Post TOP 2016

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Los post más consultados en este 2016,excluyendo los post referidos a comentarios de las Guías de Práctica Clínica o los Consensos

**domingo, 13 de noviembre de 2016

La metformina puede aumentar el riesgo de diálisis en pacientes frágiles

En diversas ocasiones hemos hablado de la utilización de la metformina (MET) en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que a su vez presentan insuficiencia renal crónica (IRC).
El problema de la MET es que se elimina por vía renal por lo que tiende a acumularse cuando existe un mal funcionamiento de los riñones. Su acumulo incrementa su toxicidad al aumentar las concentraciones de lactato en el organismo, lo que incrementa el riesgo de acidosis láctica (AL). En este aspecto, el riesgo estadístico de AL es de un caso entre 23.000-30.000 personas/año en los consumidores de MET frente a 18.000-21.000 personas/año entre los que consumen otros antidiabéticos orales (ADO). Con todo la  Cochrane (Salpeter SR et al) del 2010 no encontraron casos de AL fatales en 70.490 pacientes /año  que utilizaban MET y en 55.451 que no la utilizaban. En dicha revisión la incidencia de AL fue de 4,3 casos por 100.000 pacientes/año en el grupo de MET y de 5,4 casos en el grupo que no tomaba MET, bastante inferior a lo admitido hasta ese momento.
En un estudio observacional de Ekström N et al de 3,9 años de duración, que comentamos,  sobre 51. 675 personas con DM2 en Suecia mostró como con tasas de filtración glomerular -TFG- entre 30–45 ml/min/1,73 m2  no se encontró incremento en el riesgo de muerte por cualquier causa, ni  de AL o infección grave, ni de enfermedad cardiovascular, aunque sin llegar a la significación estadística.
Para redondear el tema  Richy FF et al en un estudio sobre  77.601 pacientes con DM2 en tratamiento con MET, no encontraron diferencias significativas en la incidencia de AL entre los diferentes estadios de función renal: con función normal 7,6 (0,9–27,5), con leve 4,6 (2,00–9,15), con moderada 17 (10,89–25,79) o con grave 39 (4,72–140,89) casos de AL por 100.000 pacientes y año.
Una revisión sistemática de Inzucchi SE et al,  hace dos años y sobre 65 ECA, mostró que  los niveles de lactato no se incrementan en pacientes con DM2 que tenían prescrita la MET en alteraciones del TFG leves o moderadas (TFG 30-60 ml/min/1,73 m2). Con todo, señalaron que los datos en este tema son limitados.
Sin embargo, la relación entre la MET y el fallo renal agudo (IRA) con necesidad de diálisis tampoco ha sido bien estudiado, pero se admite que es dosis-dependiente y que está relacionado con el equilibrio ácido-base, de tal modo que la AL podría estar involucrada. Con todo, no existen evidencias concluyentes que apoyen la asociación entre la AL, la IRA y la necesidad de diálisis en este tipo de pacientes.
El estudio que traemos aquí se trata de un análisis retrospectivo poblacional que evalúa el riesgo de diálisis en 168.443 pacientes con DM2 que iniciaron el tratamiento con MET (el 70%, n=119.153) o sulfonilurea (SU)  en monoterapia entre el 2000 y el 2012 en Dinamarca.
Se excluyeron los pacientes menores de 50 años, los que iniciaron el tratamiento antes de enero del 2000, y los que tomaban más de un ADO. Se calculó el riesgo de diálisis aguda según un modelo estadístico de regresión Cox que evaluara la diálisis, la enfermedad renal terminal y la muerte del paciente. Según éste, 197 pacientes requirieron diálisis, 16 se documentaron como IRC terminal y 7.153 murieron en el año estudiado. El riesgo de diálisis aguda al año fue de 92,4 por 100.000 personas  (IC 95% 67,1 –121,3) en las SU y de 142,7 por 100.000 personas (IC 95% 118,3 – 168,0) en los usuarios de MET.
El riesgo al año de presentar diálisis aguda con la utilización de MET en comparación con las SU se incrementó un 50,3 por 100,000 personas con DM2 (IC 95% 7,9 – 88,6), lo que correspondió a una tasa de riesgo (risk ratio, RR) de 1,53 (IC 95% 1,06 – 2,23), o una diferencia de riesgo absoluto de 50 cada 100.000 pacientes o un número de pacientes a tratar de 1988.
Sorprenden la diferencias entre el riesgo de enfermedad renal terminal observada que no varió hazard ratio –HR- 0,46 (IC 95% 0,18 – 1,20) y el riesgo de diálisis en estos pacientes que utilizaban MET. Entienden que los pacientes que sufrían esta situación eran pacientes más mayores, frágiles y con una función renal muy comprometida. La edad, la fragilidad y los trastornos intestinales de la MET (entre 10-50%) con incrementos de la diarrea podrían explicar (insuficiencia prerrenal) estos datos. Por otro lado al margen de la AL la MET en IRC podría inducir un daño del túbulos renales..

Carlson N, Hommel K, Olesen JB, Gerds TA, Soja AM, Vilsbøll T, Kamper AL, Torp-Pedersen C, Gislason G. Metformin-associated risk of acute dialysis in patients with type 2 diabetes: A nationwide cohort study. Diabetes Obes Metab. 2016 Aug 18. doi: 10.1111/dom.12764. [Epub ahead of print]

Inzucchi SE, Lipska KJ1, Mayo H2, Bailey CJ3, McGuire DK4. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA. 2014 Dec 24-31;312(24):2668-75. doi: 10.1001/jama.2014.15298.

Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA,Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis
with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010;4: CD002967

Ekström N, Schiöler L, Svensson AM, Eeg-Olofsson K, Miao Jonasson J, Zethelius B, Cederholm J, Eliasson B, Gudbjörnsdottir S. Effectiveness and safety of metformin in 51 675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish National Diabetes Register. BMJ Open. 2012 Jul 13;2(4). pii: e001076. doi: 10.1136/bmjopen-2012-001076. Print 2012.


**Jueves, 13 de octubre de 2016

La gliclacida sería probablemente la sulfonilurea con menor riesgo de hipoglucemias

Se habla poco de las sulfonilureas (SU). Han pasado de moda. Siendo unos fármacos muy eficaces y más potentes que la mayoría de fármacos nuevos están cayendo en desuso por dos de sus efectos secundarios: el aumento de peso y las hipoglucemias. Ambos, aunque ciertos, son matizables. El más importante de los dos es la hipoglucemia que afectaría a uno de cada cinco pacientes/año que ingieren estos fármacos. La hipoglucemia influiría en la calidad de vida sobre todo en pacientes ancianos por la propensión a presentar caídas debido a la alteración de la coordinación, del equilibro y de la alteración de la conciencia. A su vez influiría en el riesgo cardiovascular (RCV) y en la mortalidad por causa cardiovascular (MCV).
Con todo son unos fármacos recomendados en segunda opción por las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) tras el tratamiento con la metformina (MET). Las SU al actuar bloqueando los canales ATP de potasio de las células beta-pancreáticas aumentan la secreción de insulina independientemente de la ingesta, al contrario de otros fármacos como los derivados incretinicos. Por ello, tienen el riesgo de producir hipoglucemias. Sin embargo, no es una familia homogénea. Ya vimos el comportamiento de la gliclacida en el  Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation (ADVANCE), o como en la revisión sistemática de Simpson SH et al el riesgo relativo (RR) de MCV frente a  la glibenclamida (comparador)  fue de 0,60 (IC 95% 0,45-0,84) para la gliclazida; de 0,79 (0,57-1,11) para la glimepirida, de 1,01 (0,72-1,43) para la glipicida, de 1,11 (0,79-1,55) para la tolbutamida, y de  1,45 (0,88-2,44) para la clorpropamida. Según éste la gliclacida sería la SU con menor riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) y de MCV. O el metaanálisis de Varvaki Rados D et al, según el que  la utilización de las SU de segunda o tercera generación no se asociaría con mayor riesgo de MCC (odds ratio) OR 1,12 (IC 95% 0,96-1,30) o de MCV OR 1,12 (IC 95% 0,87 -1,42). Tampoco las SU de segunda y tercera generación se asociaron a mayor riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) OR 0,92 (IC 95% 0,76 – 1,12) o de accidente vásculocerebral (AVC) OR 1,16 (IC 95% 0,81 -1,66).
Y es que la hipoglucemia está asociada con la isquemia cardíaca, de ahí que la distinta capacidad de producirla se relacione con la mayor o menor probabilidad de influir en la MCV, IAM y AVC.
Este metaanálisis que comentamos intenta comparar el RR de la hipoglucemia según las distintas SU en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en los que la MET no aseguró el control metabólico. Para ello se hizo una búsqueda en enero del 2016 de  artículos científicos en  PubMed, EMBASE, y la Cochrane Library sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de entre 12-52 semanas  que compararan a la glimepirida, gliclacida, glibenclamida (glyburide) y la glipicida frente a placebo o frente a antidiabéticos orales (ADO) no SU. De todos ellos se extrajeron los datos relativos a las hipoglucemias generadas.
Se incluyeron 13 ECA de SU y 14 ECA de ADO no SU (en total 16.260 individuos). Teniendo en cuenta reducciones en la HbA1c parecidas de -0,66 a -0,84% el riesgo de hipoglucemia fue más bajo con la gliclacida en comparación con la glipicida OR 0,22 (0,05- 0,96), con la glimepirida OR 0,40 (0,13-1,27), y con la glibenclamida OR 0,21 (0,03- 1,48).
Las distintas definiciones de la hipoglucemia según los ECA fue la principal limitación de este metaanálisis.
Según éste existirían diferencias importantes entre las SU siendo la gliclacida la SU de nueva generación la que tendría el menor riesgo de hipoglucemia en comparación con el resto de SU.
El metaanálisis de  Simpson SH et al el que comentamos ya mostró a la gliclacida como la SU con menor riesgo de MCV, seguido por la glimepirida, glipicida y la glibenclamida.

Andersen SE1, Christensen M2. Hypoglycaemia when adding sulphonylurea to metformin: a systematic review and network meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2016 Jul 18. doi: 10.1111/bcp.13059. [Epub ahead of print]

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. ECollection 2016


**domingo, 25 de septiembre de 2016

Mejoría de la mortalidad por diabetes mellitus en España

Los análisis de incidencia o prevalencia de la diabetes (DM) en España son relativamente frecuentes. Con ellos se ha visto como la prevalencia de esta enfermedad crónica ha ido aumentando. El estudio di@betes  nos habla que un 13% de la población española tendría este trastorno metabólico. Sin embargo, los estudios sobre mortalidad (sea directa o indirecta) son escasos. En España la DM supone la tercera causa de muerte en las mujeres y la séptima en los varones. Según los datos aportados en el 1995 por los mismos autores del estudio que comentamos y analizando transversalmente los datos del 1981-86 provenientes del Instituto Nacional de Estadística (INE) y calculando el ratio de mortalidad específica (estandarizada) de cada provincia  mostraron como existía una marcada concentración de la mortalidad por esta causa en las provincias del sur-sureste de la península, así en el 1981 más en Andalucía, Melilla, Murcia, Islas Baleares y Canarias, Tarragona, Gerona, Ciudad Real y Albacete que  varío algo en el 1985 (Andalucía, Melilla, Murcia, Islas Baleares y Canarias, Asturias, Cantabria, Badajoz y Pontevedra)
Por tanto, el objetivo de este estudio ecológico de tendencia temporal fue conocer y comparar la mortalidad por DM (sea DM tipo 1 como tipo 2) en España según provincias en el período comprendido entre 1998 y el 2013, utilizando  un diseño transversal a partir de la codificación de las defunciones mediante los códigos CIE-10 (E10 a E14) y el CIE-9 (250)  de ciudadanos españoles residentes, en períodos cada 5 años (1998, 2003, 2008 y 2013), a partir del INE. Como el anterior estudio, se calcularon las tasas específicas por edad y sexos, calculando la tasa de mortalidad estandarizada por provincias cada 5 años, y con ello analizando las tendencias temporales según un modelo de regresión.
Según este análisis hubo una reducción de la tasa de mortalidad estandarizada por DM en las provincias del sur de España con respecto a los datos del estudio previo (1981-1986) y los datos aportados al inicio del estudio (1998-2003). El exceso de mortalidad inicial focalizado en las provincias del sur y suroeste de la península  fue atenuándose con el tiempo. La excepción se dio en las Islas Canarias y en Ceuta y Melilla en la que no se produjo ninguna mejoría.
En general se observó un descenso de la tasa de mortalidad estandarizada por DM del 25,3% en los varones y del 41,1% en las mujeres en el período analizado (1998-2013).
Concluyen que las diferencias en mortalidad por esta causa, que se apreciaban al inicio del estudio y en otro estudio previo se fueron igualando en los 15 años estudiados con la excepción de las Islas Canarias que mantiene una alta mortalidad.
En nuestra opinión la disparidad entre las cifras de prevalencia (que van en aumento) y las de mortalidad (en descenso) se explicarían por un mejor tratamiento del paciente una vez diagnosticado y la disminución de la cantidad de pacientes con DM no conocida.

Domingo Orozco-Beltrán D, Sánchez E, Garrido A, Quesada JA,  Carratalá-Munuera MC, Gil-GuillénVF. Evolución de la mortalidad por diabetes mellitus en España: análisis del periodo 1998-2013.  Endocrinol Nutr. 2016;63(Espec Cong):2
Rev Esp Cardiol. 2016;xx(x):xxx–xxx (no accesible en el momento de publicar este post)

Orozco D1, Gil V, Picó JA, Tobías J, Quirce F, Merino J.   [Diabetes mellitus mortality in Spain: a comparative analysis between Spanish provinces in the period of 1981-1986]. Aten Primaria. 1995 Apr 15;15(6):349-50, 352, 354-6. [Article in Spanish]



**jueves, 25 de agosto de 2016

No existen evidencias de que el cribado de la enfermedad coronaria asintomática sea útil en el paciente con diabetes

Un tema que aún colea es el de la arteriosclerosis subclínica y con ello de la pertinencia del cribado, en concreto de la enfermedad coronaria (EC) asintomática, en paciente de alto riesgo cardiovascular (RCV) como lo son los pacientes con diabetes (DM). Una enfermedad que se descubre habitualmente cuando se produce un desenlace agudo en forma de infarto agudo de miocardio (IAM). Su conocimiento previo evitaría estas consecuencias, habida cuenta que el pronóstico de la  EC es peor en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2). ¿Pero es esto cierto? ¿Cambiaría nuestra actitud ya de por sí distinta en la atención del RCV del paciente con DM?
La verdad es que el estudio Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) evaluó el RCV de 1123 pacientes con DM asintomáticos y las tasas de eventos cardíovasculares (ECV) durante 5 años de seguimiento.  Según éste entre el 53-75% de los pacientes con DM2 presentaban un RCV intermedio o alto utilizando cuatro ecuaciones de RCV, y en estos la prevalencia de isquemia estimada según la prueba de stress con adenosina  (n=561) frente al no cribado (n=562)  en esos individuos fue de entre el 21-24% y parecida a los individuos de bajo riesgo (19-23%).
A este estudio se han añadido recientemente nuevos estudios más pequeños lo que ha instado a realizar una revisión sistemática con metaanálisis sobre esta cuestión. Para ello se buscó en la base de datos médica de  PubMed ensayos clínicos aleatorizados (ECA) hasta enero del 2016 que estudiaran el cribado sistemático de la EC en pacientes con DM frente a la no realización de cribado. Los métodos de cribado variaron entre ECG de esfuerzo, ECO o test nucleares de estrés, o la tomoangiografía computarizada coronaria.
Se incluyeron a 5 ECA o 3.314 pacientes y en estos la estrategia de cribado de EC asintomática no tuvo un impacto detectable en los resultados, siendo el odds ratios (OR) de 1,00 (IC 95% 0,67–1,50) para la mortalidad por cualquier causa (MCC), un OR  de 0,72 (IC 95% 0,33–1,57] en muerte cardiovascular (MCV), un OR de 0,71 (IC 95% 0,40–1,27) en IAM no fatal y un OR de 0,60 (IC 95% 0,23–1,52) en un objetivo compuesto de MCV y IAM no fatal.
No se encontraron evidencias entre los efectos de cribado y la utilización de estatinas OR  1,19 (IC 95% 0,94–1,51), aspirina OR 1,02 (IC 95% 0,83–1,25) o IECAs o ARA2 OR 0,97 (IC 95% 0,79–1,19).
Concluyen que no existen evidencias que apunten sobre la mejoría del riesgo de MCC, MCV o IAM o de un objetivo mixto CV de implementar estrategias de cribado de EC asintomática. A su vez la proporción de pacientes que se someten a la revascularización miocárdica a consecuencia del cribado es baja.

Bauters C, Lemesle G.  Screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMC Cardiovasc Disord. 2016 May 10;16:90. doi: 10.1186/s12872-016-0256-9.

Bansal S1, Wackers FJ, Inzucchi SE, Chyun DA, Davey JA, Staib LH, Young LH; DIAD Study Investigators. Five-year outcomes in high-risk participants in the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) study: a post hoc analysis. Diabetes Care. 2011 Jan;34(1):204-9. doi: 10.2337/dc10-1194. Epub 2010 Oct 7.


**jueves, 23 de junio de 2016

Del EMPA-REG OUTCOME a los efectos beneficiosos o adversos de los inhibidores de los SGLT-2 a nivel renal.

La empagliflocina en el  EMPA-REG OUTCOME está dando mucho de sí. Sus espectaculares resultados y su aún incierto mecanismo de acción han hecho escribir ríos de tinta. Siendo un antidiabético oral perteneciente a la familia de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), es el único que ha demostrado, hasta el momento, sus propiedades preventivas en pacientes de alto riesgo cardiovascular, como comentamos. El EMPA-REG OUTCOME es un estudio de no inferioridad cardiovascular frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con eventos cardiovasculares -ECV- previos. El objetivo primario compuesto englobó a la muerte de origen cardiovascular (MCV), el infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, y el accidente vásculo cerebral (AVC) no fatal, y como objetivo secundario la hospitalización por angina inestable. Se estudiaron  a 7.020 pacientes con DM2 durante  3,1 años de media, cumpliéndose el objetivo primario  en 490 de los 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflocina y en 282 de los 2.333 pacientes (12,1%) en el del grupo placebo, siendo el hazard ratio (HR) en el grupo de la  empagliflocina de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p 0,04). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre las tasas de IAM o AVC, aunque si menos tasas de MCV 3,7% con la empagliflocina frente a  5,9% con respecto al grupo placebo. Posiblemente debido a que hubo una reducción del  35% del riesgo relativo -RR- de hospitalización por insuficiencia cardíaca  (2,7%  frente a 4,1%).  También se constató una reducción de la mortalidad por cualquier causa (MCC) (de 5,7% frente a 8,3%, respectivamente o una reducción del RR del 32%).
Sin embargo, el tema que de alguna manera ha sorprendido, es el del comportamiento de esta sustancia en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Una patología que afecta a 1 de cada tres pacientes con DM2, y en la que el control intensivo glucémico ha mostrado en general mejoría en los marcadores intermedios pero faltan aún hoy evidencias rotundas sobre su efectividad sobre la complicaciones renales  a largo plazo.
La efectividad de los  inh SGLT-2, al reducir la absorción renal de glucosa aumentando la secreción de ésta en la orina, estaría a priori influenciada por la función renal. Es conocido que la empagliflocina, por su parte, es efectiva en estadios 2º o 3º de ERC, disminuyendo el peso corporal, la presión arterial (PA) sin incrementar la frecuencia cardíaca. A su vez se ha demostrado que reduce, al igual que los inhibidores del eje renina-angiotensina-aldosterona, la presión intraglomerular, mejora la hiperfiltración, en los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1). Sus efectos sobre los resultados renales a largo plazo son desconocidos, de ahí la importancia de conocer cuáles son los efectos a nivel microvascular renal de este fármaco en el estudio  EMPA-REG OUTCOME.
En este estudio la población estudiada al margen de presentar ECV previos tenían un filtrado glomerular estimado (FGe) de al menos 30 ml/minuto/1,73 m2.
El objetivo microvascular renal consistió en la incidencia del empeoramiento de la nefropatía, definido como la progresión a macroalbuminuria (albumina/creatinina superior a 300 mg), o a duplicar los valores de creatinina sérica acompañado de una FGe ≤45 ml/minuto/1,73 m2, la  iniciación de tratamiento sustitutivo -diálisis- o el fallecimiento debido a enfermedad renal.
Según el  EMPA-REG OUTCOME la incidencia de empeoramiento de la nefropatía ocurrió en 525 de 4124 pacientes (12,7%) en el grupo de la empagliflocina frente a 388 de 2016 (18,8%)  del grupo placebo, siendo el HR de 0,61 (IC 95% 0,53-0,70; p inferior a 0,001), o una reducción del 39%. La progresión de la macroalbuminuria ocurrió en 459 de 4091 pacientes (11,2%) en el grupo de la empagliflocina y en 330 de 2033 (16,2%) en el grupo placebo, lo que supuso una reducción del RR del 38%.
Los niveles de creatinina se duplicaron en 70 de los 4645 pacientes (1,5%) del grupo de empagliflocina y en 60 de 2323 (2,6%) del grupo placebo suponiendo una reducción significativa del riesgo relativo (RR) del 44%.
En cuanto al tratamiento sustitutivo renal (diálisis) se inició en 13 de 4687 (0,3%) pacientes del grupo de empagliflocina y en 14 de 2333 pacientes (0,6%) del grupo placebo, representando 55% de reducción del RR.
No se encontró diferencias significativas entre los grupos en las tasas de incidencia de albuminuria.
El perfil de eventos adversos relativos a la empagliflocina en pacientes del  EMPA-REG OUTCOME con ERC desde el inicio fue parecido al encontrado con el total de la población estudiada.
Concluyen, que en pacientes con DM2 con alto RCV la utilización de empagliflocina cuando se añade al tratamiento antidiabético habitual, se asocia con una evolución de la ERC más lenta con menores tasas de eventos renales que el placebo.
Con todo, no todo son buenas noticias, pues se produjeron tres muertes relacionadas con la ERC en el grupo de la empagliflocina (0,1%) y ninguno en el grupo placebo, aun no siendo significativas.
 Recientemente la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha alertado sobre el riesgo de daño renal agudo (hospitalización y dialisis) en 101  pacientes con DM2 que utilizaban  canagliflocina (73 pacientes)  o dapagliflocina (28 pacientes), pero no empagliflocina,  lo que ha hecho revisar las advertencias que figuran en el etiquetado de estos fármacos.
Advierten sobre la aparición de síntomas como anuria, oliguria, edemas en extremidades inferiores...en los pacientes, y en los médicos a ser especialmente cuidadosos en su prescripción en pacientes con ERC, IC, con la utilización concomitante de otros fármacos como diuréticos, IECA, ARA2, o antiinflamatorios no esteroideos. Se recomienda evaluar la función renal al iniciar estos tratamientos y monitorizar ésta regularmente, pues la mitad de los casos registrados se produjeron dentro el primer mes de iniciar el tratamiento. En el caso de empeoramiento retirar estos fármacos, pues la mayoría de los pacientes mejoraron tras la suspensión de los mismos. Las advertencias se han hecho por el momento únicamente en la  canagliflocina o la dapagliflocina, no en la empagliflocina.

Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B; EMPA-REG OUTCOME Investigators.
Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Ingelfinger JR, Rosen CJ. Cardiac and Renovascular Complications in Type 2 Diabetes - Is There Hope? N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) and dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR)


***miércoles, 15 de junio de 2016

El estudio LEADER con liraglutide también muestra beneficios cardiovasculares

En el anterior encuentro de la American Diabetes Association (ADA 2015 Scientific Sessions) se presentaron dos estudios de no inferioridad en seguridad cardiovascular (SCV),  el estudio Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), con la sitagliptina, que ya comentamos,  y el primer estudio sobre SCV de análogos agonistas del receptor glucagon-like peptido 1 (GLP-1), el Evaluation of  LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA).  Ambos estudios sobre derivados incretínicos estaban dentro del marco de los requerimientos de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) sobre SCV de los nuevos fármacos antidiabéticos comercializados.
El estudio ELIXA, fue el primero del los GLP-1, y según éste, el lixisenatide no produjo beneficios cardiovasculares frente a placebo en pacientes con evento coronario previo, pero tampoco aumentó el riesgo de eventos secundarios adversos (hipoglucemias). Estudios de esta familia farmacológica que estaban pendientes de finalizar se encontraba el  LEADER con  liraglutide, el SUSTAIN con el  semaglutide , el EXSCEL con exenatide, y el REWIND con dulaglutide.
Ahora, y dentro del último encuentro del ADA (ADA 2016 Scientific Sessions), le ha tocado el turno al liraglutide demostrar su SCV. El “Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of  cardiovascular Outcome Results” LEADER, que fue iniciado como un estudio multicéntrico a doble ciego frente a placebo en 32 países en el 2010, está realizado en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV) con un nivel de aleatorización de 1:1y una duración mínima de 42 meses. Como criterios de inclusión se eligieron pacientes con DM2 mayores de 50 años con una HbA1c superior a 7%, sin medicación antidiabética previa  y con el antecedente de al menos una condición cardiovascular (enfermedad coronaria, accidente vásculocerebral –AVC-, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca –IC-, o enfermedad renal estadio 3 o superior), o mayores de 60 años, con al menos, un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) del tipo hipertensión arterial (HTA), microalbuminuria, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica, o índice tobillo/brazo de menos de 0,9.
La hipótesis primaria fue que el liraglutide no era inferior al placebo en el resultado cardiovascular primario, con un margen de no más del 1,3 para el límite superior (IC 95% en el hazard ratio –HR-).
Se introdujeron a 9340 pacientes en la aleatorización (4668 con liraglutide y 4672 con placebo) que fueron seguidos hasta diciembre del 2015. El tiempo medio de exposición al liraglutide fue de 3,5 años, con un seguimiento medio en cada grupo de 3,8 años. De los 9340 pacientes la mayoría (7598 -81,3%) tenían alguna enfermedad cardiovascular.
El objetivo primario se consiguió en menos pacientes del grupo del liraglutide (608 de
4668 pacientes -13,0%) que del grupo placebo  (694 de 4672 pacientes -14,9%), siendo el HR de 0,87 (IC 95% 0,78 a 0,97; p inferior a 0,001 para la no inferioridad y de  p igual a 0,01 para la superioridad).
Del mismo modo, las muertes de causa cardiovascular (MCV) fue menor en el grupo del liraglutide  (219 pacientes -4,7%-) que en el grupo placebo (278 -6,0%) siendo el HR 0,78 (IC 95% 0,66 a 0,93; p= 0,007). Y por cualquier causa (MCC), también menor en el grupo de liraglutide (381 pacientes  -8,2%-) que en el grupo placebo (447 -9,6%) HR  0,85 (IC 95% 0,74 a 0,97; p=0,02). Así mismo, las frecuencias de IAM, AVC, hospitalización con IC fueron más bajas (sin significación estadística) en el grupo del liraglutide que en el grupo control.
En el grupo del liraglutide hubo mayor pérdida de peso (2,3%), reducción de la presión arterial (PA) sistólica (1,2 mmHg), pero mayor PA diastólica (0,6 mmHg) y mayor frecuencia cardíaca. Menos hipoglucemia grave en el grupo del liraglutide (114) que en el grupo placebo (153), RR 0,69.
No hubo mayor incidencia de pancreatitis en el grupo de liraglutide (18) que en el grupo placebo (23). En cuanto al cáncer pancreático, 13 en el grupo del liraglutide frente a 5 en el grupo placebo (sin significación). No se documentaron carcinomas medulares del tiroides en el grupo del liraglutide. Más litiasis biliar en el grupo del liraglutide (145) que en el del placebo (90), incluido problemas graves (40 frente a 31)
Concluyen en el paciente con DM2 en tratamiento con liraglutide tanto la MCV como la MCC, por IAM, AVC es más baja que la encontrada en el grupo placebo. Aunque podría pensarse que los resultados se asemejarían a los aportados por la empagliflozina en el EMPA-REG OUTCOME, la realidad es que en el EMPA-REG los beneficios se mostraron desde del inicio del ensayo clínico, sugiriendo causas hemodinámicas, frente al LEADER que sugeriría causas relacionadas con la modificación de la progresión de la placa arteriosclerótica. Señalar a su vez que se diferencia  del estudio ELIXA, el primer ensayo con un GLP-1 (lixisenatide), que no mostró beneficios cardiovasculares en pacientes con DM2 y enfermedad coronaria reciente.
El número de pacientes a tratar (NNT) para prevenir un evento primario con el liraglutide en los tres años del estudio fue de 66, y de 98 para MCC.
Una buena noticia para el liraglutide.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators.
Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]



**domingo, 12 de junio de 2016

Alrededor del 20% de los pacientes con diabetes tipo dos con comorbilidad reciben un tratamiento intensivo

Las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan establecer objetivos  metabólicos personalizados en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), intentando alcanzar en lo posible el valor del 7% en la HbA1c. Objetivos más estrictos pueden beneficiar en la prevención de las complicaciones microvasculares en pacientes con alta esperanza de vida y sin otras comorbilidades acompañantes. Estos objetivos más estrictos tienen el inconveniente de utilizar más medicación, generar mayor coste en el tratamiento y mayor riesgo de efectos secundarios y sobre todo de  hipoglucemias.  En personas mayores, siguiendo las recomendaciones de  la iniciativa de la  American Geriatrics Society (AGS),  “Choosing Wisely initiative” deberíamos  recomendar objetivos entre 7-7,5% si la esperanza de vida del anciano aún es larga, y de entre 7,5-8% cuando existe moderada comorbilidad y una esperanza de vida inferior a 10 años, llegando a entre 8-9% cuando existe gran comorbilidad y una esperanza de vida muy limitada. Al margen de esto, es frecuente encontrar objetivos muy estrictos en personas mayores con comorbilidades y esperanza de vida reducida, lo que nos tiene que hacer reflexionar, al tiempo que se realizan pruebas de HbA1c redundantes sin que con ellos se modifique el tratamiento, manteniendo la inercia terapéutica, o que incluso se sobre intensifique el tratamiento sin necesidad, como vimos en un post previo.
Los objetivos de este estudio son cuantificar la prevalencia del tratamiento intensivo especialmente entre pacientes con DM2 en tratamiento no insulínico con un complicado control clínico;  y estimar la asociación entre el tratamiento intensivo,  la complejidad clínica y la incidencia de hipoglucemias graves en pacientes con DM2 sin tratamiento insulínico.
Se trata de un estudio descriptivo retrospectivo que analiza las bases de datos administrativas, farmacéuticas y de laboratorio del OptumLabs Data Warehouse desde enero del 2001 hasta el 31 de diciembre del 2013. En él se incluyeron a adultos con DM2 no gestantes mayores de 18 años que alcanzaron y mantuvieron un nivel de HbA1c inferior al 7%  sin la utilización de insulina y que no tenían episodios de hipoglucemia grave o de hiperglucemia en los 12 meses previos. Se calculó el riesgo ajustado de la probabilidad de tener un  tratamiento intensivo y de la incidencia de hipoglucemia grave estratificado por la complejidad clínica. El tratamiento intensivo se definió como la utilización de más medicación hipoglucemiante de la recomendada por las GPC según los niveles específicos de HbA1c. Las hipoglucemias graves se determinaron a partir de los informes de los servicios ambulatorios y de urgencias hospitalarios durante los dos años posteriores de la HbA1c índice. Los pacientes fueron estratificados según su complejidad clínica en alta o baja complejidad según tuvieran más de 75 años, enfermedad renal terminal, demencia o tres o más enfermedades crónicas graves.
Se introdujeron a 31.542 pacientes con una edad media de 58 años (rango intercuartil 51-65 años), 15.483 mujeres (49,1%), y de los cuales 3.910 (12.4%) tenían complejidad clínica. El riesgo ajustado de la probabilidad de tener tratamiento intensivo fue de 25,7% (IC 95% 25,1-26,2%) en pacientes de baja complejidad clínica y de 20,8% (IC 95%, 19,4-22,2%) en paciente de alta complejidad.
El riesgo ajustado de la probabilidad de hipoglucemia grave durante los dos siguientes años en pacientes de baja complejidad clínica fue de 1,02% (IC 95% 0,87-1,17%) con un tratamiento convencional y de  1,30% (IC 95% 0,98-1,62%) con tratamiento intensivo; la diferencia absoluta de riesgo fue de 0,28% (IC 95% −0,10 a 0,66%).
En pacientes con alta complejidad clínica, el tratamiento intensivo significó un incremento del riesgo ajustado de la probabilidad de hipoglucemia grave del 1,74% (IC 95% 1,28-2,20%) con tratamiento convencional y del 3,04% (IC 95% 1,91-4,18%) con el tratamiento intensivo; la diferencia absoluta del riesgo fue del 1,30% (IC 95% 0,10-2,50%).
Concluyen que más del 20% de los pacientes con DM2 con complejidad clínica (o mayores de 75 años o comorbilidad) con HbA1c inferiores a 7% reciben un tratamiento intensivo que podría ser innecesario, generando un incremento en el riesgo de hipoglucemias. Si bien es cierto que entre estos 1/3 estaban medicados con sulfonilureas, algo que iría en contra de lo recomendado por las principales GPC.
Lo que muestra que el tratamiento intensivo con antidiabéticos no insulínicos es frecuente incluido entre personas mayores con alto grado de morbilidad. Entre los pacientes con alta complejidad clínica el tratamiento intensivo casi llega a doblar el riesgo de presentar hipoglucemia grave.

McCoy RG, Lipska KJ, Yao X, Ross JS, Montori VM, Shah ND. Intensive Treatment and Severe Hypoglycemia Among Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Intern Med. 2016 Jun 6. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.2275. [Epub ahead of print]

AGS Choosing WiselyWorkgroup. American Geriatrics Society identifies another five things that healthcare providers and patients should question.

Sussman JB, Kerr EA, Saini SD, Holleman RG, Klamerus ML, Min LC, Vijan S, Hofer TP. Rates of Deintensification of Blood Pressure and Glycemic Medication Treatment Based on Levels of Control and Life Expectancy in Older Patients With Diabetes Mellitus. JAMA Intern Med. 2015 Dec 1;175(12):1942-9. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.5110.

Lipska KJ, Ross JS, Miao Y, Shah ND, Lee SJ, Steinman MA. Potential overtreatment of diabetes mellitus in older adults with tight glycemic control. JAMA Intern Med. 2015 Mar;175(3):356-62. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.7345.


**jueves, 2 de junio de 2016

¿Utilizamos correctamente los antidiabéticos no insulínicos en atención primaria?

Todas las Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan tras o la vez de la modificación de los estilos de vida (sea dieta y/o ejercicio) se introduzca fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Estos comprenden 7 familias de fármacos con distinta eficacia, contraindicaciones y efectos secundarios. Estas características se utilizan para particularizar la prescripción en el paciente con diabetes tipo 2  (DM2) según sus circunstancias y la comorbilidad que tiene. Dentro de estas situaciones las que más importancia tienen cara a la prescripción y la titulación de las dosis de los fármacos son la enfermedad renal crónica (ERC), la insuficiencia cardíaca (ICC), la insuficiencia hepática (IH), y los antecedentes de cáncer de vejiga urinaria (Cvu). Situaciones, que como la de la ERC no son infrecuentes afectando entre el 20-40% de los pacientes con DM2, o como la ICC entre un 10-23%...
Sobre esta base comentamos un estudio realizado en España (Cataluña) sobre los patrones de prescripción de los ADNI en pacientes con alto riesgo de comorbilidad evaluando si las opciones terapéuticas utilizadas están de acuerdo con la información que sobre estos fármacos se tiene actualmente, sean recomendaciones de expertos, consensos, guías...
Se trata de un estudio multicéntrico, transversal y descriptivo en base a la información aportada por la historia clínica electrónica (base de datos SIDIAP ) de los pacientes identificados como DM2 (entre 31-90 años) asistidos en 274 centros de atención primaria (CAP)  del Sistema Catalán de Salud en el año 2013 y que habían sido tratados farmacológicamente mediante ADNI solos o en combinación.
Según este análisis 255.499 pacientes (edad media 68, desviación estandard  (DE) 11 años con duración media de 8 DE 5,6 años) con DM2 fueron tratados farmacológicamente. El 88.4% tomaban  metformina (MET) y el 31,1%  sulfonilureas (SU) y un 15,5% inhibidores DPP-4. El 20,1% de los pacientes con DM2 (40.666) tenían algún tipo de insuficiencia renal crónica (IRC), definido como una filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a 60 ml/minuto,  y de estos el 78% de los pacientes habían sido tratados con MET y el 31,2% con SU.  En la situación de IRC grave (FGe < 30 ml/minuto) el 35% de los pacientes utilizaban MET y el 22, 5%  SU.
Además, la MET se prescribió en más del  60% de los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) fuera moderada o grave.
Concluyen, que algunos  ADNI, en particular la MET, se utiliza con frecuencia en pacientes con alto riesgo de complicaciones donde esta estaría contraindicada.

Ruiz-Tamayo I, Franch-Nadal J, Mata-Cases M, Mauricio D, Cos X, Rodriguez-Poncelas A, Barrot J, Coll-de-Tuero G, Mundet-Tudurí X. Noninsulin Antidiabetic Drugs for Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Are We Respecting Their Contraindications? J Diabetes Res. 2016;2016:7502489. doi: 10.1155/2016/7502489. Epub 2016 Jan 6.



**domingo, 29 de mayo de 2016

Las sulfonilureas de segunda y tercera generación serían seguras a nivel cardiovascular

Sobre las sulfonilureas (SU) y la mortalidad cardiovascular (MCV) y por cualquier causa (MCC) hemos hablado ampliamente (se puede pulsar el término sulfonilurea en el margen del blog para conocer los post dedicados a este tema), en general, con sus ventajas (coste y eficacia) y riesgos (hipoglucemias/ aumento de peso) son fármacos que van siendo arrinconados por las nuevas familias de antidiabéticos orales (ADO). Sin embargo, son fármacos útiles en general e imprescindibles en entidades como las diabetes monogénicas.
Por otro lado, si bien es cierto que algunos trabajos y revisiones apuntan que  existe relación entre las SU y los eventos cardiovasculares (ECV), las diferencias entre estas moléculas hace que las conclusiones de los estudios puedan ser variopintas, según el peso de las SU de primera generación en estos. En el clásico Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) la glibenclamida (glyburide) no mostró diferencias frente a la rosiglitazona en los ECV, por ejemplo. La rosiglitazona fue retirada del mercado en Europa por justamente aumentar el riesgo de ECV. Las explicaciones que se dan para justificar estos datos son que las SU actuarían sobre los canales de potasio dependientes del ATP del miocardio en los pacientes con alto riesgo cardiovascular empeorando la capacidad de los miocardiocitos a adaptarse a la isquemia (alteran el preacondicionamiento isquémico). Y otro, que su mayor riesgo de  hipoglucemia podría relacionarse con más cantidad de arritmias cardíacas. De todo ello hicimos un post comentando los pros y contras de su utilización.
Sin embargo, en la actualidad las SU prescritas suelen ser de segunda o tercera generación, y los estudios hechos en estas últimas no incrementarían el riesgo de MCV. Por otro lado se apunta que gran cantidad de los estudios son observacionales en los que se acusan sesgos de selección que pudieran hacer dudar de las conclusiones (asociación frente a causalidad).
En un metaanálisis anterior (Monami M et al), 20 885 pacientes con SU y 24 603 con comparadores y una duración media de 70 semanas, que comentamos, calculando la incidencia de ECV mayores que incluía, muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente vásculocerebral (AVC), síndrome coronario agudo e insuficiencia cardíaca mostró que las SU se asociarían a mayor mortalidad (OR 1,22) y mayor riesgo de AVC pero globalmente no a mayor incidencia de ECV mayores. Por su lado, Phung OJ et al con otro metanálisis señaló que la utilización de las SU se asociaría a un incremento significativo de la MCV (RR) 1,27 y de un objetivo compuesto de ECV (IAM, AVC, hospitalización, y muerte CV) RR 1,10 (IC 95%  1,04-1,16, n = 43).
Algo que no era conocido era el distinto riesgo de MCC y MCV entre distintas moléculas de SU. Sin embargo una revisión sistemática (Simpson SH et al) que comentamos sobre 18 ECA y en comparación con la glibenclamida (comparador) el RR de  MCV fue de 0,60 (IC 95% 0,45-0,84) para la gliclazida; de 0,79 (0,57-1,11) para la glimepirida, de 1,01 (0,72-1,43) para la glipizida, de 1,11 (0,79-1,55) para la tolbutamida, y de  1,45 (0,88-2,44) para la clorpropamida. Según este la gliclazida sería la SU con menor riesgo de MCC y de MCV.
Hoy traemos aquí otro metaanálisis sobre el particular que intenta dar otra visión sobre la seguridad de las SU en relación con la MCV y los ECV.  El análisis en este caso se hace con una metodología estadística en forma de análisis secuencial (TSA) de los ensayos clínicos (ECA) con la que demostrar si las muestras utilizadas tendrían la suficiente fuerza estadística para avalar los resultados (si existirían diferencias clínicamente significativas). Se recabó información desde 1946 en Embase y entre 1966 hasta final del 2014 en MEDLINE sobre ECA de al menos 52 semanas de duración y evaluando las SU de segunda y tercera generación en el tratamiento de pacientes adultos con DM2. El objetivo primario fue la MCV y MCC, así como el IAM y el AVC.  Los datos se analizaron utilizando las tasas de probabilidad de Peto (odds ratios) y la fiabilidad de los resultados el sistema TSA.
De 5.572 estudios identificados, se seleccionaron 192 referencias que tras criterios de exclusión quedaron 47 ECA analizados con 37.650 pacientes y 890 fallecimientos en el tiempo estudiado.
La edad media de los pacientes fue de 57,3 años con una HbA1c al inicio de 7,2 (6,8-12,2%). La mayoría de ECA compararon las SU con grupo control con tratamiento activo.
Según este análisis la utilización de las SU de segunda o tercera generación no se asociaría con mayor riesgo de MCC OR 1,12 (IC 95% 0,96-1,30) o de MCV OR 1,12 (IC 95% 0,87 -1,42). Tampoco las SU de segunda y tercera generación se asociaron a mayor riesgo de IAM OR 0,92 (IC 95% 0,76 – 1,12) o de AVC OR 1,16 (IC 95% 0,81 -1,66]).
La limitación más importante que señalan es la inclusión de estudios que no estuvieron diseñados para evaluar los resultados de seguridad.
Según este análisis las sulfonilureas (de segunda y tercera generación) no incrementarían el riesgo de MCC, MCV, IAM o AVC, o sea que serían seguras.

Varvaki Rados D1, Catani Pinto L1, Reck Remonti L1, Bauermann Leitão C1, Gross JL1. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print]

Phung OJ, Schwartzman E, Allen RW, Engel SS, Rajpathak SN.  Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2013 Oct;30(10):1160-71. doi: 10.1111/dme.12232.

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.


**Jueves, 26 de mayo de 2016

La cirugía metabólica o bariátrica como tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con obesidad

La cirugía metabólica o cirugía bariátrica (CB) también llamada gastrointestinal (GI), ha demostrado ampliamente ser un método eficaz en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), no solo por la reducción de peso, si no por mejorar el control metabólico e incluso revertir la DM2 y los diversos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) acompañantes, sean hipertensión arterial (HTA), dislipemia, o síndrome metabólico (SM), de tal manera que la CB se ha considerado como un tratamiento válido de la DM2 resistente al tratamiento. Estas operaciones incluyen desde gastrectomías parciales a procedimientos bariátricos.
La utilización de la cirugía gastrointestinal (GI) fue considerada como una alternativa válida en el consenso del  Diabetes Surgery Summit (DSS-I) en el 2007, instando a utilizar estas técnicas para el tratamiento de la DM2 en pacientes con obesidad moderada. Desde entonces se ha acumulado gran cantidad de evidencia científica que avalan estas técnicas y muchas de ellas han sido comentadas en este blog desde su inicio.
Las explicaciones fisiopatológicas de las intervenciones GI sobre la homeostasis glucémica no se circunscriben únicamente a la pérdida de peso si no porque el tracto GI interviene de alguna manera (sistema incretínico...) en la homeostasis glucémica.
Existen estudios que muestran que la cirugía GI es altamente coste-efectiva en los pacientes con DM2, de tal modo que gran cantidad de agencias internacionales han apostado por expandir las indicaciones a pacientes con DM2 con dificultad de control metabólico incluso con índices de masa corporal (IMC) inferior a 30 Kg/m2, o de 27,5 Kg/m2 en la raza asiática. A pesar de esto la cirugía GI no se la incluye, de una manera prioritaria o rutinaria,  en los algoritmos de decisión terapéutica de las principales Guías de Práctica Clínica en la DM2.
En la segunda conferencia del DSS-II se propuso colaborar con diversas organizaciones sanitarias dedicadas a la DM2, entre las que se encuentran la American Diabetes Association (ADA), International Diabetes Federation (IDF),...para llegar a una posición común.
El documento de consenso que comentamos revisa la evidencia disponible y las recomendaciones referentes a la utilización de la cirugía GI  para que puedan incorporarse a los algoritmos terapéuticos de la DM2.
Los objetivos de esta revisión son los de dar indicaciones para seleccionar a los candidatos para estas intervenciones quirúrgicas y recomendaciones para su seguimiento posterior.
Un grupo de 48 expertos (75% no cirujanos) entre los que se encontraban expertos de diferentes organizaciones relacionadas con la DM participaron en el  DSS-II, a los que tras revisar la evidencia entre 1 de enero del 2005 a 30 de septiembre del 2015 se les pasaron tres cuestionarios tipo Delphi para llegar a un consenso, llegando a 32 conclusiones.  Estas fueron presentadas en el World Congress on Interventional Therapies for Type 2 Diabetes (Londres 2015) introduciendo los comentarios de otros profesionales.
Según este procedimiento de consenso concluyeron que según los diferentes ensayos clínicos (ECA) en corto, medio o largo plazo la cirugía GI permite alcanzar un grado de control glucémico óptimo y reduce los FRCV.
Se recomienda la cirugía metabólica en pacientes con DM2 con obesidad con clase III (IMC > 40 Kg/m2) y en aquellos con clase II (IMC 35-39,9 Kg/m2) cuando existen una dificultad para controlar adecuadamente la hiperglucemia con la modificación de los estilos de vida y la terapia farmacológica.
También la cirugía debería ser considerada en pacientes con DM2 con un IMC entre 30-34,9 Kg/m2 si la hiperglucemia no se controla a pesar de los tratamiento precisos al respecto, fueran terapia oral o inyectable.
Los umbrales en la IMC deberían ser reducidos en un 2,5 kg/m2 en pacientes asiáticos.
Concluyen en este documento de consenso que aunque se necesitan más estudios para demostrar los beneficios a largo plazo, existe suficiente evidencia que apoye la inclusión de la cirugía gastrointestinal o metabólica entre las intervenciones para la lucha contra  la DM2 en el paciente con obesidad.

Rubino F, Nathan DM, Eckel RH, Schauer PR, Alberti KG, Zimmet PZ, Del Prato S, et al; Delegates of the 2nd Diabetes Surgery Summit. Metabolic Surgery in the Treatment Algorithm for Type 2 Diabetes: A Joint Statement by International Diabetes Organizations. Diabetes Care. 2016 Jun;39(6):861-77. doi: 10.2337/dc16-0236.


**domingo, 22 de mayo de 2016

Diferencias entre el tratamiento con insulina sola frente a hacerlo junto con la metformina

El tratamiento con insulina (INS) en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) es frecuente y se ha incrementado en los últimos años,  multiplicándose por 6 en UK entre el 1991 y el 2010. La diferencia estriba que mientras años atrás el tratamiento con INS se hacía como monoterapia, en la actualidad suele estar combinado con tratamiento oral (ADO) y básicamente con la metformina (MET). En ese país (2010), el 42% de los pacientes en tratamiento con INS lo hacen concomitantemente con MET frente al 37% con solo monoterapia.
En EEUU, sin embargo, según el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) el porcentaje de pacientes con DM2 que reciben INS sola fue del 26% en el 1997 reduciéndose al 17,8% en el 2011, al tiempo que los que utilizan INS+ADO pasó del 9,1% al 13%. Desconozco en este momento los datos de nuestro país.
La adición de MET a la INS en pacientes con DM2 se encuentra como recomendación en la mayoría de Guías de Práctica Clínica, habida cuenta como ha mostrado alguna revisión  (Cochrane review 2004), el mantenimiento de los ADO al iniciar el tratamiento con INS permite reducir las dosis que se administran de ésta, manteniendo el mismo control glucémico. La adición de la MET a la INS a priori cabría pensar que sería beneficioso a nivel cardiovascular incidiendo sobre la morbimortalidad. Algo por otra parte que se ha demostrado en el cáncer, como señalamos en un post en el 2010 sobre un estudio de Monami et al. Un estudio caso-control sobre 1340 personas con DM2 mostró una reducción del riesgo de cáncer del (odds ratio) OR 0,46 ( IC 95% 0,25-0,85, p=0,014) independiente de las dosis de INS. Por otro lado, existen evidencias que relacionan el tratamiento con INS y la mortalidad (Roumie et al).
El objetivo de este estudio que comentamos es determinar si la combinación de INS+MET reduce el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC), los eventos cardíacos mayores (MACE) o el cáncer en comparación con la utilización de la INS en monoterapia.
Se trata de un análisis retrospectivo de pacientes con DM2 que fruto de la progresión de su  terapia habían alcanzado el tratamiento con INS, unos con INS sola, y otros con INS+MET a partir del año 2000 hasta enero del 2013,  identificadas de la base de datos del the UK Clinical Practice Research Datalink de United Kingdom (UK). Para evaluar el riesgo de MCC, de MACE y de la incidencia del cáncer se utilizó una modelo Cox multivariante que comparara ambos tipos de tratamiento. Se tuvieron en cuenta las dosis de insulina.
De 660 consultas de atención primaria de UK se identificaron 12.020 pacientes en tratamiento con INS, 6484 estaban siendo tratados con monoterapia y 5.536 con MET+INS. Se hizo un seguimiento medio de 2,5 años.
Hay que resaltar que los pacientes del grupo de INS+MET era más jóvenes (media de 61 años) frente a los del grupo de INS sola (media de 67 años, p inferior a 0,001) y tenían un índice de masa corporal (IMC) mayor (31,2 kg/m2 frente a 28,2 kg/m2; p inferior a 0,001) y una historia de enfermedad vascular distinta (14% frente a 27%; p inferior a 0,001) y de cáncer (8% frente a 12%; p inferior a 0,001).
En este período de tiempo se identificaron 1.486 muertes, 579 MACE y 680 cánceres incidentes (se excluyeron aquellos con historia de cáncer anterior). Las tasas correspondieron a 41,5 (IC 95% 39,4–43,6) MCC,  20,8 (IC 95% 19,2–22,5) MACE y de 21,6 (IC 95% 20,0–23,3) cánceres incidentes por 1.000 personas y año. Según el riesgo, los hazard ratios ajustados (HR) de aquellos que recibieron INS+MET frente a la INS en monoterapia fue de 0,60 (IC 95% 0,52–0,68) para MCC de 0,75 (IC 95% 0,62–0,91) para MACE, y de 0,96 (IC 95% 0,80–1,15) para el cáncer. Según los pacientes de los diferentes grupos apareados según sus características evolutivas los HR fueron de 0,62 (IC 95% 0,52–0,75) para MCC y de 0,99 (IC 95% 0,78–1,26) para el cáncer. Para MACE  el HR fue de 1,06 (IC 95% 0,75–1,49) antes de los 1275 días de tratamiento y de 1,87 (IC 95% 1,22–2,86) tras ellos. En el grupo de INS sola aquellos con altas dosis tuvieron un riesgo de MCC incrementado un 28% frente a los que recibían bajas dosis, algo que no se observó en el riesgo de MACE.
Concluyen que los pacientes con DM2 en tratamiento con INS+MET tienen menor riesgo (un 40% menos) de MCC y un 25% menos de  MACE en comparación con aquellos con INS en monoterapia. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el cáncer.
Una explicación que se apunta es que los del grupo de la INS+MET estarían primariamente más sanos y serían más jóvenes, un dato sería, por ejemplo,  el de la insuficiencia renal grave, un 28% en el grupo de la INS en monoterapia frente a un 18% del grupo MET+INS. Y es que los estudios retrospectivos no pueden sustraerse de los sesgos de selección poblacional. Unos sesgos que quiérase o no influyen en los resultados.

Holden SE, Jenkins-Jones S, Currie CJ. Association between Insulin Monotherapy versus Insulin plus Metformin and the Risk of All-Cause Mortality and Other Serious Outcomes: A Retrospective Cohort Study. PLoS One. 2016 May 6;11(5):e0153594. doi: 10.1371/journal.pone.0153594. eCollection 2016.

Goudswaard AN, Furlong NJ, Valk GD, Stolk RP, Rutten GEHM. Insulin monotherapy versus combinations of insulin with oral hypoglycaemic agents in patients with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2004: CD003418.

Monami M, Colombi C, Balzi D, Dicembrini I, Giannini S, Melani C, et al .Metformin and cancer occurrence in insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabetes Care Published online before print October 27, 2010, doi: 10.2337/dc10-1287

Roumie CL, Greevy RA, Grijalva CG, Hung AM, Liu X, Murff HJ, et al. Association between intensification of metformin treatment with insulin vs sulfonylureas and cardiovascular events and all-cause mortality among patients with diabetes. JAMA. 2014; 311: 2288–96.



**jueves, 28 de abril de 2016

Se refuerza el papel de la metformina como primera opción según una revisión sistemática

En la actualidad de las 7 clases de fármacos antidiabéticos que disponemos se sigue considerando a la metformina (MET) como el más seguro, eficaz y costefectivo para iniciar la terapia farmacológica. Los distintos documentos comparativos publicados por la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) comparando monoterapias y combinaciones de fármacos, han mantenido esta idea pero  han ido adaptándose a la circunstancias habida cuenta los nuevos fármacos aprobados por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) en escaso intervalo de tiempo. Así en la actualidad la familia de los inhibidores de la dipeptidyl peptidasa-4 (DPP-4), de los análogos del glucagon-like peptido-1 (GLP-1),  y últimamente de los inhibidores del cotransportador 2 de la bomba de sodio/glucosa (inh SGLT-2), están influyendo en las recomendaciones.
A la sazón, en un post anterior mostramos como la MET es el primer tratamiento recomendado para la diabetes tipo 2 (DM 2) desde el 1998, a partir del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34). Sin embargo,  las conclusiones del  UKPDS 34 se hicieron a partir de un subgrupo de pacientes obesos. Resultados que, al parecer, no fueron reproducidos en otros estudios.
La revisión sistemática con metaanálisis, que comentamos, intenta llenar este hueco enfrentando las antiguas medicaciones (MET y sulfonilureas -SU) con las nuevas. Comparando la efectividad y la seguridad de los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) a corto y largo espacio de tiempo. La revisión se hizo en comparaciones en monoterapia y en combinación cuando se incluía a la MET.
Para ello se hizo una búsqueda sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios observacionales en  MEDLINE, EMBASE, y la Cochrane Central Register of Controlled Trials entre abril del 2009 y marzo del 2015. Actualizándose la búsqueda hasta diciembre del 2015  mediante  MEDLINE (aunque no se señala si se introdujeron los estudios encontrados en el análisis). Así como se buscó en agencias controladoras como la  ClinicalTrials.gov sobre ECA en curso y los registrados en la FDA (no publicados o literatura gris). Se compararon una a una la MET con las  glitazonas (TZD), las SU, los inh DPP-4, los GLP-1, y los inh SGLT-2. Se evaluó la mortalidad por cualquier causa (MCC), los resultados cardiovasculares (ECV), microvasculares, resultados intermedios y la seguridad.
Se incluyeron 204 estudios, de los cuales 116 fueron nuevos en esta revisión (por las fechas y el texto intuimos que no se incluyeron los nuevos de seguridad cardiovascular del  EMPAREG, TECOS, o ELIXA (la comparación fue frente a placebo). El 81% fueron ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Solo 22 estudios (7 ECA) duraron más allá de 2 años y uno solo específico como objetivo primario el cardiovascular (CV). Los pacientes introducidos tenían sobrepeso o eran obesos con una HbA1c entre 7-9%.
También se incluyeron estudios observacionales con bajo riesgo de sesgos. El 67% de los estudios estaban o habían recibido fondos de la industria farmacéutica.
En mortalidad por cualquier causa (MCC) y objetivos macro y microvasculares se encontró una evidencia potencia moderada de la MET en monoterapia y la MCV a largo plazo (≥2 años) comparada con las SU (2 ECA, 3.199 participantes) y 3 estudios observacionales con bajo riesgo de sesgos (115.105 individuos). Dentro de los dos ECA el   ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), ya comentado en otros post se hizo en pacientes con DM2 recién diagnosticados y sin tratamiento previo. La incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) fue ligeramente más baja con la MET (seguimiento medio de 4 años) frente a la glibenclamida (gliburide). El segundo estudio fue el  SPREAD-DIMCAD (Study on the Prognosis and Effect of Antidiabetic Drugs on Type 2 Diabetes Mellitus with Coronary Artery Disease), pequeño ECA realizado en China entre pacientes con enfermedad coronaria, mostrando menor riesgo de MCV con la MET que con la SU.
No se muestran otras comparaciones entre MET u otros ADNI (head-to-head), en este apartado de MCV. La reducción de los niveles de HbA1c fueron parecidas entre todas las monoterapias y en las combinaciones que llevaban MET, excepto con los inhibidores de los DPP-4, que es algo menos. En cuanto a los efectos secundarios son los conocidos y ya comentados en otros metaanálisis, mayor riesgo de hipoglucemia con las SU,  efectos gastrointestinales con la MET y los análogos de los GLT-1, aumento de peso con las SU, glitazonas e insulina…
Se hace notar la insuficiencia de evidencias y que la mayoría de estudios son de corta duración.
Según esta revisión sistemática hasta marzo del 2015 se reforzaría a la MET como fármaco en la primera línea de tratamiento del paciente con DM2, por su seguridad, y efectos beneficiosos sobre la HbA1c, peso y MCV (en comparación con las SU)

-Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, Wilson LM, Suarez-Cuervo C, Berger Z, Chu Y, Iyoha E, Segal JB, Bolen S. Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based Combination Therapy for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2016 Apr 19. doi: 10.7326/M15-2650. [Epub ahead of print].

--Bolen S, Tseng E, Hutfless S, Segal JB, Suarez-Cuervo C, Berger Z, et al. Diabetes medications for adults with type 2 diabetes: an update. Comparative effectiveness review no. 173. (Prepared by the Johns Hopkins University Evidence-based Practice Center under contract 290-2012-00007-I.) Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2016. 


**jueves, 21 de abril de 2016

¿Debe continuarse considerando a la metformina en la primera línea de tratamiento?

Los nuevos estudios publicados en referencia a los nuevos fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) están generando un ambiente revisionista de nuestro fármaco estrella, la metformina (MET). Hoy traemos aquí un artículo de  Boussageon et al en este sentido. Un artículo que pone el dedo en la llaga de los dogmas arrastrados sobre los beneficios cardiovasculares de la MET. Unos beneficios que no se aguantarían con la metodología de los estudios actualmente publicados, como el EMPAREG con la empagliflozina, o los que se van publicando de los inhibidores de los DPP-4 (TECOS …). Y es que la MET es el primer tratamiento recomendado para la diabetes tipo 2 (DM 2) desde el 1998, con la publicación del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34). ¿Está justificado en la actualidad?
El  UKPDS 34 mostró una reducción de la mortalidad por cualquier causa (MCC) a los 10 años de riesgo relativo (RR) 0,64 (IC 95% 0,45 a 0,91) y por infarto agudo de miocardio (IAM) de RR 0,61 (IC 95% 0,41 a 0,89). El número necesario para evitar una muerte fue de 14 y la reducción del riesgo absoluto del 0,07. Lo que estaba muy bien. Sin embargo, como sabemos los resultados del  UKPDS 34 se extrajeron de un subgrupo de pacientes obesos (343 tratados con MET y 411 con tratamiento convencional). Estos resultados además  nunca fueron reproducidos en otros estudios, algo que sería imprescindible para poder validar las conclusiones. Metaanálisis posteriores, incluso del mismo firmante del artículo, no han reproducido estos resultados.
Según estos autores, y con los que coincidimos, la metodología del UKPDS pudo generar defectos en forma de sesgos que pueden haber influido en los resultados, y con ello, en las recomendaciones  en de las Guías de Práctica Clínica (GPC). Según esto en la publicación del  UKPDS 34 se mostró una diferencia en las tasas de muerte del 60% mayor entre los pacientes que recibían MET con sulfonilureas (SU) frente a aquellos con SU solas, algo que  se achacó a la casualidad.  No se difundió, se pasó por alto  (otros estudios han avalado estas conclusiones), debido, señalan, a lo que se llama  un sesgo de conocimiento producido por la divulgación en exceso de los beneficios de la MET que impide admitir un resultado contrario.
Señalan  que el UKPDS no es un ensayo clínico (ECA) con doble ciego ni existe un grupo control con placebo. De tal modo que los ECA sin doble ciego tienen la tendencia a sobreestimar la eficacia de los tratamientos estudiados. Existiendo una sobrestimación del 40% cuando la aleatorización no está garantizada ni es secreta. A su vez,  los cambios en la significación estadística del estudio durante el tiempo aumentan la probabilidad de que los resultados fueran debidos al azar.
De ahí que se plantee la pregunta de si los resultados a los 10 años, el supuesto efecto memoria (“legacy”) de los beneficios conseguidos en el control glucémico (fuera con MET, SU o insulina) y en la mortalidad cardiovascular son realmente fiables. En este aspecto hay que añadir que no se tiene en cuenta, además del  sesgos producido por la no ocultación de la aleatorización de los pacientes,  aquel llamado  de “deserción” en la cohorte, así solo 1525 (36%) de los 4209 pacientes iniciales fueron analizados, lo que hace que los resultados deban interpretarse con precaución.
Según esta crítica los resultados del UKPDS en relación a la MET deben tomarse con precaución habida cuenta los defectos metodológicos introducidos en el estudio.
Según este editorial, los defectos metodológicos y la insuficiente fuerza estadística de los efectos explicarían la discordancia en la eficacia cardiovascular de la MET.
Todo ello nos plantea la pregunta que sí al margen de los escasos efectos secundarios y coste-efectividad de la MET,  su  comportamiento a nivel cardiovascular  justificaría que se encontrara en la primera línea de tratamiento del paciente con DM2.  ¿Debe continuar siendo la MET la puerta de entrada del tratamiento del paciente con diabetes tipo 2?.

Boussageon R, Gueyffier F, Cornu C. Metformin as firstline treatment for type 2 diabetes: are we sure?. BMJ. 2016 Jan 8;352:h6748. doi: 10.1136/bmj.h6748.

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control
with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).
Lancet 1998;352:854-65.

Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, et al. Reappraisal of metformin efficacy
in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Plos
Med 2012;9:e1001204.

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al; TECOS Study Group.  Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 8. [Epub ahead of print]


**jueves, 10 de marzo de 2016

Evaluación de las hipoglucemias graves en el mundo real

El contrapunto de ajustar el control glucémico para alcanzar el buen control metabólico es que existan hipoglucemias. Las hipoglucemias son causa de efectos adversos agudos y crónicos en los pacientes con diabetes (DM) pero, sin embargo, en muchas ocasiones no somos conscientes de ellas, sobre todo en los pacientes de mayor edad. Unos pacientes, que sorprendentemente son los que tendrían mejores y más ajustados controles metabólicos, como hemos visto en post anteriores.
En un estudio a partir de las  historias clínicas de Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) en el que se identificó a los mayores de 65 años atendidos de Medicare entre 1999-2011  mostró como la  tendencia de ingresos por hiperglucemia cayó un 38,6% (de 114 a 70 ingresos por 100 000 persona/año), mientras que los ingresos por hipoglucemias se incrementaron un 11,7% ( de 94 a 105 ingresos por 100 000 personas/año). Lo que indicó que a partir de una cierta edad el problema fundamental no es la hiperglucemia si no la hipoglucemia.
Este estudio que comentamos es también un estudio observacional de cohortes (917.440 adultos con DM) seguidos entre el 2005-11 de la cohorte del SUrveillance, PREvention, and ManagEment of Diabetes Mellitus (SUPREME-DM), la segunda más importante cohorte de pacientes con DM en EEUU tras la de los Veterans Administration en la que se cuantificó las hipoglucemias graves que requirieron intervención médica. Las tasas de  hipoglucemia grave se identificaron a partir de los códigos CD-9 de los informes electrónicos de los servicios de urgencias y de los pacientes ingresados, según la edad, sexo, comorbilidad, niveles de HbA1c y tipo de medicación utilizada.
Según éste, las tasas anuales de hipoglucemia grave fueron de 1,4 a 1,6 por 100 personas y año. Algo que contrasta con las tasas publicadas a partir de los grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) conocidos, como el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE), o el Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) que fueron del  0,3 a 1,0 hipoglucemias graves por 100 personas y año.
Las tasas fueron más altas entre las personas mayores, las que presentaban enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardiovascular, depresión, niveles altos de HbA1c, y en los que utilizaban insulina, secretagogos o β-bloqueadores (p inferior a 0,001 en todos ellos). Los cambios en los episodios de hipoglucemia a lo largo del tiempo no fueron clínicamente significativos a nivel global, pero sí en subgrupos como en aquellos con enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad cardiovascular. Las tasas de hipoglucemias graves fueron también más comunes entre los pacientes más jóvenes (probablemente por la influencia de la DM tipo 1) además de los más viejos.
La tendencia en las tasas de hipoglucemias graves fue del 1,59 por100 personas y año en el  2006 a  1,37/100 personas y año en el 2010, con lo que no se indica tendencia significativa alguna (P = 0,15). Tampoco hubo cambios de tendencia según el sexo.
Que hubieran tasas más altas de hipoglucemias graves en aquellos con niveles más elevados de HbA1c pudiera deberse a que estos niveles fueran previos a la intensificación del tratamiento, a que existiera una alta variabilidad glucémica o a un mal cumplimiento terapéutico. Por otro lado, las hipoglucemias en los pacientes que utilizaban insulinas fueron hasta 10-12 veces más frecuentes que aquellos  que  utilizaban fármacos orales no secretagogos y 5 veces más frecuentes que con los secretagogos (sulfonilureas).
Concluyen que el riesgo de hipoglucemia grave que precisó atención médica es significativamente más alta en ciertos subgrupos de pacientes y más alta que las detectadas en los grandes ECA. Es común entre los pacientes que se tratan con insulina, secretagotos (sulfonilureas o metiglinidas) o fármacos betabloqueantes.

Pathak RD, Schroeder EB, Seaquist ER, Zeng C, Lafata JE, Thomas A, Desai J, Waitzfelder B, et al  SUPREME-DM Study Group. Severe Hypoglycemia Requiring Medical Intervention in a Large Cohort of Adults With Diabetes Receiving Care in U.S. Integrated Health Care Delivery Systems: 2005-2011. Diabetes Care. 2016 Mar;39(3):363-70. doi: 10.2337/dc15-0858. Epub 2015 Dec 17.

Lipska KJ, Ross JS, Wang Y, Inzucchi SE, Minges K, Karter AJ, et al. National Trends in US Hospital Admissions for Hyperglycemia and Hypoglycemia Among Medicare Beneficiaries, 1999 to 2011. JAMA Intern Med. 2014 May 17. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.1824. [Epub ahead of print]


**jueves, 3 de marzo de 2016

El tratamiento antihipertensivo a partir de 140 mmHg sería beneficioso en el paciente con diabetes

Los umbrales a partir de los cuales se debe tratar medicamente a los pacientes con hipertensión arterial (HTA) que a su vez padecen diabetes (DM) siguen dando que hablar. Distintos metaanálisis dan como resultado recomendaciones distintas, como hemos señalado en otros post al respecto. Así, se ha sugerido que la relación entre los valores de  presión arterial (PA) y las complicaciones macro y microvasculares en el paciente con DM tendrían una asociación continua a partir de 115/75 mmHg, aumentando el riesgo al tiempo que se incrementan los niveles de PA.
La falta de evidencias en este sentido ya quedó plasmado en ciertas Guías de Práctica Clínica (GPC) como la de la American Society of Hypertension y del  International Society of Hypertension y la del Eighth Joint National Committee (JNC 8) hace algunos años (2013). El estudio ACCORD-BP, comparando grupos con valores inferiores a 140 mmHg frente a un objetivo inferior a 120 mm Hg no encontró diferencias en los objetivos primarios.  Por regla general los objetivos de las diversas GPC suelen encontrarse en 140/90 mm Hg, sin embargo, metaanálisis recientes han sugerido PA incluso más bajas de 140 mmHg. Con todo, éste no es un tema cerrado. El metaanálisis que comentamos tiene en cuenta la PA sistólica al inicio más que tras el tratamiento a la hora de llegar a sus conclusiones, entienden que refleja mejor la situación inicial una vez puesto el tratamiento antihipertensivo, por lo que proponen hacer una estratificación de la PA teniendo en cuenta los valores basales al inicio.
Se trata de una revisión sistemática con metaanálisis siguiendo la metodología de la Cochrane Collaboration que incluye ensayos clínicos aleatorizados (ECA) captados a partir de las bases de datos  CENTRAL, Medline, Embase, y BIOSIS. ECA con un seguimiento de al menos 12 meses y con 100 o más participantes con DM. Los ECA comparaban algún agente antihipertensivo frente a placebo, pero no ECA que compararan un agente frente a otro o combinaciones de fármacos.
Se introdujeron 49 ECA (73.738 individuos) que cumplieron los criterios de inclusión. De estos 25 ECA (26.625 individuos) incluyeron subgrupos de pacientes con DM de grandes ECA, y 24 ECA (47.113 individuos) de estudios con personas con DM. ECA de datos no publicados de 12 ECA (8916 individuos) contactando directamente con los autores, compañías farmacéuticas o autoridades sanitarias.
La duración del seguimiento fue de 3,7 años y la mayoría de las personas tenían DM2.
Según este análisis si se tiene una PA inicial mayor de 150 mmHg el tratamiento médico antihipertensivo reduce el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC), riesgo relativo (RR)  0,89 (IC 95% 0,80 – 0,99), mortalidad cardiovascular (MCV) RR 0,75 (IC 95%  0,57 a 0,99),  infarto de miocardio (IAM) RR 0,74 (IC 95% 0,63 a 0,87), accidente vásculo-cerebral (AVC) RR 0,77 (IC 95%  0,65 a 0,91),  y enfermedad renal terminal (ERT) RR 0,82 (IC 95% 0,71 a 0,94).
En el intervalo de PA de 140-150 mmHg, el tratamiento médico reduce el riesgo de MCC a RR 0,87 (IC 95% 0,78 a 0,98), IAM RR 0,84 (IC 95% 0,76 a 0,93), e insuficiencia cardíaca (ICC) RR 0,80 (IC 95% 0,66 a 0,97). Sin embargo, algo que contradice otros análisis previos si la PA de partida era inferior 140 mmHg el tratamiento médico aplicado incrementa el riesgo de MCV RR 1,15 (IC 95% 1,00 a 1,32), y una tendencia a incrementar el riesgo de MCC RR 1,05 (IC 95% 0,95 a 1,16). Un análisis por metarregresión mostró que existiría un empeoramiento debido al tratamiento de la PA sistólica (PAS a partir de este punto en MCV, RR 1,15 (IC 95% 1,03 a 1,29) por cada 10 mmHg de descenso de la PAS y de IAM, RR 1,12 (IC 95% 1,03 a 1,22 por cada descenso de 10 mmHg).
La diferencia de este análisis con otros publicados anteriormente, al margen de la estratificación de la PA basal del inicio, es sobre la influencia del tratamiento médico en  la reducción del riesgo de MCV. La MCV se reduce si la PA inicial es mayor de 150 mmHg; no se encuentra significación estadística entre 140-150 mmHg, y en cambio si la PA inicial en menor de 140 mmHg el tratamiento incrementa el riesgo de MCV en un 15%  RR 1,15 (IC 95% 1,00 a 1,32).
Concluyen que el tratamiento antihipertensivo reduciría el riesgo de MCC y de  morbilidad CV (no de MCV) en pacientes con DM cuando la PAS fuera mayor de 140 mm Hg. Por debajo de este umbral el tratamiento de la misma se asociaría con un incremento del riesgo de MCV. Nada nuevo pero puntualiza el punto a partir del cual el tratamiento sería beneficioso y la falta de significación en MCV entre 140-150 mmHg.

Brunström M, Carlberg B. Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses. BMJ. 2016 Feb 24;352:i717. doi: 10.1136/bmj.i717.