% 3,5 a 11,2),  del 55,6% frente al  12,0% en el segundo  OR 7,9 (IC 95% 4,1 a 15,4), y del 38,5% frente al 6,0% en el tercero OR 8,2 (IC 95% 3,5 a 19,1),  con una significación para todas ellas del p inferior a  0,001.

En cuanto al cese del tratamiento se dio en el 13,5% del grupo del sema frente al 27,6% de la lira. En cuanto los efectos gastrointestinales fueron parecidos entre ambos (84,1% en sema frente a 82,7% con lira).
Concluyen que en adultos con sobrepeso u obesidad y sin DM con consejos de dieta y ejercicio físico la administración de una dosis seminal de sema (2,4 mg) fue superior a una dosis diaria (3 mg) de lira al día en la reducción de peso en la semana 68 de seguimiento.

Apuntan para explicar las diferencias que la sema estarían más fuertemente asociada con reducciones de la sensación de ganas de ingerir (antojos, “cravings"), por mayor afinidad neuronal que la lira, lo que apuntaría con un mecanismo distinto en la regulación de ingesta calórica.

Domenica M Rubino, Frank L Greenway, Usman Khalid, Patrick M O'Neil, Julio Rosenstock, Rasmus Sørrig, Thomas A Wadden, Alicja Wizert, W Timothy Garvey, STEP 8 Investigators. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical Trial, JAMA . 2022 Jan 11;327(2):138-150. doi: 10.1001/jama.2021.23619.PMID: 35015037 PMCID: PMC8753508 (available on 2022-07-11) DOI: 10.1001/jama.2021.23619

John P H Wilding, Rachel L Batterham, Salvatore Calanna, Melanie Davies, Luc F Van Gaal , Ildiko Lingvay, Barbara M McGowan, Julio Rosenstock, et al,  STEP 1 Study Group CollaboratorsOnce-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity..  N Engl J Med . 2021 Mar 18;384(11):989. doi: 10.1056/NEJMoa2032183. Epub 2021 Feb 10.PMID: 33567185 DOI: 10.1056/NEJMoa2032183

Kushner R F, CalannaS. Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5.Obesity (Silver Spring). 2020 Jun;28(6):1050-1061. doi: 10.1002/oby.22794.


miércoles, 26 de enero de 2022

La remisión de la diabetes en la práctica habitual de la Atención Primaria

Un tema recurrente en este blog, y de ahí su interés, es el de la remisión de la diabetes tipo 2 (DM2), digamos la curación de la misma, sea por métodos quirúrgicos (cirugía metabólica o bariátrica -CB) o mediante dieta y pérdida de peso.

A nuestro nivel causó sensación el estudio Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT), sus dos entregas, evaluaciones, que fueron comentados en este blog. Un estudio realizado en la Atención Primaria (AP), con intervenciones perfectamente aplicables y unos resultados esperanzadores a corto y medio plazo.
Como vimos se trató de un  estudio aleatorizado, pero no ciego, en  abierto,  no podía ser de otra manera, realizado en forma de agregados (clusters) en 49 centros de AP en Escocia y el condado de Tynesidem captados entre el 2014-2017, en 306 pacientes de  entre 20-65 años con DM2 diagnosticados en los últimos 6 años y un índice de masa corporal (IMC) entre  27–45 kg/m².
Los objetivos primarios al inicio  fueron alcanzar una pérdida de peso de 15 kg o más y la remisión de la DM2. En este caso la remisión de la DM2  se definió como alcanzar y mantener una HbA1c de menos de 6,5% (menos de 48 mmol/mol) tras 2 meses de la retirada total de la medicación antidiabética que tomaba inicialmente al menos 12 meses. 

Al año del seguimiento el 24% del grupo de intervención (dieta hipocalórica)  y ninguno en el grupo control (p inferior a 0,0001) alcanzaron los 15 kg o más de pérdida ponderal. Al mismo tiempo el 46% del grupo de intervención y en 4% del grupo control se alcanzó la remisión de la DM2 siendo el odds ratio (OR) de 19,7 (IC 95% 7,8–49,8; p inferior a 0,0001).

A los dos años de seguimiento 11% del grupo de intervención y un 2% del control tuvieron una pérdida ponderal de al menos 15 kg, siendo el OR  de 7,49 (IC 95% 2,05-27,32; p=0,0023). La remisión de la DM2 se redujo a un 36% del grupo de intervención y un 3% del control o un OR 25,82( IC 95% 8,25 – 80,84; p inferior a 0,0001). Lo que demostró que las actuaciones en la pérdida ponderal y la remisión de la DM2 se podían mantener en el tiempo.

Sin embargo, el meollo de la cuestión del concepto de la “remisión” tiene que ver con el tipo de definición que se utiliza; que aunque son parecidas no son idénticas.

Así, en la  Primary Care Diabetes Society (PCDS- 2017) y la International Diabetes Federation (IDF-2009), mientras la primera obliga a alcanzar una HbA1c inferior a 6,5% o una glucemia basal (GB) de 126 mg/dl en dos ocasiones separadas por 6 meses, exige una pérdida ponderal y la completa interrupción de la medicación antidiabética; la segunda solo una HbA1c inferior a 6% sin medicación y al menos durante 6 meses. Otros autores Riddle  et al, hablan de HbA1c inferiores a 6,5% al menos 3 meses tras interrumpir la medicación o 6 meses después de empezar la modificación de los estilos de vida (MEV).

**Así, conectado con el DiRECT, y  también realizado en Escocia, el objetivo del estudio que comentamos es el de estimar la prevalencia de la remisión de la DM2 en Escocia en el 2019 comparándolas con las características de las personas con o sin remisión de la DM2. La población fue captada del registro del Scottish Care Information-Diabetes (SCI-Diabetes) un subregistro derivado del propio del National Health Scottish (NHS) y que cuenta con el 99,5% de la población diagnosticada de DM.

Se trata, por tanto de un análisis transversal del mismo utilizando los requerimientos de la Guía de Práctica Clínica STROBE (Strengthening The Reporting of OBservational Studies in Epidemiolog) para estudios transversales, con el que seguir a todas las personas con DM2 con más de 30 años que estaban vivas el 31 de diciembre del 2019 y que alcanzaron la remisión en dicho período de tiempo en nuestra práctica habitual y valorar las características de éstos. 

La remisión se definió como mantener unos valores de HbA1c inferiores a  6,5% (48 mmol/mol) en ausencia de medicación hipoglucemiante con una duración superior a 365 días antes del 2019.

Se siguió una cohorte de 162.316 individuos que tenía al menos una HbA1c igual o superior a  6,5% en el momento del diagnóstico y al menos una determinación de HbA1c en el 2019 (el 78,5% de la población). Al inicio casi la mitad (56%) tenía una edad superior a los 65 años en el 2019 y el 64% una DM2 con una duración de al menos 6 años, el 74% de raza blanca, y un índice de masa corporal (IMC) de 32,3 kg/m².

De toda la población estudiada  7.710, o el 4,8% (IC 95% 4,7-4,9), alcanzaron la remisión de la DM2.
Los factores relacionados con la remisión fueron la edad (cuanto mayor más remisión) o una tasa aleatoria de riesgo en forma de odds ratio (OR) de 1,48 (IC 95% 1,34-1,62, p inferior a 0,001) en personas mayores de 75 años frente al grupo entre 45-54 años; una HbA1c inferior a 6,5% (48 mmol/mol) en el diagnóstico, OR 1,31 (IC 95% 1,24-1,39, p inferior 0,001) frente a una HbA1c 48-52 mmol/mol; no tener una historia previa de consumo de antidiabéticos orales OR 14,6 (IC 95% 13,7-15,5, p inferior a 0,001); pérdida de peso en el diagnóstico del 2019 OR 4,45 (IC 95% 3,89-5,10, p inferior a 0,001) más de 15 kg de pérdida frente a entre 0-4,9 kg de ganancia ponderal; y la existencia previa de una CB OR 11,9 (IC 95% 9,41-15,1, p inferior a 0,001).

Concluyen que en la práctica habitual de la AP de Escocia se producen un 4,8% de personas, o una de cada 20,  con DM2 fueron capaces de alcanzar la remisión de su enfermedad. La posibilidad de remisión se dio en personas más mayores, con un menor HbA1c en el diagnóstico, que no tomaban medicación antidiabética, que fueron capaces de perder peso o que tenía antecedentes de CB.


Mireille Captieux, Kelly Fleetwood, Brian Kennon, Naveed Sattar, Robert Lindsay, Bruce Guthrie, Sarah H Wild, Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Epidemiology of type 2 diabetes remission in Scotland in 2019: A cross-sectional population-based study. PLoS Med . 2021 Nov 2;18(11):e1003828. doi: 10.1371/journal.pmed.1003828. eCollection 2021 Nov. PMID: 34727107 PMCID: PMC8562803 DOI: 10.1371/journal.pmed.1003828

Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, et al Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May;7(5):344-355. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30068-3. Epub 2019 Mar 6. 

Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, Peters C, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2017 Dec 4. pii: S0140-6736(17)33102-1. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33102-1. [Epub ahead of print]


domingo, 23 de enero de 2022

La dieta mediterránea con productos marinos y ayuno intermitente

Hoy traemos aquí un artículo muy completo sobre la nutrición humana y la salud, pues intenta resumir todas las evidencias encontradas hasta el momento y  relacionadas con la evolución antropológica del ser humano. Y todo ello en un momento en el que existe una cierta crisis de opinión con multitud de dietas, que van desde las veganas a las hiperproteicas...

Sin embargo, como explica esta revisión, el homo sapiens se ha ido adaptado a los ecosistemas que ha vivido obteniendo las calorías y nutrientes de una manera oportunística de las planta y de los animales de su entorno. Sería, por tanto, un ser omnívoro cuya prueba es su tracto digestivo. Así, posee desde encimas digestivos (sucrosas) para digerir vegetales como los herbívoros y otras (proteasas) para las proteínas animales, como los carnívoros.

El homo sapies cazador/recolector conseguía un 15-50% de sus calorías de los animales y el resto de vegetales. De ahí que las dietas veganas estrictas frente a las no vegetarianas, tengan como efectos beneficiosos un menor índice de masa corporal (IMC) y niveles más bajos de presión arterial (PA) y de lipoproteínas de baja densidad (LDL-c), pero el inconveniente de mayor riesgo de deficiencias en vitamina B12, proteínas de alta calidad, hierro, zinc, ácidos grasos poliinsaturados omega 3 (PUFA 03), vitamina D y calcio. Unas deficiencias que, si no se suplementan, son causa de alteraciones neurocognitivas, hematológicas e inmunodeficiencias. Se ha apuntado también que las dietas veganas estrictas pudieran ser causa de mayor riesgo de fractura, de sarcopenia, y de síntomas depresivos.

En sentido contrario, los individuos que ingieren dietas ovolácteovegetarianas no tendrían estas deficiencias. 

Como contrapunto, la dieta occidental hace un sobreabuso de carne, sobre todo procesada, proveniente de animales tabulados con frecuencia tratados con diversas hormonas y antibióticos, que incrementa el riesgo de enfermedades crónicas, cardiovasculares (ECV), diabetes (DM), y diversos tipos de cánceres

La solución ecleptica a esta disparidad de comportamientos nutricionales, según la evidencia científica y  delante de este dilema omnívoro, es la que proponen estos autores: la dieta mediterránea (medDiet) con productos marinos (Pesco-Mediterranean diet -PmedDiet), pues tendría las ventajas de la medDiet y de las proteínas aportadas por los animales del mar.

Plantean a la medDiet como el gold standard,  un estilo de alimentarse tradicional de la cuenca del mediterráneo basado en consumir alimentos vegetales de temporada (frutas, legumbres, cereales integrales, frutos secos, y olivas) junto con alimentos provenientes del mar y aceite de oliva. Además de un consumo moderado de productos lácteos (queso, yogurt), huevos y moderadamente alcohol (vino tinto), pero poca carne roja y menos procesada.   Esto es la definición ideal, la real (según este bloguero) es que se consumía gran cantidad de cerdo, grasa de éste utilizada en la pastelería tradicional y gran cantidad de embutidos (al menos en Menorca).

De ahí que la adición de productos marinos a la medDiet añade nutrientes como los  PUFA 03 que tendría diversas cualidades protectoras cardiovasculares (CV). A su vez le consumo de pescado se ha relacionado con reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca (IC) y del síndrome metabólico (SM), sobre todo si su consumo se hace en sustitución de otros alimentos menos saludables.

Se hace un repaso de  los resultados del PREDIMED (Prevención con Dieta Mediterránea) en la prevención primaria de ECV enfatizando que los grupos en tratamiento con aceite de oliva o frutos secos tras 4,8 años de seguimiento tuvieron una reducción significativa de eventos CV (EvCV) de un 29% dentro los que se incluía el infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), y de la mortalidad por cualquier causa (MCC); llegando al 42% en el AVC. Apuntan como ciertos metaanálisis que evaluaron la enfermedad coronaria según el tipo de dieta, fuera vegetariana o no en los países occidentales, comprobaron como la dieta pescovegetariana y la ovolacteovegetariana  reducía un 34% este riesgo, frente a un 26% de los veganos y un 20% de los que ocasionalmente ingerían carne. 

Este y otros estudios permiten estratificar a los vegetarianos, fueran veganos, ovolacteovegetarianos ...  mostrando como los pescovegetarianos tuvieron el menor riesgo en MCC, MCV, y mortalidad por otras causas. Algo que se demostró en el estudio European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) en 48.188 individuos seguidos durante 18 años.  En sentido contrario, los vegetarianos pero no los pescovegetarianos, tuvieron más alta tasas de AVC hemorrágicos frente a los ingerían carne.

En este sentido, los alimentos marinos son ricos en  PUFA 03, en zinc, yodo, selenio, vitaminas del grupo B, calcio y magnesio, al tiempo que aportan proteínas de alta calidad. Apoyando esto aportan dos revisiones sistemáticas, una sobre 106.237 madres e hijos y otra sobre 25.900 niños que muestran como el consumo de alimentos marinos se asociarían a beneficios dosis dependientes a nivel del desarrollo neurocognitivo, aunque  hasta un umbral a partir del cual abría que tener en cuenta el aporte de mercurio.
En cuanto a esta amenaza recomiendan ingerir pescados bajos en este metal pesado, fuera salmón, sardinas, trucha, arenque y anchoas (no comentan la caballa?) que a su vez tiene alto contenido en PUFA-03, además de otros alimentos marinos como las vieiras, camarones, langostas, ostras y almejas  altos en PUFA-03 y bajos en mercurio.

En cuanto al aceite de oliva y los frutos secos, fundamento del  PREDIMED, el primero tienen polifenoles bioactivos que son los responsables de sus beneficios cardiometabólicos, lipídicos, y de prevención de la DM. Los frutos secos son ricos en ácidos grasos insaturados, fibra, polifenoles, fitoesteroles, tocoferoles y minerales responsables de sus efectos cardiometabólicos, lipídicos, antiinflamatorios y de reactividad vascular. En el  PREDIMED los frutos secos mostraron una reducción del 28% en el riesgo CV sin aumentar el peso corporal.

Las legumbres, por su parte, otro integrante de medDiet,  son fuente de proteínas vegetales, magnesio, folatos, polifenoles y fibra. Su consumo también reduce el RCV y coronario, mejora la glucemia, colesterol, PA y peso corporal. Comentan que las legumbres como el pescado podrían sustituir a la carne roja y procesada como alimentos más saludables.

Los cereales integrales como la avena integral, el centeno, la cebada, trigo sarraceno, arroz negro y la quínoa serían parte de la medDiet y no afectarían al RCV y coronario.
Los lácteos y los huevos son importantes fuentes de proteínas. Sin embargo, aunque los lácteos son fuente de minerales, vitamina D y de probióticos, no queda claro su papel en el RCV. En este sentido se recomienda el yogurt, el kefir, los quesos tiernos frente a la mantequilla y al queso curado  por su contenido en sal y ácidos grasos saturados.

Los huevos por su parte, al margen de ser una fuente inmejorable de proteínas (albúmina) aporta minerales (selenio, fosforo, iodo, zinc), vitaminas (A, D, B2, B12, niacina), carotenoides (luteina y ceaxantina); si bien es cierto que cada yema tiene alrededor de 184 mg de colesterol aunque su consumo no se haya podido relacionar con el colesterol plasmático ni con el RCV. Apuntan.

En cuanto a las bebidas, el agua, sería lo recomendable, por un lado; y el te y el café sin azúcar, también, pues que son fuente de polifenoles y están relacionadas con mejoría de los resultados CV. El vino tinto (uno o dos vasos  al día), por su parte,  sería un integrante habitual  en la MedDiet.

Otro aspecto colateral que últimamente ha mostrado unos resultados favorables y que introduce como parte del comportamiento saludable de la dieta es el conocido como ayuno intermitente, o aquel tiempo entre ingestas que no ingerimos alimento alguno, del que hemos hablado en algún post anterior. Y es que el ser humano ha estado sometido a períodos de ayuno obligado por falta de alimento en su devenir histórico, pues precisaba cazar, recolectar,  con períodos de hambrunas y otros de saciedad, lo que le ha hecho genéticamente resistente al ayuno intermitente.

Este comportamiento de forma regular reduce la adiposidad abdominal y la producción de radicales libres. Se ha demostrado que es capaz de reducir el riesgo de DM , ECV, cáncer y enfermedades neurovegetativas.
Tras 12 horas de ayuno nocturno los niveles de insulina (INS) son bajos y los depósitos de glucógeno se agotan por lo que el cuerpo moviliza ácidos grasos de los adipocitos que utilizar en vez de glucosa. Este hecho mejora la sensibilidad a la INS. Faltan con todo datos para poder recomendar cuál sería la ventana entre ingestas adecuada (2-3 ingestas diarias ?) para conseguir este efecto.

En fin, un artículo muy interesante de obligada lectura.


James H. O'Keefe; Noel Torres-Acosta; Evan L. O'Keefe; Ibrahim M. Saeed; Carl J. Lavie; Sarah E. Smith; Emilio Ros. A Pesco-Mediterranean Diet With Intermittent Fasting. Am Coll Cardiol. 2020;76(12):1484-1493. 


domingo, 16 de enero de 2022

Efectos de la dapagliflozina en la enfermedad renal con o sin insuficiencia cardíaca

Hay ciertas moléculas que tras el éxito que han mostrado sus grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) han generado gran cantidad de subanálisis, de posthocs con los que matizar si cabe las acciones beneficiosas de éstas. Una de ellas es la dapagliflozina, un inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2), básicamente sobre el tema de la insuficiencia cardíaca (IC) con el ECA DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure)  y de la enfermedad renal crónica (ERC) con el DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease).

Por otro lado, IC es una patología que se da en pacientes con ERC lo que se ha relacionado con que la hipertensión arterial (HTA) podría ser común a ambas patologías y sobre todo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). La arteriosclerosis generalizada sería probablemente la causa de que ambas patologías se dieran conjuntamente.

Hay estudios poblacionales realizados en EEUU como el ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities), que hemos comentado en alguna ocasión que estiman una incidencia de IC de hasta tres veces superior en individuos con un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a  60 ml/min/1,73 m2  cuando se la compara con aquellos individuos que este parámetro se encuentra por encima de 90 ml/min/1,73 m2.  Datos del  US Renal Data System sugieren que el 30% de los pacientes con ERC tiene una IC al mismo tiempo.
En este sentido, se tenían datos del estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes With Established Nephropathy Clinical Evaluation) sobre el impacto de este fármaco en la prevención de la IC en pacientes con ERC y DM2.

Como hemos comentado en el DAPA-CKD la ERC significaba tener una FGe  entre 25 y 75 ml/min/1,73m2 y un coeficiente albúmina/creatinina (CAC) superior a 200 mg/g. En este ECA el  objetivo primario fue o la disminución sostenida en al menos un 50% de la FGe, o  el desarrollo en una ERC terminal (ERT), o la mortalidad derivada de la ERC, o la muerte cardiovascular (MCV).  El objetivo secundario, a su vez,  fue un compuesto renal (objetivo primario menos MCV), un compuesto de MCV ingreso por IC (HIC) y MCC. Este ECA se realizó sobre 4.304 pacientes con ERC, en los que el  68% de los participantes (2.906) tenían DM2 al inicio del estudio.
El seguimiento medio fue de 2,4 años. Según este se demostró una reducción  del objetivo primario con un  hazard Ratio (HR) de 0,56 (IC 95% 0,45-0,68). Pero lo que nos trae aquí el comentario, es que el grupo tratado con la dapagliflozina 10 mg redujo las HIC y la  MCV, siendo su HR de 0,71(IC 95% 0,55-0,92). No se mostraron diferencias entre los pacientes con DM2 y los que no.

La idea este posthoc es valorar la HIC, resultados renales y la mortalidad en pacientes afectos de IC al inicio del  DAPA-CKD, pues se tiene la idea de que el desarrollo de la IC puede acelerar la caída del FGe entrando en un círculo vicioso que haga que una condición empeore la otra.

Colateralmente, se pensaba que la utilización de diuréticos en la IC podrían empeorar la función renal que se incrementaría al aumentar la diuresis con los iSGLT2 utilizados concomitantemente.
Así el objetivo de este análisis fue evaluar los efectos de la dapagliflozina en la ERC en los pacientes tengan o no IC del DAPA-CKD.
De este grupo de pacientes 468 (11%) tenía IC. El paciente estudiado era un paciente mayor, con enfermedad coronaria, fibrilación auricular (FA) y DM2. En este sentido, el FGe medio era similar en los pacientes con sin IC.
Las tasas de HIC o MCV o MCC fueron más altas en los pacientes con IC, aunque los objetivos secundarios renales se dieron de igual manera en personas con o sin IC. 

Así la dapagliflozina redujo el riesgo de presentar el objetivo primario en la misma proporción entre los pacientes con IC HR 0,58 (IC 95% 0,37–0,91) o sin ella HR 0,62 (IC 95% 0,51–0,75), p por interacción 0,59.  De ahí que las reducciones en el riesgo del compuesto MCV, HIC fueron iguales en pacientes con IC como sin ella HR 0,68 (IC 95% 0,44–1,05) frente a  HR 0,70 (IC 95% 0,51–0,97), p por interacción de 0,90. La MCC, sin embargo, la HR fue 0,56 (IC 95% 0,34–0,93) frente a  HR 0,73 (IC 95% 0,54–0,97) respectivamente, p por interacción 0,39, aunque la reducción del riesgo absoluto fue mayor en los pacientes con IC.

Con respecto al capítulo de eventos adversos fueron bajos y no difirieron entre aquellos con o sin IC.
Y es que si bien es cierto que el riesgo de HIC o de MCV o de MCC difiere de manera clara según la historia de IC (hasta 6 veces), el riesgo de ERC no. La dapagliflozina fue igual de eficaz en la reducción del riesgo de ERC, del compuesto de HIC o MCV y de MCC independientemente de la historia de IC al inicio.

Concluyen que la dapagliflozina reduce el riesgo de fallo renal y de MCV/HIC al tiempo que prolonga la supervivencia de los pacientes con ERC con o sin DM2, todo ello independientemente de su historia de IC.

John J.V. McMurray; David C. Wheeler; Bergur V. Stefánsson; Niels Jongs; Douwe Postmus; Ricardo Correa-Rotter; et al. Effects of Dapagliflozin in Patients With Kidney Disease, With and Without Heart Failure. JACC Heart Fail. 2021;9(11):807-820. 

Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, Bilchenko O, Cherney DZ, Chertow GM, et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant (2020) 1-12. DOI: 10.1093/ndt/gfaa234

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303


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