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Los post más consultados en este 2017,excluyendo los post referidos a comentarios de las Guías de Práctica Clínica o los Consensos


*******domingo, 26 de noviembre de 2017

*La insuficiencia cardíaca entre los inhibidores DPP-4 y los inh SGLT-2 en el  mundo real

El tema de la insuficiencia cardíaca (IC) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) siempre nos preocupa, pues si bien, como vimos en el post anterior, puede encontrarse de forma asintomática, cuando se manifiesta clínicamente tiene una supervivencia a los 5 años de entre el 25-50%, según las fuentes.
Son varios los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) relacionados con la IC según los  ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) como hemos visto.
La pioglitazona, controvertida según el análisis del post anteriormente comentado, con el estudio PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro Vascular Events (PROactive) se sugirió que aumentaba en el riesgo de IC en los pacientes que utilizaban estos fármacos.
Los inhibidores de las dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), ya vistos en otros post, los resultados aunque idénticos a nivel de no inferioriedad CV, son distintos en IC según las moléculas. Así, si bien con la saxagliptina con el The Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR)–Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 53 (SAVOR-TIMI 53) hubo un 27% de incremento de las hospitalizaciones por IC, con la alogliptina el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE) en población de alto riesgo, fue ligeramente testimonial, pero no significativo. En cambio, con la sitagliptina  en el
Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after Treatment with Sitagliptin (TECOS) no se detectó un aumento en el riesgo de hospitalización por IC.
El estudio de Hippisley-Cox J et al, que comentamos, investigó la asociación entre las diferentes clases de ADNI en el riesgo de IC, enfermedad CV (ECV), mortalidad por cualquier causa (MCC) y cardiovascular (MCV) en pacientes con DM2 en una cohorte de Atención Primaria (AP) de United Kingdom (UK). En este se compararon básicamente las glitazonas (GTZ) y los inh DPP-4. En general los que utilizaban los inh DPP-4 frente a los que no, tuvieron un 18% de descenso de MCC y un 14% de descenso del riesgo de IC, sin cambios en el riesgo de MCV. Al tiempo que sorprendentemente las GTZ, contra todo pronóstico,  descendieron el riesgo en un 23% en la MCC, un 26% en el IC y un 25% en ECV.
Según éste análisis, tanto la utilización de las GTZ (pioglitazona) como de los inh DPP-4 se asociaron con una disminución del riesgo de IC, de ECV y de MCC si se comparan con el no uso de las mismas.
Con todo, los datos de registros retrospectivos pueden tener sesgos debidos a la adherencia a la medicación, dosis utilizadas…que condicionen los resultados, pero tiene el valor de la validez externa de haberse realizado en nuestro medio.
En cuanto a la comparación de los inh DPP-4 y la nueva familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2) en el mundo real no hay mucho.
Nos hicimos eco del Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors (CVD-REAL Study)  en el que se evaluaba  el riesgo de ingreso hospitalario por IC con la utilización de los inh SGLT-2 frente a otros ADNI en diversos países y en un entorno poblacional, así como el riesgo de MCC entre ambos grupos. Sabíamos del Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME), con la empagliflocina, que demostró reducir la hospitalización por IC y la MCV en corto espacio de tiempo, en un estudio de no inferioridad CV; y del CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study), con canagliflocina, que sugirió a su vez esta tendencia.
El CVD-REAL, en este sentido, demostró que sobre todo canagliflocina y la dapagliflocina en el mundo real  en comparación con otros ADNI, reducía en un 39% los ingresos por ICC, un 51% la  MCC y un 46% de ingresos por ICC o por MCC.
Por ello, como ambas familias podrían tener un efecto beneficioso sobre la IC no estaba de más hacer una comparación de las mismas en cuanto a la asociación con el riesgo de hospitalización por IC. Es decir, evaluar el riesgo relativo (RR) de hospitalización por IC de los inh SGLT2 y de los inh DPP-4, en un análisis retrospectivo, de pacientes mayores de 18 años con DM2 extraídos de una base de datos poblacional, que empezaron esta medicación entre abril del 2013 y diciembre del 2014. Para el análisis se agruparon los pacientes en cohortes de un grupo u otro de ADNI evaluando el riesgo de hospitalización por ICC, según un modelo estadístico de regresión múltiple Cox. Se intentó reducir el peso de las variables confusoras con un sistema estadístico de coincidencia (1:2), según una puntuación de propensión. También se estratificó según la presencia de complicaciones al inicio de la DM2 y edad (menor o mayor de 65 años).
Las cohortes apareadas incluyeron a 4899 individuos con inh SGLT2 y 9798 con inh DPP4. En el tiempo analizado la hospitalización por IC fue inferior en los individuos que utilizaban los inh SGLT2 en comparación con sus pares tratados con inh DPP-4, así hubo  un 2 % de inh de SGLT2 frente a un  3,1% de inh de DPP4, o un hazard ratio ajustado (aHR) de 0,68 (IC 95% 0,54–0,86; p 0,001).
Con todo, en un análisis estratificado no se encontraron diferencias entre la mayoría de pacientes analizados, así en aquellos menores de 65 años (85% de los pares analizados) la aHR fue de 0,78 (IC 95%  0,57–1,05; p 0,09); y en aquellos sin complicaciones previas (69% de los pares analizados) la aHR fue de  0,83 (IC 95% 0,54–1,27; p 0,40).
Concluyen que en la vida real y con un seguimiento medio de dos años, las tasas de hospitalización por IC fueron significativamente más bajas en aquellos individuos que iniciaron su tratamiento con inh SGLT2 frente a aquellos que lo hicieron con inh DPP-4, en especial en los enfermos mayores (65 años o más) o que presentaban alguna complicación de la DM2.

Gautam S, Agiro A, Barron J, Power T, Weisman H, White J. Heart failure hospitalization risk associated with use of two classes of oral antidiabetic medications: an observational, real-world analysis. Cardiovasc Diabetol. 2017 Jul 31;16(1):93. doi: 10.1186/s12933-017-0575-x.

Hippisley-Cox J, Coupland C. Diabetes treatments and risk of heart failure, cardiovascular disease, and all cause mortality: cohort study in primary care. BMJ. 2016 Jul 12;354:i3477. doi: 10.1136/bmj.i3477.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]




********jueves, 2 de noviembre de 2017

*El 75% de los pacientes ancianos con diabetes tipo 2 tienen una HbA1c inferior al 7,5%. Estudio ESCADIANE

La individualización de los objetivos glucémicos es especialmente importante en los pacientes ancianos con diabetes tipo 2 (DM2) habida cuenta la prevalencia de distintas patologías y su limitada esperanza de vida que dificulta conseguir objetivos microvasculares.
En post anteriores hemos visto como el control metabólico de los pacientes ancianos con DM2 se relaciona con la mortalidad, y que si bien es cierto que en pacientes de otras edades cuanto más alta es la HbA1c mayor es el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) o a nivel cardiovascular (MCV),  a partir de una cierta edad esta regla llega a invertirse.
Vimos como las encuestas de la  National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) en Estados Unidos (EEUU) en pacientes mayores de 65 años mostraban como en aquellos pacientes ancianos con una HbA1c inferior a 6,5% el hazard ratio (HR) por MCC fue significativamente mayor que aquellos con una HbA1c mayor de 8,0% , HR 1,6 (IC 95% 1,02-2,6).
Estas y otras encuestas, así como ensayos clínicos aleatorizados (ECA) como el "Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes" (ACCORD)...,  han hecho que las Guías de Práctica Clínica (GPC) para el manejo de pacientes ancianos con DM2 propongan objetivos más laxos a estas edades.  Así la American Geriatrics Society (AGS) en el año 2013 señaló objetivos en general para éstas edades superiores a 7% en ancianos sanos con pocas comorbilidades y sin signos de fragilidad y  entre 8-9% en aquellos con múltiples comorbilidades  o con una esperanza de vida muy limitada.  Los  Standards of Medical Care in Diabetes de la American Diabetes Association (ADA) proponen 3 niveles de control (inferior a  7,5%, inferior a  8% e inferior a 8,5%) según los grados de discapacidad, comorbilidad y/o alteración cognitiva.
En un estudio que comentamos, realizado en Cataluña a partir de una base de datos sanitaria, mostró como, al contrario de lo que pudiera pensarse,  que tanto el control de la glucemia como de los FRCV mejoran en los pacientes con DM2 de más edad.

*Por todo esto, no está de más conocer cuál es la realidad de los pacientes mayores con DM2 en España. El “Estudio sobre las características de los pacientes ancianos con diabetes en España” (ESCADIANE), se propuso estudiar las características de los pacientes ancianos con DM2 en nuestro país, para con ello poder proponer estrategias de atención en estas edades con esta patología. El objetivo principal, por tanto, fue determinar la situación del control glucémico de este colectivo en España y su relación con la capacidad funcional y la comorbilidad.
Así mismo, y como objetivos secundarios, determinar la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), complicaciones macro y microvasculares, tratamientos, hipoglucemias...
Para ello se diseñó un estudio transversal y multicéntrico a nivel de toda la geografía española entre octubre del 2014 y abril del 2015, que incluyó pacientes = 65 años con DM2, fuera recién diagnosticada o ya conocida, según los criterios del ADA del 2011. Para ello se recabó la colaboración de 82 médicos de Atención Primaria (AP) de las distintas Comunidades Autónomas  (CCAA). Se investigaron a 939 pacientes con una edad media de 76,4 ± 6,7 años y una HbA1c media de 7,0 ± 1,2% (p inferior a 0,028).
Según el grado de discapacidad del paciente, aquellos con una dependencia total tuvieron una HbA1c de 7,0%, en la grave de 7,9%, en la moderada de 7,4% y en la leve (independientes) de 7,0%.
Según la comorbilidad  si era  muy alta, la HbA1c fue de 7,3%, alta de 7,1% o media de 6,9% (p inferior a 0,001).
Según los FRCV, el 75% de los ancianos presentaban hipertensión arterial, y un 1/3 tenían el antecedente de enfermedad cardiovascular, principalmente cardiopatía isquémica (13,9%), accidente  cerebro-vascular (11,9%) y arteriopatía periférica (9%). El 47% tenían a su vez complicaciones microvasculares. El tratamiento antidiabético más prescrito fue la metformina y tras ella los inhibidores de los DPP-4.
Según este estudio los valores medios de la HbA1c de los pacientes ancianos con DM2 en nuestro país se encontrarían en un rango inferior al recomendado por las GPC en estas edades, lo que da que pensar que existe un cierto grado de sobre-prescripción. El 75% de los pacientes tenía una HbA1c inferior al  7,5% y uno de cada 8 algún episodio de hipoglucemia (el 18% precisó ayuda externa).
A grandes rasgos unos HbA1c más elevados según la discapacidad (salvo en la dependencia total) y el nivel de comorbilidad.
Las conclusiones deben tomarse con la cautela de que se trata de un estudio transversal poblacional y sobre una muestra poblacional.

Sangrós-González FJ, Martínez-Candela J, Avila-Lachica L, Díez-Espino J, Millaruelo-Trillo JM, García-Soidán J, Carrillo Fernández L, Ezkurra Loiola P.  Glycaemic control of elderly patients with type 2 diabetes mellitus in Spain (2015) and its relationship with functional capacity and comorbidity. The Escadiane study. Rev Clin Esp. 2017 Oct 16. pii: S0014-2565(17)30205-9. doi: 10.1016/j.rce.2017.08.003. [Epub ahead of print]

Palta P, Huang ES, Kalyani RR, Golden SH1, Yeh HC. Hemoglobin A1c and Mortality in Older Adults With and Without Diabetes: Results From the National Health and Nutrition Examination Surveys (1988-2011). Diabetes Care. 2017 Apr;40(4):453-460. doi: 10.2337/dci16-0042. Epub 2017 Feb 21.

Huang ES, Liu JY,Moffet HH, John PM, Karter AJ. Glycemic control, complications, and death in
older diabetic patients: the diabetes and aging study. Diabetes Care 2011;34:1329–1336

Barrot-de la Puente J, Mata-Cases M2,, Franch-Nadal J, Mundet-Tudurí X, Casellas A2, Fernandez-Real JM7,, Mauricio D2,. Older type 2 diabetic patients are more likely to achieve glycaemic and cardiovascular risk factors targets than younger patients: analysis of a primary care database. Int J Clin Pract. 2015 Sep 30. doi: 10.1111/ijcp.12741. [Epub ahead of print]


*****miércoles, 11 de octubre de 2017

*¿La metformina o los análogos de los GLP-1 en la primera línea de tratamiento de la diabetes tipo 2?

La metformina (MET) es el fármaco de entrada en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en la mayoría de las Guías de Práctica Clínica (GPC). Su eficacia, igual o superior a la mayoría de fármacos nuevos, su seguridad (no produce hipoglucemias, ni tiene más efectos secundarios de los gastrointestinales e interacción con la vitamina B12), sus beneficios cardiovasculares (estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study -UKPDS-) y coste (bajo) le hacen ser el primer medicamento a utilizar en estos enfermos, salvo que existan contraindicaciones.
Las evidencias que lo sustentan se basan en estudios a largo plazo en individuos sin eventos cardiovasculares (ECV) previos o con bajo riesgo cardiovascular (RCV), al contrario de nuevos fármacos en los que los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de seguridad se han realizado por lo general con ECV previos o alto RCV.
El mecanismo fisiopatológico de la MET consiste en reducir la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis hepática (y no a nivel muscular, como normalmente se cree). A su vez, los beneficios cardiovasculares (CV) de la MET tendrían que ver con su buen comportamiento sobre el peso corporal, la presión arterial (PA), los lípidos, los marcadores inflamatorios, de la coagulación, y sobre la reactividad microvascular.
Si que es cierto que las evidencias a nivel CV provienen del 1998 de un pequeño grupo de pacientes de la cohorte del  UKPDS, recién diagnosticados de DM2 que tenían sobrepeso, en el que frente a la dieta, la MET fue capaz de mejorar el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) hazard ratio (HR) 0,61 (IC 95% 0,41*0,89],  mortalidad relacionada con la DM2 HR  0,58 ( IC 95% 0,37-0,91) o la mortalidad por cualquier causa (MCC)  HR  0,64 (IC 95% 0,45-0,91).
Por otro lado, los nuevos fármacos, al ser más recientes arrastran en su background efectos secundarios infrecuentes, en algunos casos graves, que se van clarificando con el tiempo, pero que dado su corto espacio de tiempo en el mercado, en muchos de ellos aún persiste la incertidumbre.
Es el caso de los análogos péptido similar al glucagón (GLP-1) o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio - glucosa Tipo 2 (ISGLT2), que aún seguros a grandes rasgos, faltan estudios de seguridad a largo plazo. Problemas de carcinogénesis, de amputaciones, de cetoacidosis...
Sí que es cierto que a la MET se le han achacado complicaciones graves como la acidosis láctica, unas complicaciones que solo se dan remotamente cuando está contraindicada, en el caso de la insuficiencia renal grave... O los trastornos gastrointestinales (GI), que se reducen enormemente cuando se utilizan presentaciones sin lactosa o de liberacion retardada.
Con todo esto el Dr Inzucchi se pregunta si las nuevas medicaciones que se han comercializado podrían reemplazar la MET del primer escalón terapéutico. Su contestación rotunda es que “no”.

Sin embargo, los Drs Abdul-Ghani y DeFronzo de Fronzzo, comentan en sentido contrario, que existen nuevos fármacos que tendrían un comportamiento a nivel CV superior a la MET actuado sobre mecanismos fisiopatológicos distintos al de la glucogénesis hepática, más acordes con la etiología de la DM2. Pues, existen al menos 8 alteraciones fisiopatológicas involucradas en la génesis de la DM2 (el octeto ominoso).  Entienden que hay que utilizar fármacos que actúen sobre el máximo de mecanismos fisiopatológicos no solo sobre uno, como la MET. En este sentido apuestan por los análogos de los receptores GLP-1, pues actuarían al menos sobre 6 de los 8 mecanismos, evitando con ello la claudicación precoz de la célula beta-pancreática, al tiempo que mejorarían el RCV del paciente con DM2 independientemente de su acción glucémica.   A su vez producirían un descenso de la HbA1c mantenido con un escaso riesgo de hipoglucemia, supresión del apetito al retrasar el vaciamiento gástrico, pérdida de peso, disminución de la grasa visceral y hepática (útil en la esteatosis), y un buen comportamiento (prevención) a nivel renal, como se ha visto recientemente con el Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome ResultsdA Long Term Evaluation (LEADER).
En cuanto a la prevención CV en pacientes de alto RCV, como hemos comentado en otras ocasiones, solo existen tres familias que han demostrado esta acción, los análogos del GLP-1, la pioglitazona y los inhibidores de SGLT2. En los análogos del GLP-1, el liraglutide y el semaglutide con el Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6), disminuyeron significativamente la incidencia de los ECV, entre los que habían el IAM, accidente vásculocerebral (AVC) y la muerte cardiovascular (MCV), en un 13 y 24% respectivamente. Por otro lado, señalan que los análogos de los GLP-1 tienen menos o parecidos efectos GI que la MET (15-20% no la toleran), con menor tasas de abandonos que con ésta. A su vez el riesgo de pancreatitis han quedado descartado en tres importantes ECA de entre 2 y 4 años de duración con más de 20.000 pacientes, señalan.
Por todo ello, estos autores, apuestan por introducir a los análogos de los GLP-1 en la primera línea del tratamiento de la DM2, en detrimento de la MET.

Abdul-Ghani M1,2, DeFronzo RA3. Is It Time to Change the Type 2 Diabetes Treatment Paradigm? Yes! GLP-1 RAs Should Replace Metformin in the Type 2 Diabetes Algorithm.
Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):1121-1127. doi: 10.2337/dc16-2368.

Inzucchi SE1.Is It Time to Change the Type 2 Diabetes Treatment Paradigm? No! Metformin Should Remain the Foundation Therapy for Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):1128-1132. doi: 10.2337/dc16-2372.


********martes, 26 de septiembre de 2017

*EASD-Lisboa 2017: Intervención multifactorial intensiva y riesgo de complicaciones vasculares en pacientes con diabetes en Japón: poblaciones distintas... ¿mismas evidencias?. Comentario de Sònia Miravet i Jimenez


El control intensivo multifactorial de la glucemia, la tensión arterial (TA) y los lípidos beneficia a los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) ya que reduce las complicaciones propias de esta enfermedad y la mortalidad.
Esta afirmación quedó demostrada en el estudio clásico Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes (Steno-2) en el que 160 pacientes daneses con DM2 y albuminúria leve fueron tratados de forma intensiva y multifactorial y seguidos durante 7,8 años. Se redujo el riesgo cardiovascular (RCV) y los eventos microvasculares entorno al 50% en el grupo intervención.  Cabe destacar que en este estudio la muestra era relativamente pequeña y los niveles de HbA1c eran más altos que los especificados como objetivo en las guías de práctica clínica (GPC) actuales.

El estudio Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment study for 3 major risk factors of cardiovascular disease ( J-DOIT3 )que comentamos presenta un esquema de tratamiento multifactorial parecido al Steno-2 con una muestra más amplia y en una población determinada y menos estudiada: la japonesa, con unas características que difieren de la población occidental (bajo índice de obesidad, alimentación rica en carbohidratos refinados, etcétera).

El  J-DOIT3 tiene como objetivo comparar la eficacia y seguridad de una intervención multifactorial intensiva sobre la glucemia, los lípidos y la presión arterial (PA), con una intervención convencional siguiendo las GPC japonesas (más estrictas que en nuestro entorno), en la prevención de las complicaciones vasculares y mortalidad en pacientes con DM2.
Se trata de un estudio multicéntrico, randomizado, de grupos paralelos y abierto en el que se incluyeron pacientes con DM2 de 45 a 69 años, con HbA1c superiores o iguales a 6,9% con hipertensión (HTA) y/o dislipemia.
Los sujetos (n= 2542) se randomizaron y fueron asignados a uno de los dos brazos (terapia intensiva con objetivos de control mucho más intensos y próximos a la normalidad frente a terapia convencional) ajustados por sexo, edad, nivel de HbA1c e historia de enfermedad cardiovascular (ECV).
Los pacientes tenían una media de edad de unos  59 años, una duración de la DM2 de 8,5 años, HbA1c media de 8,0% y el 11% tenían enfermedad cardiovascular (ECV) establecida.

Los objetivos de control en el grupo intensivo eran conseguir una HbA1c menor de 6,2%, PA menor de 120/75mmHg, LDL colesterol inferior a 80mg/dL (menor de 70 si ECV), HDL colesterol superior a 40mg/dL, triglicéridos menores de 120mg/dL y un índice de masa corporal (IMC) menor o igual a 22 Kg/m2. Las cifras objetivo de control metabólico son más estrictas que en otros estudios, sobretodo en cuanto a PA. La Japan Diabetes Society (JDS) recomienda cifras de PA inferiores a 130/80 mmHg debido al hecho de que la población japonesa con DM tiene tasas más altas de enfermedad cerebrovascular (AVC). De hecho, mueren más por cáncer (hasta el 40%) que por enfermedad coronaria.

Concluyen que los pacientes del grupo intensivo comparados con los pacientes del grupo convencional, no presentaban una disminución importante del riesgo de infarto de miocardio (IAM), AVC, mortalidad por cualquier causa (MCC) o revascularización (HR 0,81, IC 95%  1,4 – 2,5; p= 0,094). Sin embargo, este resultado se podría deber, en parte, al buen control y tratamiento adecuado de los pacientes del brazo convencional. Cuando se ajustó en base a las características basales (sobre todo al hábito tabáquico: prevalencia del 26% en grupo intensivo frente a 21% en grupo convencional), sí se obtenía una reducción del riesgo significativa para este objetivo primario (HR 0,76, IC 95% 2,8 - 4,2; p=0,042). Hay que destacar que las tasas de AVC  (HR 0,42, IC 95% 0,24 -0,74; p=0,002), nefropatía (HR 0,78, IC 95% 0,56 -0,82; p inferior a 0,001) y retinopatía diabética (HR 0,86, IC 95% 0,74 -1,0; p=0,046) fueron más bajas en el grupo intensivo sin aumentar las tasas de hipoglucemia severa.
Este estudio contrasta con otros estudios clásicos como el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD),Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), Action in Diabetes and Vascular Disease—Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) donde se mostraba un aumento del riesgo de hipoglucemia severa y de mortalidad cardiovascular con el control glucémico intensivo. Posiblemente el uso de nuevos fármacos con menor tendencia a la hipoglucemia y con beneficios en el resto de factores de RCV  tenga un papel importante en los resultados.
El principal mensaje que obtenemos de este estudio es que deberíamos perseguir unos parámetros metabólicos lo más próximos a la normalidad (evitando efectos secundarios) en cuanto a la PA, la glucemia y lípidos con el objetivo de disminuir las complicaciones vasculares propias de la DM (“the better the targets you can achieve, the less microvascular and macrovascular complications you have”). A pesar de ello, deberemos tener siempre en cuenta las características basales de la población que ha participado en el estudio antes de extrapolar y generalizar los resultados a nuestros pacientes.

Sònia Miravet i Jiménez.
Médica de Familia. EAP Martorell. Barcelona.

(post realizado a partir de la exposición que se hizo en el EASD, dado que dicho momento aún no estaba publicado. Adjuntamos enlace de la presentación)
https://www.easd.org/virtualmeeting/home.html#!resources/commentator-6947e038-f282-4c97-8d7b-dbe2b1ce63c6

Gaede P, Lind-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358:580-591. Doi:10.1056/NEJMoa0706245. 

Yano Y, Kario K, Ishikawa S, Ojima T, Gotoh T, Kayaba K et al. Associations between Diabetes, Leaness and the risk ok death in the Japanese General Population. Diabetes Care 36:1186–1192, 2013.DOI: 10.2337/dc12-1736. 

Ueki K, Sasako T, Kato M, Okazaki Y, Okahata S, Katsuyama H et al. Design of and rationale for the Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment study for 3 major risk factors of cardiovascular diseases (J-DOIT3): a multicenter open-label, randomized, parallel-group trial. BMJ Open Diabetes Research and Care 2016;4:e000123.doi:10.1136/bmjdr-2015-000123.

Nanri A, Mizoue T, Noda M, Takahashi Y, Kato M, Inoue M et al. Rice intake and type 2 diabetes in Japanese men and women: the Japan Public Health Center-based Prospective Study. Am J Clin Nutr. 2010 Dec;92(6):1468-77. doi: 10.3945/ajcn.2010.29512. 


********domingo, 10 de septiembre de 2017

*La mortalidad por diabetes mellitus según la situación socioeconómica en España

La incidencia de la diabetes tipo 2 (DM2) a nivel mundial, y sobre todo en los países occidentales, ha aumentado de manera importante en los últimos años. Este aumento se debe al cambio en muchos factores de los estilos de vida, demográficos y a un mejor diagnóstico (diabetes desconocida).
La diabetes mellitus (DM) es una importante causa de muerte con una cierta variación según regiones o países.
En España la prevalencia de la DM varía entre el 10-15% de los adultos (13% en el estudio di@betes) y la mortalidad es de 10,4 muertes por 100.000 habitantes, variando según las regiones o autonomías, y representando la tercera causa de muerte en las mujeres y la séptima en los varones.
En dos estudios que comentamos de Orozco D et al y según datos del Instituto Nacional de Estadística (INE), calculando el ratio de mortalidad específica (estandarizada) de cada provincia  mostraron como existía una marcada concentración de la mortalidad por esta causa en las provincias del sur-sureste de la península (1995). Según la tendencia temporal de mortalidad por DM por provincias entre 1998 y el 2013, este exceso de mortalidad inicialmente focalizado en las provincias del sur y suroeste de la península  fue atenuándose con el tiempo. La excepción se dio en las Islas Canarias y en Ceuta y Melilla que no cambió. Globalmente se observó un descenso de la tasa de mortalidad estandarizada por DM del 25,3% en los varones y del 41,1% en las mujeres en el período analizado (1998-2013).
Lo que no se había estudiado fueron la implicación de los factores socioeconómicos en las posibles diferencias geográficas en la mortalidad por DM, cuando la situación socieconómica (SSE) se la relaciona con la evolución de múltiples enfermedades crónicas, al condicionar los comportamientos saludables, sean ejercicio físico, dieta sana, hábitos tóxicos...así como el entorno (más o menos saludables).A su vez la PSE puede condicionar la mejor o peor atención a las complicaciones de la DM al influir en la adherencia terapéutica y el tratamiento.
El objetivo de este estudio es el de identificar los patrones geográficos de mortalidad por DM en 26 ciudades de España durante los períodos de 1996–2001 y de 2002–2007, al tiempo que se analiza la contribución de los factores socieconomicos, sean en varones o mujeres.
Se trata de un estudio ecológico que evalúa la mortalidad en la DM en dos cortes temporales (1996–2001; 2002–2007) utilizando el censo poblacional como fuente de análisis. Las tasas estandarizadas de mortalidad suavizadas (sSMR) se calcularon utilizando modelos Bayesianos y la puntuación de carencias socieconomicas se calculó según el censo.
Se evaluaron 27.757 defunciones debidas a la DM, siendo la mortalidad más alta en los varones en el período entre 1996-2001. En los hombres la puntuación de carestía socioeconómica y la mortalidad por DM se observó en 6 ciudades en el primer período de tiempo estudiado y en 7 ciudades en el segundo. El mayor riesgo relativo (RR) se observó en Pamplona RR 5,13 (IC 95%  1,32–15,16).
En las mujeres hubo una asociación significativa entre la puntuación de carestía socioecomica y la mortalidad por DM en 13 ciudades del primer período y en 8 del segundo. La asociación más importante se observó en San Sebastián RR 3,44 (IC 95% 1,25–7,36),
La mortalidad por DM permaneció estable en la mayoría de las ciudades aunque descendió de manera importante en algunas ciudades, incluyendo a Madrid, RR 0,67 en varones y  0,64 en mujeres.
La más altas tasas de mortalidad por esta patología se documentaron en dos ciudades de las islas Canarias (Las Palmas y Santa Cruz de Tenerife) y en algunas ciudades de Andalucía ( Cádiz, Jaén, Córdoba, y Almería).
Concluyen que las tasas de mortalidad por DM estandarizadas por edad fueron más altas en los varones que en las mujeres en el período estudiado. Que la asociación entre la puntuación socioeconómica y la mortalidad por DM fue más fuerte en las mujeres. Que existen desequilibrios claros en la mortalidad por DM en España, permaneciendo constantes en el tiempo y siendo más marcados en las mujeres.
La detección de áreas de alto riesgo es importante para establecer intervenciones de salud pública específicas.

Aguilar-Palacio, Martinez-Beneito MA, Rabanaque MJ, Borrell C, Cirera L, Daponte A, Domínguez-Berjón MF, Gandarillas A, Gotsens M, Lorenzo-Ruano P, Marí-Dell'Olmo M, Nolasco A, Saez M, Sánchez-Villegas P, Saurina C, Martos C; other MEDEA members.
Diabetes mellitus mortality in Spanish cities: Trends and geographical inequalities. Prim Care Diabetes. 2017 Jun 13. pii: S1751-9918(17)30082-7. doi: 10.1016/j.pcd.2017.05.006. [Epub ahead of print]

Orozco-Beltrán D, Sánchez E, Garrido A, Quesada JA, Carratalá-Munuera MC, Gil-Guillén VF.
Trends in Mortality From Diabetes Mellitus in Spain: 1998-2013. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017 Jun;70(6):433-443. doi: 10.1016/j.rec.2016.09.022. Epub 2016 Nov 5.
[Article in English, Spanish]

Orozco D, Gil V, Picó JA, Tobías J, Quirce F, Merino J.   [Diabetes mellitus mortality in Spain: a comparative analysis between Spanish provinces in the period of 1981-1986]. Aten Primaria. 1995 Apr 15;15(6):349-50, 352, 354-6. [Article in Spanish]


*****jueves, 7 de septiembre de 2017

*El estudio CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors)

El marzo pasado nos hicimos eco de una comunicación en un Congreso Internacional (American College of Cardiology) de un gran estudio  transversal poblacional realizado en 6 países sobre pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa (inh SGLT2).  Se trataba de la primera impresión del CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors) en el que se evaluaba  el riesgo de ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca  (IC) con la utilización de los inh SGLT-2 frente a otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en diversos países y en un entorno poblacional. Y como objetivo secundario la de evaluar el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) entre ambos grupos. Los  inh SGLT2 evaluados fueron fundamentalmente la canagliflocina en EEUU y la dapagliflocina en el resto de países.
El tema de la IC es muy importante porque la mortalidad por esta patología en el paciente con DM2 tiene características de enfermedad oncológica, con supervivencias a los 5 años inferiores al 25%, lo que da que pensar.  De modo que todo lo que se haga para mejorar los resultados de esta patología mejorará de manera drástica la mortalidad cardiovascular (MCV) y la mortalidad por cualquier causa (MCC). Y aunque los niveles elevados de la HbA1c aumentan el riesgo de ICC y de ECV, el control intensivo metabólico no ha demostrado mejorar los resultados de la IC y de la MCV.
El estudio EMPA-REG OUTCOME, con la empagliflocina, un inh de los SGLT-2, como hemos comentado en diversos post, demostró reducir la hospitalización por IC y la MCV en corto espacio de tiempo (lo más importante). Y si  bien es cierto que el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study)  le falto fuerza estadística para confirmar el efecto de clase al tener la población dividida en prevención primaria y secundaria en cada uno de los objetivos cardiovasculares por separado.
En el CVD-REAL, que comentamos, se incluyeron a pacientes mayores de 18 años diagnosticados de DM2 que habían sido recientemente tratados con inh SGLT2 u otros ADNI. Se excluyeron a los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1)  y a las mujeres con diabetes gestacional (DG). Se incluyeron a 309.056 pacientes (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en inh SGLT2 u otros ADNI (154.528 en cada grupo). Los pacientes   provenían de diferentes bases de datos poblacionales de diversos países (UK, Alemania, Suecia, EEUU, Noruega, Dinamarca), del  Clinical Practice Research Datalink (CPRD), del  Health Improvement Network (THIN), del Diabetes Patienten Verlaufsdokumentation (DPV)....La proporción de inh SGLT2 fue de 53% para canagliflocina, 42% para dapagliflocina y 5% para empagliflocina.
En el período analizado se produjeron 961 casos de IC, siendo la incidencia de la misma inferior en los pacientes que estaban tratados con inh SGLT-2 frente a los que estaban tratados con otros ADNI  hazard ratio (HR) 0,61 (IC 95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).
Los inh SGLT-2 también redujeron la incidencia de objetivo secundario de la MCC en cada país (1.334 fallecimientos)  HR 0,49 (IC 95%  0,41–0,57; p inferior a 0,001) y de objetivo conjunto ICC o MCC  (1.983 casos) HR 0,54 (IC 95% 0,48–0,60, p inferior a 0,001).
Según los países los resultados fueron bastante homogéneos, lo que refuerza las conclusiones.
Como efectos limitantes no se evaluaron los eventos cardiovasculares  (ECV), fueran el infarto agudo de miocardio (IAM) o el accidente cerebrovascular (ACV).
Se trata del primer estudio poblacional y multicéntrico (6 países) en el que se demuestra que  los  los inh SGLT-2 (sobre todo canagliflocina y dapagliflocina)  en el mundo real  en comparación con otros ADNI reduce en un 39% los ingresos por ICC, un 51% la  MCC y un 46% de ingresos por ICC o por MCC. Y todo ello en una población la que el 87% de la misma no era conocedora de presentar enfermedad CV, o sea eran básicamente de bajo riesgo (prevención primaria).
Señalábamos que en este medio estas moléculas se comportan de manera parecida, por lo que al parecer existiría un efecto de clase, al contrario de lo que comentábamos en el post del CANVAS, al tiempo que se reforzaría pues los resultados en ICC y MCC convergerían con los encontrados en el EMPA-REG OUTCOME.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Mikhail Kosiborod, MD on behalf of the CVD-REAL Investigators and Study Team- LOWER RATES OF HOSPITALIZATION FOR HEART FAILURE AND ALL-CAUSE DEATH IN NEW USERS OF SGLT-2 INHIBITORS VERSUS OTHER GLUCOSE LOWERING DRUGS – REAL WORLD DATA FROM SIX COUNTRIES AND MORE THAN 300,000 PATIENTS:
THE CVD-REAL STUDY

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925


******viernes, 25 de agosto de 2017

*Aumentan las hipoglucemias graves independientemente del cambio en la medicación en Alemania

Una de las preguntas que nos hacemos constantemente es ¿cuál es la influencia del cambio en la prescripción en las tasas de hipoglucemias?. Como vimos en un estudio anterior en EEUU (Lipska et al), el cambio en las tasas de hipoglucemias entre el 2006–2013 en EEUU no eran apreciables. Sin embargo las  modificaciones prescriptoras tampoco habían sido importantes. Según este análisis, entre el 2006 y el 2013 la metformina (MET) aumentó del 47,6 al 53,5%, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa -4  (inh DPP-4) del 0,5 al 14,9%, y  la insulina (INS) del 17,1 al 23,0%. Concomitantemente  las sulfonilureas (SU) pasaban del 38,8 al 30,8% y las glitazonas del 28,5 al 5,6% (p inferior a 0,001). En este análisis, la tasa global de hipoglucemia grave (que requirió asistencia en el hospital) no se movió manteniéndose en el 1,3 por 100 personas y año (p por tendencia = 0,72) desde el 2006 al 2013, aunque disminuyendo en las personas de más edad  (de 2,9 al 2,3%, p inferior a 0,001)  pero manteniéndose alta entre los paciente que presentaban dos o más comorbilidades, del 3,2 al 3,5 (p = 0,36).
La hipoglucemia es un asunto importante sobre todo en las personas ancianas pues es causa de caídas, alteraciones cognitivas, problemas cardiovasculares, aumento de la mortalidad y alteración de la calidad de vida. De ahí que esta complicación sea el factor limitante más importante para intensificar el objetivo glucémico, sobre todo en estas edades. La irrupción de nuevos antidiabéticos no insulínicos (ANDI) sin riesgos hipoglucémicos han generado grandes esperanzas en este aspecto.
En general, los ANDI orales son hasta el momento la segunda causa, tras los anticoagulantes, de atención hospitalaria urgente debida a tratamientos farmacológicos.
Los nuevos ANDI como los inh DPP-4 y los análogos de glucagon-like peptido-1 (GLP-1) han demostrado unas bajas tasas de hipoglucemias graves, de ahí que los cambios en los patrones de prescripción deberían haber producido algún cambio en las tasas de hipoglucemias. Para ello traemos a colación aquí un trabajo que compara la incidencia de hipoglucemia grave entre los años 2006 y 2011 en Alemania y valora cual fue la prescripción de fármacos antidiabéticos y sus dosis durante 3 meses y los eventos hipoglucémicos graves detectados.
Se trata de un estudio poblacional transversal en base a los datos aportados por la más grande  aseguradora  sanitaria de Alemania la Allgemeine Ortskrankenkasse (AOK). Se identificaron a los adultos con DM2 (6,35 millones en el 2006 y 7,52 millones en el 2011) y los episodios de hipoglucemia grave. Los ADNI se identificaron por el código farmacológico (“Anatomical Therapeutic Chemical code”) definiendo la dosis diaria de cada medicación utilizada.
Según este análisis las tasas de hipoglucemias graves fue de 460 por cada 100.000 personas y año en el 2006 y de 490 por cada 100.000 personas y año en el 2011.
Según los fármacos utilizados y las hipoglucemias, el 10,9% en el 2006  y el 7,3% en el 2011 de las hipoglucemias graves se debieron a las sulfonilureas (SU), mientras que en dichos períodos temporales el 12,7% y 9,3% respectivamente correspondió a la combinación de metformina (MET) y SU.
Sin embargo, en el 2006 no hubo prescripciones de inh DPP-4 o de análogos GLP-1 implicadas en las hipoglucemias, aunque sí en el 2011, 1,55% con inh DPP-4 y un 0,17% con análogos GLP-1.
En cuanto a la insulinoterapia, la INS estuvo implicada en el 11,3% en el 2006 y en el 10,3% en el 2011 de las hipoglucemias graves detectadas, al tiempo que los análogos de la  INS aumentaron en su prescripción del 5,4% al 8,1% y las INS mezcladas disminuyeron del 19,7% al 14,0% en los pacientes que habían padecido una hipoglucemia.
Si se comparaba con la MET los pacientes que recibían un análogo de INS tuvieron mayor riesgo de hipoglucemia grave tras ajustarlo por edad, sexo, diagnóstico de nefropatía y año de extracción de los datos, el odds ratio fue de  14,6 (IC 95% 13,3 –15,9).
Como en el estudio ADVANCE, el prototipo de individuo que presentó hipoglucemias graves fue un paciente mayor con nefropatía.
Concluyen que la incidencia de hipoglucemia grave en Alemania se ha incrementado entre el 2006 y el 2011 a pesar del aumento en la utilización de los nuevos fármacos y el descenso de la utilización de las insulinas.
 En el sentido del análisis de Lipska et al en EEUU, en Alemania los cambios prescriptores no han sido suficientes para invertir la tendencia en hipoglucemias graves, si bien es cierto que los cambios  en la medicación son lentos y no drásticos. La disminución en la prescripción de SU  y de INS humana con el incremento de los inh DPP-4 y de los análogos de INS no han podido controlar a nivel poblacional las tasas de hipoglucemias graves. Sin embargo, lo sorprendente es que aumenten. La explicación, según mi opinión, es que el aumento de la preocupación en el control glucémico haya ajustado más los objetivos con ello haya generado un sobretratamiento sobre todo en personas mayores y con ello aumentado el riesgo de hipoglucemias; de ahí que, incluso con los inh DPP-4 en el 2011 se detectaran hipoglucemias graves. En el estudio de Lipska et al que comentamos, el 62% de las personas mayores en EEUU tenían una HbA1c inferior a 7% y alrededor del 60% de éstos estaban siendo tratados con SU o INS. Una HbA1c inferior a 7% en estas edades es indicativo de sobretratamiento, y en este sentido la HbA1c media entre los pacientes que estaban en tratamiento con INS (media de 68 años) era de 6,6%, lo que indicaría sobretratamiento en esta población.

Müller N, Lehmann T, Gerste B, Adler JB, Kloos C, Hartmann M, Kramer G, Kuniss N, Müller UA. Increase in the incidence of severe hypoglycaemia in people with Type 2 diabetes in spite of new drugs: analysis based on health insurance data from Germany. Diabet Med. 2017 Jun 6. doi: 10.1111/dme.13397. [Epub ahead of print]

Lipska KJ, Yao X, Herrin J, McCoy RG, Ross JS, Steinman MA, Inzucchi SE, Gill TM,  Krumholz HM, Nilay, Shah ND. Trends in Drug Utilization, Glycemic Control, and Rates of Severe Hypoglycemia, 2006–2013
Diabetes Care 2016 Sep; dc160985. http://dx.doi.org/10.2337/dc16-0985


*****viernes, 11 de agosto de 2017

*La terapia insulínica basal-plus tiene una efectividad semejante a la basal-bolus

La terapia insulínica puede instaurarse al diagnóstico de la enfermedad diabética (DM) o como parte de un proceso de “fallo secundario” de la célula beta pancreática en la diabetes tipo 2 (DM2). Su adición al tratamiento tiene que ver con alcanzar unos objetivos metabólicos y así prevenir las complicaciones que esta enfermedad pueda producir.
El inicio temprano puede ser necesario, pero su retraso suele ser la norma, con demoras en su introducción que pueden sobrepasar los 7 años (en UK) con HbA1c entre 9,4-9,8% , o de 3 años  (USA) tras la introducción de los fármacos orales no insulínicos (ADNI) con medias de HbA1c de 9,6%, o, 9,2% en Francia....
La intensificación del tratamiento insulínico sigue un comportamiento parecido tras la introducción de la insulina basal, pasando de los 3,7 años en UK en pacientes con DM2 y HbA1c superiores a 7,5%. Solo el 30% de los que tendrían que intensificar el tratamiento insulínico lo hacen y de aquellos que intensifican el 47% reciben terapia basal-bolus, 43% insulina mezclada y el 10% añaden un agonista de los glucagon-like peptide-1 (GLP-1), siguiendo el esquema propuesto por los Standards Medical Care del American Diabetes Association (ADA) de este año.
En Europa, el estudio PANORAMA mostró como son muchos los factores que influyen en el escaso control glucémico, factores como la escasa adherencia a la medicación y a las recomendaciones sobre los estilos de vida, complejidad del tratamiento médico...y en los médicos el rechazo o renuencia a iniciar o intensificar el tratamiento insulínico, debidos a la falta de experiencia, falta de motivación, efectos secundarios (ganancia ponderal e hipoglucemias)...
Tanto la ADA como la European Association for the Study of Diabetes (EASD) como la  American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE) recomiendan empezar con la insulina basal al inicio del tratamiento insulínico; la International Diabetes Federation (IDF), por su parte, señala también a las mezclas de insulinas, y la National Institute for Health and Care Excellence (NICE)  tanto la insulina basal, la pauta basal-bolus como las insulinas mezcladas. En la intensificación difieren poco según las Guía de Práctica Clínica  (GPC), sean  ADA, EASD, AACE,  ACE, IDF o  NICE.
Tras ajustar la insulina basal se recomienda para la intensificación del tratamiento añadir o una insulina en las comidas (de una a tres insulinas de acción rápida), o un tránsito a dos o tres insulinas premezcladas, o la adición de un agonista de los GLP-1. El término “basal-bolus” comprende la terapia insulínica con una insulina basal y tres inyecciones de insulina rápida diaria, en cambio el término “basal -plus” generalmente se utiliza cuando a la insulina basal se le añade de una a tres inyecciones insulina de rápida por día.
Los últimos metaanálisis al respecto muestran, al contrario de lo que se supone, que las terapias basal-plus y basal-bolus son tan efectivas como los regímenes con insulinas mezcladas, sin existir diferencias significativas en ganancia ponderal e hipoglucemias.
La revisión sistemática con metaanálisis sobre ensayos clínicos aleatorizados identificados a partir de PubMed,  que comentamos relaciona la intensificación progresiva a partir de la insulina basal, a regímenes basal-plus, frente a basal-bolus en pacientes con DM2, valorando los enfoques que se utilizan para definir a la comida principal como la iniciadora de la pauta basal-plus, las diferencias entre los algoritmos de dosificación de la insulina y la importancia de la automotivación y autonomía del paciente para alcanzar el control glucémico óptimo.
En el esquema de intensificación del tratamiento insulínico el primer paso es optimizar las dosis de insulina basal con las que alcanzar una glucemia basal en ayuna de alrededor de 6,7 mmol/l, algo que se consigue en alrededor del 40% de los pacientes con HbA1c al inicio de 9% y permite utilizar una sola dosis de insulina al día.
Encuentran que el régimen basal-plus puede generar un control glucémico equivalente (pocas diferencias) al que se obtiene con un régimen basal-bolus y con menos inyecciones prandiales.  Por lo que concluyen que siendo ambos regímenes efectivos, el basal-plus es más simple, más  práctico y, por tanto, más fácil de aceptar, lo que le haría más útil al inicio de la intensificación insulínica.
Concluyen que el esquema de intensificación insulínica debe ser lo más simple posible dando la mayor importancia a la capacitación del paciente (empowerment) y  a la autonomía del individuo a la hora de modificar las dosis, lo que es más fácil de conseguir con pautas más sencillas como la basal-plus.

Raccah D, Huet D, Dib A, Joseph F, Landers B, Escalada J, Schmitt H. Review of basal-plus insulin regimen options for simpler insulin intensification in people with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2017 Jun 2. doi: 10.1111/dme.13390. [Epub ahead of print]

de Pablos-Velasco P, Parhofer KG, Bradley C, Eschwège E, Gönder-Frederick L, Maheux P et al. Current level of glycaemic control and its associated factors in patients with type 2 diabetes across Europe: data from the PANORAMA study. Clin Endocrinol 2014; 80: 47–56.

Giugliano D, Chiodini P, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. Intensification of insulin therapy with basal-bolus or premixed insulin regimens in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrine 2016; 51: 417–428.

Wang C, Mamza J, Idris I. Biphasic vs basal bolus insulin regimen in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med 2015; 32: 585–594.


****domingo, 23 de julio de 2017

*La inercia terapéutica condicionaría no alcanzar los objetivos glucémicos

Desde que los dos grandes estudios, el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) en la diabetes tipo 2 (DM2) y el DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) pero en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) mostraron como el control estricto glucémico retrasaba el inicio y la progresión de la albuminuria y la retinopatía, y más recientemente los eventos cardiovasculares (ECV) tipo infarto agudo de miocardio (IAM), quedo claro que el buen control metabólico es un objetivo a alcanzar en el paciente con DM. Sin embargo, a partir del  estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), que tuvo que suspenderse precozmente -3,5 años- al aumentar la mortalidad  por ECV  y no cumplir con  el objetivo primario (IAM,  accidente vásculo cerebral -AVC- y muerte cardiovascular -MCV), el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-release Control Evaluation) y el VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) que no mostraron mejorías cardiovasculares -CV- en el control glucémico estricto, aunque si a nivel microvascular (microalbuminuria), condicionó que las Guías de Práctica Clínica (GPC) recomendaran la   la individualización de los objetivos glucémicos.
Con todo, la importancia del control intensivo en estos estudios queda patente en las complicaciones microvasculares a largo plazo. Sin embargo, a pesar de las GPC muchas personas con DM2 no cumplen con los objetivos glucémicos. El trabajo que comentamos intenta identificar los factores, actitudes y práctica de los profesionales sanitarios a partir de la literatura reciente, que puedan explicar que existan unas bajas tasas de buen control glucémico.
Para ello se hizo una búsqueda a partir de la base de datos médica de PubMed entre enero del 2011 y julio del 2015, complementado con búsquedas de resúmenes de congresos médicos en DM entre 2014-15 y disponibles por vía electrónica.
Según ésta bibliografía, y un poco en la línea de los estudios que hemos comentado en este blog, el control glucémico inadecuado se encuentra entre el 40-60% de los pacientes con DM.
Según este análisis la inercia terapéutica es uno de los condicionantes más importantes del mal control glucémico en la mitad de los pacientes con DM2, como hemos comentado en otros posts.  Los médicos con frecuencia toleran largos períodos de una hiperglucemia moderada asi como trasmiten bajas expectativas a sus pacientes, lo que hace que existen retrasos de hasta 3 años o más en la intensificación del tratamiento con fármacos hipoglucemiantes.
Se concluye que  la mitad de los pacientes con DM2 no alcanzan los objetivos glucémicos aumentando con ello el riesgo de complicaciones relacionadas con su enfermedad y que parte de ello se relaciona con una inercia terapéutica que retrasa la intensificación del tratamiento durante largo tiempo.

Blonde L, Aschner P, Bailey C, Ji L, Leiter LA, Matthaei S; Global Partnership for Effective Diabetes Management. Gaps and barriers in the control of blood glucose in people with type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2017 May;14(3):172-183. doi: 10.1177/1479164116679775. Epub 2017 Feb 1.


****miércoles, 12 de julio de 2017

*La desintensificación terapéutica, una asignatura pendiente

En alguna ocasión hemos hablado de la desintensificación del tratamiento antidiabético. La realidad es que el sobretratamiento es causa de morbimortalidad en el paciente con diabetes mellitus (DM) a consecuencia de  la misma intensificación y/o de los efectos secundarios provenientes de los fármacos utilizados para alcanzar esos objetivos tan estrictos. Este hecho se demostró en el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), en el que en el grupo del control estricto de la HbA1c inferior a 6%, se aumentó la mortalidad y obligó a la suspensión del estudio. La personalización de los objetivos se ha manifestado en la mayoría de Guías de Práctica Clínica (GPC) y en movimientos como de "elegir sabiamente" (“Choosing Wisely”) en EEUU,  aconsejando ser menos estrictos en los tratamientos de los ancianos, o aquellos con una esperanza de vida corta,…En la presión arterial (PA) también los objetivos se han suavizado según la edad del paciente (150 mm Hg), como ya mostró el Eighth Joint National Committee. En ambas situaciones la relajación en los objetivos obliga a desintensificar el tratamiento evitando los riesgos inherentes a  la sobremedicación.
En el estudio de Sussman JB et al, que comentamos, sobre datos del “Department of Veterans Affairs (VAD)” en 211.667 pacientes de 70 o más años con DM atendidos en Atención Primaria (AP) entre enero y diciembre del 2012, se observó que en pacientes ancianos en los que los niveles de PA o de HbA1c se encontraban en un rango muy bajo solo hubo un 18,8% y un 27%  de desintensificación de su medicación antihipertensiva o antidiabética respectivamente. Lo que se vio que era realmente insuficiente.
El propósito del estudio, que comentamos, es examinar la frecuencia en la desintensificación del tratamiento en pacientes de EEUU con DM pero fuera del sistema VAD y explorar si estos varían según el control glucémico o el nivel de salud; y sobre todo, con la fecha en la que fue publicado el estudio ACCORD (febrero del 2008) a partir del cual se debería haber tomado conciencia de los riesgos de control glucémico intensivo.
Se trata de un estudio retrospectivo de base poblacional utilizando una cohorte a partir de la base de datos Clinformatics Data Mart Database (Optum Insight, Eden Prairie, MN) en el cual se incluyen los registros de los encuentros ambulatorios y hospitalarios, farmacéuticos y de laboratorio de trabajadores, asegurados y dependientes de éstos…de 50 estados de EEUU.
Se definió como desintensificación  la interrupción o disminución de la dosis de al menos una medicación antidiabética sin que se añadiera o se ajustara otra en 120 días y tras determinar el nivel de HbA1c.
De las 99.694 personas (54 años de media) identificadas retrospectivamente y que habían sido tratadas con fármacos antidiabéticos tras el diagnóstico de DM, el 50% utilizaban un fármaco, 33% dos fármacos y 17% ≥3 fármacos. De estos, 12.921 (13,0%) su HbA1c era inferior a 6% tras un año de tratamiento, 19.670 (19,7%) tuvieron una  HbA1c entre 6,0 y 6,4%, 35.012 (35,1%) una  HbA1c entre 6,5 y 7,5%, y  32.091 (32,2%) una  HbA1c mayor de  7,5%.
Según el patrón de desintensificación, éste se produjo en el 18,3% de los pacientes: el 21,2% en pacientes frágiles, el 19,4% en aquellos con comorbilidades múltiples y 17,7% en otros pacientes sanos. Según los niveles de HbA1c, en el 20,6% de aquellos con una  HbA1c inferior a 6%, un 17,3% de los que tuvieron una HbA1c 6,0-6,4%, un  17,7%  en aquellos con una HbA1c entre 6,5-7,5%, y un 18,6% en los que su HbA1c fue superior al 7,5%. Las proporciones se mantuvieron tras excluir a los 26.985 que se trataban con metformina exclusivamente en monoterapia: 23,3%, 20,4%, 20,3%, y un  20% según el nivel de HbA1c.
Globalmente la terapia hipoglucemiante se desintensificó en un 22,5% de los pacientes DM con una HbA1c inferior al 6,0% antes de febrero del 2008 (publicación del ACCORD) en comparación con un 19,5% tras ésta (p inferior a 0,001).
Se concluye que solo a un 1 de cada 5 pacientes con DM se procede a desintensificar el tratamiento antidiabético, que en solo el  ¾ de los pacientes con HbA1c baja, y que en los pacientes frágiles (21%) o con comorbilidades (19%) tampoco se desintensificó el tratamiento, cuando era necesario, incluso tras las conclusiones del ACCORD. Algo, que confirma los resultados de Sussman JB et al, que ya comentamos, y  que da que pensar como la inercia terapéutica es difícil de cambiar en los médicos.

McAlister FA, Youngson E, Eurich DT. Treatment Deintensification Is Uncommon in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus: A Retrospective Cohort Study. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2017 Apr;10(4). pii: e003514. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.116.003514.

Sussman JB, Kerr EA, Saini SD, Holleman RG, Klamerus ML, Min LC, Vijan S, Hofer TP1. Rates of Deintensification of Blood Pressure and Glycemic Medication Treatment Based on Levels of Control and Life Expectancy in Older Patients With Diabetes Mellitus. JAMA Intern Med. 2015 Dec 1;175(12):1942-9. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.5110.



domingo, 25 de junio de 2017

*Sigue poniéndose en duda al autoanálisis glucémico en pacientes en tratamiento con antidiabéticos orales

Hace 5 años hablamos de las conclusiones de la Cochrane Database Syst Rev en un documento de revisión de la evidencia sobre el autocontrol glucémico (SMBG) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que no utilizan insulina (Malanda UL et al).
En el tratamiento con insulina (INS) el SMBG es fundamental para alcanza un buen control metabólico y para llegar a la capacitación (empowerment) del paciente en el manejo de su enfermedad.
En aquel entonces la búsqueda se hizo hasta el 2011 incluyendo a 12 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y a 3.259 pacientes. En éste se vio que en los ECA con una duración de más de 1 año a los 6 meses la  SMBG reduce la HbA1c en -0,3 (IC 95%, -0,4 a -0,1) (2.324 DM2 en 9 ECA), si bien es cierto que a partir de los 12 meses la reducción fue mínima -0,1% (IC 95%, -0,3 a -0,04) (493 DM2 en 2 ECA). No se vio que afectara a la satisfacción, a la sensación de bienestar, o a la calidad de vida.
Hace solo dos años comentamos un consenso, publicado por Powers MA et al, sobre el autocontrol en el paciente con DM, en el que se consideraba a éste como el punto final de un  proceso educativo (Diabetes self-management education -DSME) por el que se adquieren
conocimientos, habilidades y actitudes que permitirían el  autocontrol de la enfermedad.  Es decir la SMBG como un medio, y a la vez un fin, en el proceso educativo del paciente con DM. Según este consenso del ADA todos los pacientes deben ser educados en el  DSME, por tanto sería necesario que a todos ellos se les instruyera en la práctica del  SMBG de manera rutinaria. La adquisición de estos conocimientos y habilidades se mostraron coste-efectivas al reducir los ingresos y reingresos hospitalarios, los costes y las complicaciones.
En la actualidad, el  SMBG es un procedimiento común en el paciente con DM2 en tratamiento con  fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), con cifras que pueden aproximarse al 75% de los pacientes. Sin embargo, no en todos ellos el SMBG puede considerarse como la culminación de un proceso educativo, por lo que puede tener efectos secundarios a la vez que incrementa los costes del tratamiento del paciente con DM. De ahí que existen diversos ECA con resultados diversos y que las conclusiones de los metaanálisis sean muy ajustados.
Por ello traemos aquí un estudio actual que intenta contestar a la cuestión de si la  SMBG es efectiva en pacientes con DM2 en tratamiento con ADNI en términos de mejora metabólica (HbA1c) o de la salud relacionada con la calidad de vida (HRQOL). Para ello se comparan tres situaciones de SMBG en relación con sus efectos sobre la HbA1c y la calidad de vida (HRQOL) en pacientes con DM2 sin tratamiento insulínico y en un contexto de atención primaria (AP).
Se trata de un estudio aleatorizado abierto (Monitor Trial study) realizado en 15 consultas de Atención Primaria (AP) en Carolina del Norte (EEUU). Los pacientes se aleatorizaron entre enero del 2014 a julio del 2015. Los pacientes incluidos tenían DM2 en tratamiento ADNI, mayores de 30 años y atendidos en AP. Todos ellos un tenían control metabólico (HbA1c) mayor de 6,5% pero inferior a 9,5% dentro de los 6  meses anteriores al cribado. De 1.032 elegidos solo 450 fueron al final introducidos y aleatorizados en el estudio. Se les aleatorizó en tres grupos, 1.- no SMBG; 2.- una determinación de SMBG diaria; 3.- una determinación diaria de SMBG con recuerdos (mensajes) y feed-back. Los objetivos, tanto la HbA1c como  la HRQOL a las 52 semanas.
De los 450 pacientes aleatorizados, 418 (92,9%) finalizaron el estudio. No encontraron diferencias significativas entre los tres grupos ni en la HbA1c (p  0,74; estimado según la diferencia media de las HbA1c) así entre la  SMBG con feed back frente a la no SMBG fue de  −0,05% (IC 95%  −0,27% a 0,17%). Tampoco se encontraron diferencias en la HRQOL, ni en otros efectos como hipoglucemias, utilización de los servicios sanitarios o en la iniciación de la insulinoterapia.
Concluyen que en pacientes con DM2 en tratamiento con ADNI no se encontró al año de implementar una SMBG una diferencia significativa entre la utilización de SMBG o no en el control metabólico o en la calidad de vida.
Si a esto le añadimos que la introducción de ADNI con escasos riesgos hipoglucémicos está en alza (disminución de la utilización de las sulfonilureas), la utilización de la SMBG en este tipo de pacientes llegará a no estar justificada.
En este estudio, sin embargo, no se tuvo en cuenta la SMBG en el inicio del tratamiento ni en el cambio de medicación o dosis del tratamiento. La realización del estudio en AP puede haber seleccionado a los pacientes en un tipo de relación y manejo de la DM2. El grado de control al inicio del estudio, la comorbilidad y el tipo de medicación entre los grupos, puede haber influido.
En los primeros 6 meses, como en otros estudios, la HbA1c mejora en los grupos de SMBG, sin embargo a partir de entonces, entre los 6-12 meses las mejorías regresan al estado inicial, comentan.

Young LA, Buse JB, Weaver MA, Vu MB, Mitchell CM, Blakeney T, Grimm K, Rees J, Niblock F, Donahue KE; Monitor Trial Group.  Glucose Self-monitoring in Non-Insulin-Treated Patients With Type 2 Diabetes in Primary Care Settings: A Randomized Trial. JAMA Intern Med. 2017 Jun 10. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.1233. [Epub ahead of print]

Powers MA, Bardsley J, Cypress M, Duker P, Funnell MM, Hess Fischl A, et al. Diabetes Self-management Education and Support in Type 2 Diabetes: A Joint Position Statement of the American Diabetes Association, the American Association of Diabetes Educators, and the Academy of Nutrition and Dietetics. Diabetes Care. 2015 Jul;38(7):1372-82. doi: 10.2337/dc15-0730. Epub 2015 Jun 5.

Malanda UL, Welschen LM, Riphagen II, Dekker JM, Nijpels G, Bot SD. Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes mellitus who are not using insulin.
Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD005060.


****martes, 13 de junio de 2017

Resultados del CANVAS y el CANVAS-R con la canagliflocina

La canagliflocina es un  antidiabético oral perteneciente a la familia de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), que como la empagliflocina con el estudio  EMPA-REG OUTCOME, se encontraba a la  espera de evaluar su no inferioridad cardiovascular. El/los estudios CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) han venido a rellenar este hueco.
Los inh SGLT2 han demostrado que tienen efectos beneficiosos, no solo a nivel metabólico, si no  a nivel ponderal, de la presión arterial (PA), y a nivel renal sobre la albuminuria. Y a raíz del estudio EMPA-REG OUTCOME con empagliflocina, también sobre la mortalidad cardiovascular (MCV), enfermedad renal y los eventos cardiovasculares (ECV).
Hace algún tiempo comentamos  el estudio de Heerspink HJ sobre la acción de la canagliflocina sobre el riñón en  1450 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con metformina (MET) que fueron aleatorizados a recibir diariamente canagliflozina 100 mg (483), canagliflocina 300 mg (485)  o glimepirida (482) en dosis creciente entre 6-8 mg. En éste vimos como la canagliflocina, en comparación con la glimepirida disminuiría la progresión de enfermedad renal de pacientes con  DM2 en tratamiento con MET en los dos años que duró el estudio, e independientemente del descenso glucémico, lo que sugeriría un efecto renoprotector.
También antes de la presentación y publicación de los estudios CANVAS y el  CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) nos hicimos eco de los efectos adversos de la canagliflocina. El riesgo de amputaciones de extremidades inferiores en el CANVAS se apuntó que era de 5,9 por cada 1.000 pacientes y año con canagliflocina frente a 2,8 de cada 1.000 pacientes del grupo placebo (Numero necesario para producir un daño -NNH- 323). Y en el CANVAS-R, de  7,5 cada 1.000 pacientes tratados con canagliflocina frente a 4,2 cada 1.000 tratados con placebo (NHH 270). Esto hizo que la Food and Drug Administration  (FDA) instara al laboratorio a advertir de estos efectos adversos (Boxed Warning) de manera más destacada en el etiquetado de los envases.
El CANVAS se inició el diciembre del 2009, según el protocolo de la Food and Drug Administration (FDA), con el objetivo primario de estudiar la seguridad cardiovascular.
Se hicieron cambios en la muestra del estudio en el 2013 y se desenmascararon datos provisionales a nivel cardiovascular en ese momento.  Se diseñó y puso en funcionamiento el  CANVAS-R en el 2014 para evaluar los efectos de la canagliflocina sobre la albuminuria. Ambos estudios a efectos cardiovasculares fueron evaluados conjuntamente. Se desarrollaron ambos en 667 centros de 30 países. Los estudios se mantuvieron hasta llegar a la cifra de 688 ECV  (febrero del 2017).
Los criterios de inclusión fueron los mismos en ambos ensayos clínicos aleatorizados (ECA): individuos de ambos sexos con DM2 con una HbA1c entre 7-10,5%, de más de 30 años de edad, con historia de ECV; o, individuos mayores de 50 años con dos factores de riesgo cardiovascular (FRCV); una DM mayor de 10 años, un presión arterial sistólica (PAS) superior a 140 mm Hg, tabaquismo, albuminuria, y/o HDL-colesterol inferior a 38,7 mg/dl. Todos ellos tuvieron una tasa de filtrado glomerular estimada (FGe) de al menos 30 ml por minuto /1,73 m2.
El programa CANVAS, que integró los datos de los dos estudios, incluyó a 10.142 individuos con DM2 y alto riesgo cardiovascular. Fueron aleatorizados a recibir o canagliflocina o placebo y fueron seguidos una media de 188,2 semanas.
El objetivo primario fue compuesto por MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente vásculocerebral no fatal.
La media de edad de los participantes fue de 63,3 años, siendo el 35,8% mujeres. La duración media de la DM2 fue de 13,5 años y el 65,6% tenían historia de ECV.
La tasa del objetivo primario compuesto fue inferior en el grupo de la canagliflocina que en el grupo placebo, así  26,9 frente a 31,5 individuos del grupo placebo por 1000 pacientes y año;  hazard ratio (HR) de 0,86 (IC 95%  0,75 – 0,97; p inferior  0,001 para la no inferioridad  y
p  0,02  para superioridad).  Sin embargo, cada objetivo individual (IAM, AVC, y MCV) aunque sugirió el efecto,  no alcanzó la significación estadística por separado.
El riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) fue reducido significativamente HR 0,67 (IC 95% 0,52-0,87)..
Los resultados renales muestran un posible beneficio de la canagliflocina en la progresión de la albuminuria HR 0,73 (IC 95% 0,67- 0,79) y de un objetivo compuesto en un 40% de reducción sostenida de la FGe, la necesidad de trasplante renal y de muerte por causa renal HR 0,60 (IC 95% 0,47- 0,77).
Los datos finales en cuanto al riesgo de amputaciones fue de 6,3 grupo de la canagliflocina frente a  3,4 del grupo placebo por 1000 pacientes y año, el  HR 1,97 (IC 95% 1,41-2,75). Las amputaciones fueron primariamente a nivel de los dedos o metatarso.
Concluyen que en pacientes con DM2 y RCV elevado, aquellos tratados con canagliflocina tuvieron un menor riesgo de ECV que aquellos del grupo placebo, pero mayor riesgo de amputaciones, básicamente a nivel de los dedos de los pies y metatarso.
Si pensamos en el EMPA-REG OUTCOME, al CANVAS le ha faltado fuerza para alcanzar la significación estadística en cada uno de los objetivos cardiovasculares por separado, y le han sobrado efectos secundarios adversos tipo amputaciones y fracturas. Si que es cierto que se diferencia del EMPA-REG OUTCOME en que no toda la población estudiada fue de prevención secundaria (eventos cardivasculares previos), si no primaria (FRCV) lo que dificulta su comparación.
El supuesto “efecto de clase”, en mi opinión, se sugiere,  pero  no se confirma con este estudio.

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes.
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

Heerspink HJ, Desai M, Jardine M, Balis D, Meininger G, Perkovic V. Canagliflozin Slows Progression of Renal Function Decline Independently of Glycemic Effects. J Am Soc Nephrol. 2016 Aug 18. pii: ASN.2016030278. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)


*****domingo, 28 de mayo de 2017

*La metformina y el riesgo de demencia en el paciente anciano. Resultados del DPPOS

Hace cuatro años hablamos sobre si la metformina (MET) pudiera ser un factor de riesgo de demencia en el paciente anciano.  Ya comentamos que no existen fármacos sin efectos secundarios, y que la MET, aun siendo un fármaco seguro, los tiene. La MET produce en un 30% de las personas con diabetes tipo 2  (DM2) algún déficit de vitamina B12, al tiempo que el déficit de ésta se ha asociado a mayor riesgo de neuropatía y de alteraciones cognitivas en el DM2.
Un trabajo de Imfeld P et al sobre la base de datos de United Kingdom-based General Practice Research Database (GPRD) sugirió, en comparación con otros fármacos antidiabéticos, que  la MET en mayores de 65 años incrementaría el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), odds ratio (OR) 1,71. En el mismo post, mostramos como un trabajo prospectivo de Moore EM et al en Australia mostró como el peor nivel cognitivo entre los pacientes con DM2 se asociaba al consumo de MET, OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75). Que en los individuos con DM2 con las puntuaciones del Mini-Mental State Examination (MMSE) más bajas se dieron entre aquellos que los niveles séricos de vitamina B12 estuvieron por debajo de 250 pmol/l en comparación de aquellos con niveles mayores (MMSE 22,9 frente a 25,0, respectivamente). De ahí que se supusiera que su efecto cognitivo no sería por la molécula en sí, si no por efecto secundario en la vitamina B12.
Hoy examinamos otro trabajo a partir de los datos del famoso estudio de prevención de la DM2 en pacientes con sobrepeso u obesidad y prediabetes, el Diabetes Prevention Program (DPP). Un estudio importante, que comparó la intervención sobre los estilos de vida y la MET frente al placebo en la prevención de la DM2 durante un seguimiento de 2,8 años.  A partir de éste se han extraído recomendaciones sobre los estilos de vida y la MET en la prevención de ésta patología. Tras su finalización el DPP se continuó en el tiempo en el llamado DPP Outcomes Study (DPPOS).
Se midió el desarrollo cognitivo a los 8 y 10 años del DPPOS (12 y 14 años tras la aleatorización del DPP) con el objetivo puesto de si la prevención o retraso de la DM2 mediante los estilos de vida o la MET en personas de alto riesgo de debutar como DM2 podría asociarse con mejor o peor desarrollo cognitivo frente al placebo. Como objetivo primario se determinó el desarrollo cognitivo entre las ramas del DPPOS, y como secundario, se relacionó la glucemia y la DM2 con éste y cuál era el efecto acumulativo de la MET en esta área. La evaluación cognitiva se hizo mediante el
Spanish English Verbal Learning Test (SEVLT), el Digit Symbol Substitution Test (DSST), y una puntuación cognitiva compuesta.
Según éste análisis de los 2.280 pacientes introducidos (749 en estilos de vida, 776 con MET y 755 con placebo) y una edad de 63,1± 10,7 años, 67,7 mujeres y 54,6 blancos no hispanos, 20,7% negros no hispanos y 14,6% hispanos…con un 26,6% portadores homo o heterocigotos del gen APOE-«4 para la enfermedad de Alzheimer, no se encontraron diferencias en la cognición entre las ramas de intervención, ni que la intervención sobre los estilos de vida o la prescripción de la MET se relacionara con alteraciones cognitivas. La DM2, en este análisis no se relacionó con la cognición, pero niveles elevados de HbA1c a los 8 años empeoraron la cognición tras ajustarlo por factores confusores. Tampoco el efecto de la exposición acumulativa de la MET se relacionó con la cognición.
Decir que el Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS) que también estudió la prevención de la DM2 con la modificación de los estilos de vida en intolerantes a la glucosa, tampoco mostró cambios a nivel cognitivo. Sorprende que ni el DPP ni el FDPS actuando sobre los estilos de vida, es decir sobre  la sensibilidad a la insulina (reducción de la DM2 en un 58%) no afecten a la esfera cognitiva.
El tema de la MET es controvertido pues tiene efectos beneficiosos a nivel cerebrovascular y neurodegenerativo, al actuar sobre la inflamación, glucosidación, coagulación…sin embargo la MET aumenta la producción de las sustancias beta-amiloides en modelos animales, causantes de la EA. Y otros en ratones muestran como la MET reduce la aparición de la EA al actuar sobre la insulinorresistencia neuronal.
El tema no queda zanjado.

Luchsinger JA1, Ma Y2, Christophi CA2, Florez H3, Golden SH4, Hazuda H5, Crandall J6, Venditti E7, Watson K8, Jeffries S7, Manly JJ9, Pi-Sunyer FX9; Diabetes Prevention Program Research Group. Metformin, Lifestyle Intervention, and Cognition in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2017 May 12. pii: dc162376. doi: 10.2337/dc16-2376. [Epub ahead of print]

Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, Woodward M, et al; AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7. doi: 10.2337/dc13-0229. Epub 2013 Sep 5.

Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population based case-control study. J Am Geriatr Soc  2012;60:916–921

Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403

Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009;374:1677–1686


domingo, 12 de marzo de 2017

*Son apropiadas las nuevas recomendaciones de la FDA para la utilización de la metformina en pacientes de riesgo

Hace poco hablamos de un estudio que evaluaba los efectos de la metformina (MET) en el desarrollo de las morbilidades relacionadas con la edad (MRA) entre pacientes ancianos varones con diabetes tipo 2 (DM2), identificando en éstos aquellas MRA como enfermedad cardiovascular ( ECV), depresión, demencia, fragilidad. Según el estudio de Wang CP et al vimos como la MET disminuye o enlentece el desarrollo de MRA en pacientes varones ancianos con DM2. Sin embargo, dichos efectos varían según el fenotipo de MRA de base. En general, según dicho estudio,  la MET redujo la mortalidad en los ancianos varones con DM2 entre el 28 y el 61% según el tipo MRA, mayor en la clase de “alto riesgo de ECV”.
La MET es un fármaco antidiabético (FAD) “bueno, bonito y barato”, potente, que no afecta al peso, con poco riesgo de hipoglucemias, que actúa sobre el mecanismo fisiopatológico subyacente de la DM2 y, por tanto, seguro. Tiene, a su vez, un buen comportamiento cardiovascular (CV).
Con todo, las precauciones con respecto al uso de la MET vienen arrastradas de ille tempore de cuando fue retirada la otra biguanida del grupo, la fenformina (1977) relacionada con el riesgo de generar acidosis láctica. Las advertencias con respecto a la MET han ido relacionadas con este riesgo en relación a situaciones en las que concurre enfermedad renal crónica (ERC) y el fármaco puede acumularse en el organismo. O en aquellas en las que puede aumentar su concentración como en la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y en la hepatopatía crónica (HPC). Aun así, los estudios epidemiológicos e incluso locales (como hemos visto en post anteriores) muestran que entre el 20-30% de los pacientes que toman MET tiene contraindicaciones para este fármaco, lo que ha llevado a pensar que las advertencias de la Food and Drug Administration (FDA) (boxed warning) han sido demasiado restrictivas.
En post anteriores hemos mostrado como no existe una asociación clara entre la utilización de la MET y la acidosis láctica, o no más que otros FAD. Y que por otro lado, la MET es segura para pacientes con una insuficiencia renal crónica (IRC) moderada o una ICC moderada.
Las distintas recomendaciones de la FDA se modificaron retirando la contraindicación de la MET en la ICC, dejando solo la precaución en el caso de ICC inestable o agudizada; y, el año pasado (abril del 2016) este mismo organismo relajó los niveles por los que se puede prescribir la MET en IRC según el filtrado glomerular estimado (FGe) (de 60 a 30 ml/min/1.73 m2), manteniendo la contraindicacion de su prescripción por debajo de 30 ml/min/1.73 m2.
El objetivo de este trabajo ha sido hacer una revisión de la literatura en relación con los beneficios y daños de la utilización de la MET (más allá de la complicación por acidosis láctica) en pacientes con enfermedades crónicas que históricamente habían sido identificados por la FDA como de especial precaución o contraindicación: sean la ERC, la ICC, la HPC a con alteración de la función hepática.
Se trata de un análisis de los datos proporcionados por la base de datos de la Veterans Health Administration (VHA) y estudios de cohortes observacionales sobre adultos con DM2 con contraindicación o precaución especial  a la utilización de la  MET (ERC, ICC, HPC), comparando aquellos que utilizaban MET frente a aquellos que no, extraídos de PubMed, la Cochrane Central Register of Controlled Trials, EMBASE, y la  International Pharmaceutical Abstracts hasta noviembre del  2015, actualizados hasta septiembre del 2016 en  PubMed. Se documentó la mortalidad por cualquier causa (MCC), ECV, control glucémico, lipidico, hipoglucemias, ganancia ponderal y deficiencia de vitamina B12.
Según el análisis de 17 estudios observacionales la utilización de MET se asociaba con una reducción de la MCC en pacientes con ERC, ICC o con HPC, y con menos reingresos por ICC en pacientes afectos de ERC o ICC. La MET generó unas reducidas tasas de hipoglucemias  entre los pacientes con IRC moderada.
Las conclusiones tienen que tener en cuenta las limitaciones de que se tratan de estudios observacionales, bases de datos con sesgos al no haberse diseñado para estudiar estos objetivos, y que todos ellos tienen un seguimiento variable.
Concluyen que en base a estudios observacionales  la utilización de MET en pacientes con ERC moderada, ICC moderada o hepatopatía con empeoramiento de la función hepática, se asociaría con mejorías en diversos resultados clínicos, que avalarían los cambios que en el etiquetado de la MET se han realizado recientemente en dicho país.

Crowley MJ, Diamantidis CJ, McDuffie JR, Cameron CB, Stanifer JW, Mock CK, Wang X, Tang S1, Nagi A, Kosinski AS, Williams JW Jr.  Clinical Outcomes of Metformin Use in Populations With Chronic Kidney Disease, Congestive Heart Failure, or Chronic Liver Disease: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2017 Feb 7;166(3):191-200. doi: 10.7326/M16-1901. Epub 2017 Jan 3.

 Wang CP, Lorenzo C, Habib SL, Jo B, Espinoza SE. Differential effects of metformin on age related comorbidities in older men with type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2017 Jan 28. pii: S1056-8727(16)30800-5. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2017.01.013. [Epub ahead of print]

Lamanna C1, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):221-8. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01349.x.


***jueves, 9 de marzo de 2017

**¿Cómo prevenir las complicaciones microvasculares en el paciente con diabetes tipo 2?

Hemos creído interesante comentar esta revisión sistemática publicada en BMJ, en enero pasado por Valencia WM  et al, sobre las complicaciones microvasculares (CMV) y su prevención más allá del control glucémico. Las CMV son complicaciones específicas de la diabetes (DM). Las CMV no distinguen una DM de otra, sea la tipo 1 (DM1) o la tipo 2 (DM 2) en su relación con el control glucémico. En relación con la DM2, la retinopatía diabética (RD) puede empeorar o incluso hacer perder la visión, incidiendo indirectamente en el riesgo de caídas; y la nefropatía, por su parte, conduce al empeoramiento de la función renal llevando a la enfermedad renal crónica (ERC) que puede conducir a la diálisis, el trasplante renal o la muerte. La neuropatía autonómica diabética (NAD) y la neuropatía periférica diabética (NPD) pueden conducir a hipotensiones ortostáticas, alteraciones autonómicas, úlceras diabéticas y amputaciones de extremidades.
La realidad es que en la vida del paciente con DM2 uno de cada tres desarrollará retinopatía, uno de cada cuatro nefropatía y uno de cada dos neuropatía. Aumentando el riesgo cuanto mayor es el tiempo de evolución de la enfermedad y peor es el control de su alteración metabólica. Y, en general, son complicaciones infraestimadas dado que no todos los pacientes con la DM2 son conscientes de su condición.
En todas las complicaciones microvasculares existen una evidencia potente de que un control  glucémico estricto retarda su aparición (prevención primaria), y en el caso de existir enlentece su evolución (prevención secundaria).
La revisión sistemática que comentamos se focaliza en “los otros factores” relacionados con la aparición y evolución de las  CMV, buscando las evidencias publicadas desde diez años atrás, en prevención primaria y secundaria de CMV en pacientes con DM2.
La búsqueda se hizo en bases de datos médicas como Cochrane, PubMed, y Embase entre enero del 2006 y septiembre del 2016.
En cuanto a la retinopatía señala que el 10,5% de los pacientes con DM2 presentan esta complicación en el diagnóstico, y aún las recomendaciones de las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) solo el 60% tienen realizado un cribado anual de esta situación en EEUU. El cribado de la retinopatía es fundamental para detectar lesiones precoces susceptibles de tratamiento (prevención secundaria) para evitar su progresión. En este aspecto tanto la American Diabetes Association (ADA), la
American Academy of Ophthalmology, como la UK National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomiendan el cribado en todos los pacientes con DM2 recientemente diagnosticados. Si existe retinopatía la frecuencia debe ser al menos al año  (ADA) y con atención oftalmológica (NICE). Si no existe retinopatía el examen puede hacerse cada dos años, La NICE señala que los programas con retinógrafos deben ser realizados con personal entrenado.
Existen evidencias de que el control de la presión arterial (PA) reduce la RD. La utilización del fenofibrato a partir del estudio Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes
(FIELD) mostró como era capaz de reducir la progresión de la RD, algo que se confirmó con el estudio Action Control Cardiovascular Risk in Diabetes- EYE  (ACCORD-EYE). La fotocoagulación mediante láser en RD grave limita la progresión de la RD y previene la pérdida de la visión. Los inhibidores de los factores de crecimiento vascular endotelial (VEGF) como el pegaptanib, ranibizumab y el bevacizumab pueden sustituir a la fotocoagulación con laser en RD grave aunque su  disponibilidad es variable.
Existen evidencias con los inhibidores de la proteínquinasa C (PKC) (ruboxistaurin) en RD grave, no reduciendo la necesidad de fotocoagulación por láser. Otros fármacos como el dobesilato de calcio, el té verde chino, los gránulos de  Qi ming ...tienen escaso nivel de evidencia. La cirugía bariátrica ha sido relacionada a su vez con beneficios en las complicaciones microvasculares al margen de sus efectos sobre la glucemia. En sentido contrario, existen estudios que muestran empeoramientos de la RD tras la operación. Por estas evidencias encontradas se aconseja un seguimiento oftalmológico a estos pacientes.
En cuanto a la nefropatía diabética  tanto al ADA como la  NICE recomiendan determinar el ratio albumina/creatinina y la tasa de filtración glomerular (FG) en todo paciente con DM2 anualmente.
Para la catalogación de que se padece una nefropatía diabética  recomiendan realizar tres muestras en 6 meses, de las cuales dos deben ser anormales.
El  ADA como la  NICE recomienda el control de la PA anualmente, a menos que ya exista nefropatía o hipertensión arterial (HTA) que sería más frecuente. Los objetivos para ambos organismos son la de mantener una PA inferior a 140/90 mmHg en pacientes con DM2 sin nefropatía, e inferior a a 130/80 mmHg cuando exista nefropatía, RD, o daño cerebrovascular. Si bien es cierto que el ADA está en contra de recomendar diastólicas inferiores a 70 mmHg (o 60 mmHg en ancianos) por sus posibles efectos secundarios.
Se hace una valoración de los distintos fármacos antihipertensivos incidiendo especialmente sobre los que actuan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Se hace un repaso exhaustivo de la diferencias entre los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de angiotensina 2 (ARA2)...de los antagonistas de los receptores mineralcorticoides,  (espirolactona, esplerona, finerenona) y su combinación con los IECA o ARA2. El fenofibrato que a partir del estudio FIELD, y al contrario de la RD,  no mostró cambios en ERC moderada.
Abunda en los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio y potasio (inh SGLT2) en pacientes con DM2 y nefropatía. No encontraron evidencias de renoprotección en modelos murinos, y los cambios en le FG de postularon más con cambios en la PAS y con la disminución del volumen circulatorio. Con todo faltan explicaciones sobre sus posibles efectos renovasculares. Se señala un posible efecto sinérgico con los IECA y los ARA2.
La pentoxifilina, por su parte, en combinación con los IECA o los ARA2 podría tener algún efecto en la reducción de la albuminuria y enlenteciendo el declinar del FG y reduciendo la evolución de la nefropatía. Se mencionan la metil bardoxolona y la ruboxistaurina (un inhibidor de los protein Kinasa C -PKC-) en los que faltan estudios para dar recomendaciones al respecto.
La hiperuricemia asintomática, como un factor de riesgo independiente de aparición y de progresión de nefropatía. El consumo de alcohol. En la cirugía bariátrica y la posible reversion de la nefropatía se esperan los resultados de estudios diseñados al respecto que finalizan este mismo año.
Se aborda también el capítulo de la prevención primaria y secundaria de la neuropatía diabética. Supera este comentario el resumir la totalidad del documento, por lo que se recomiendo vivamente su lectura.

Valencia WM, Florez H. How to prevent the microvascular complications of type 2 diabetes beyond glucose control. BMJ. 2017 Jan 17;356:i6505. doi: 10.1136/bmj.i6505.


*****miércoles, 1 de marzo de 2017

Comportamiento de la metformina en el anciano con diabetes según su comorbilidad

La edad modifica las acciones y los efectos secundarios de los fármacos. Fármacos prescritos para prevenir complicaciones se vuelven inútiles delante de una esperanza de vida reducida, aumentando la importancia de los efectos secundarios. Incluso fármacos tan inocuos y extendidos como la metformina (MET) pueden ser causa de patología en edades avanzadas, por ejemplo, debido a que el 30% de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) a estas edades padece de enfermedad renal crónica…
En los mayores de 65 años, además se acumulan otras comorbilidades del tipo cardiovascular (CV), por cáncer, depresión, demencia y enfermedades que inducen a la fragilidad.  Situaciones que afectan a la calidad de vida, a las alteraciones psicológicas, a la dependencia, a los ingresos hospitalarios y, en muchos casos, aumentan la mortalidad. Todo ello hace que debamos ser mucho más cautos con los pacientes mayores e individualizar mucho más el tipo de tratamiento antidiabético que les administramos.
La MET es un fármaco antidiabético (FAD) seguro, que incluso ayuda a prevenir ciertas comorbilidades  relacionadas con la edad en comparación con otros FAD, como ya mostró en su día el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Si bien es cierto que en prevención CV con la MET se ha observado en estudios a largo plazo (5% por año de seguimiento), algo que no tienen los ancianos,  y sobre todo en jóvenes (2% de reducción por cada año) (Lamanna et al).
También hemos comentado en alguna ocasión la relación beneficiosa entre la utilización de la MET y el cáncer, aunque las conclusiones no son homogéneas entre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y cohortes a largo plazo. Algo parecido le ocurre con la demencia que tiene un efecto beneficioso in vitro (modelos animales) y variable o no homogéneo en estudios de cohorte observacionales (hasta un 24% de reducción según los datos del Taiwan National Health Insurance Database ) pero que contrasta los datos de la base de datos del   United Kingdom General Practice Research Database que en comparación con placebo se asociaba con un incremento del 71% del riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer (Imfeld et al). En este sentido hay que tener en cuenta, algo que hemos comentado en alguna ocasión, que es el déficit de la vitamina B12 a consecuencia de la ingesta de MET  podría ser una variable confusora. En cuanto a la fragilidad, no es un tema especialmente estudiado pero existe algún estudio que la asocia con la reducción de esta situación (Wang, Lorenzo, et al).
El estudio que comentamos evalúa la heterogeneidad de los efectos de la MET en el desarrollo de las morbilidades relacionadas con la edad (MRA) entre pacientes ancianos varones con DM2, identificando en éstos aquellas MRA como ECV, depresión, demencia, fragilidad. A su vez, se estiman las diferencias de efectos de la MET en el desarrollo de cada una de las  MRA, y las tasas de mortalidad por cada 9 años por cada MRA.
Se trata de un estudio de cohortes a partir de los registros, los Electronic Medical Records (EMR) de la Veterans Administration (VA) americana  entre el 2002 y el 2012. Se incluyeron a varones de más de 65 años diagnosticados de DM2 y alguna prescripción de  FAD sin diagnóstico de MRA entre 2002-2003 a los que se les analizó los diagnóstico de  MRA entre 2004-2012 teniendo en cuenta factores confusores concomitantes. Se determinaron y analizaron según distintos fenotipos de MRA.
La cohorte la constituyó 41.204 pacientes varones de 74,6 ± 5,8  años con diagnóstico de DM2. La HbA1c detectada estuvo entre 6,5 ± 0,97%, habiendo 8.393 (20,4%) pacientes tratados con MET.
Según las cuatro clases de MRA, en la “clase sana” (53,6%) la MET redujo la probabilidad de presentar cualquier MRA, desde 0,14% en demencia a un 6,1% en ECV.
En la “clase de alto riesgo de cáncer” (11,6%), la MET redujo la probabilidad de ECV (13,3%), cáncer (45,5%), depresión (5,0%) y enfermedades relacionadas con la fragilidad (13,7%).
En cuanto a la clase de “alto riesgo de ECV” (17,4%), la MET redujo la probabilidad de ECV (48,6%), cáncer (3,2%), depresión (2,8%) y enfermedades relacionadas con la fragilidad (6,3%).
Y por último, en la clase de “alto riesgo de fragilidad” (17,2%) la MET redujo la probabilidad de ECV (18,8%), cáncer (3,9%), demencia (3,8%), depresión (15,6%) y enfermedades relacionadas con la fragilidad (23,8%).
Con todo ello concluyen que la MET disminuye o enlentece el desarrollo de MRA en pacientes varones ancianos con DM2, unos efectos que varían según el fenotipo de MRA de base. En general la MET redujo la mortalidad en los ancianos varones con DM2 entre el 28 y el 61% según el tipo MRA, mayor en la clase de “alto riesgo de ECV”. Este efecto, se apunta podría estar debido al mayor uso de las estatinas (entre el 50-73%) en esta clase y el efecto sinérgico de la MET con éstas.

 Wang CP, Lorenzo C, Habib SL, Jo B, Espinoza SE. Differential effects of metformin on age related comorbidities in older men with type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2017 Jan 28. pii: S1056-8727(16)30800-5. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2017.01.013. [Epub ahead of print]

Lamanna C1, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):221-8. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01349.x.

Imfeld P1, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer's disease: a population-based case-control study. J Am Geriatr Soc. 2012 May;60(5):916-21. doi: 10.1111/j.1532-5415.2012.03916.x. Epub 2012 Mar 28.


****sábado, 18 de febrero de 2017

Sobre el  sobretratamiento y la medicina basada en la evidencia aplicada a la diabetes tipo 2

Se define como sobretratamiento a la situación por la que el tratamiento prescrito a un paciente genera más efectos adversos que beneficiosos. Es un sentir general que nuestros pacientes toman demasiados fármacos y que muchos de ellos son innecesarios e incluso contraproducentes. Es corriente pensar (más del 40% de los médicos de EEUU, según una encuesta) que nuestro pacientes están sobretratados y que los especialistas prescriben en exceso. Este hecho, al margen de los posibles efectos adversos genera un incremento innecesario de los costes farmacéuticos.
El artículo que analizamos intenta hacer una aproximación, según los principios de la medicina basada en la evidencia (MBE), del proceso de toma de decisiones que utilizan los médicos en los pacientes con diabetes (DM). La individualización del tratamiento según las especiales características del paciente, tanto en objetivos como en cantidad y tipo de fármacos debería ser una prioridad.
Se hacen eco de que las decisiones en este tema están mediadas por recomendaciones de Guías de Práctica Clínica (GPC) en las que la mayoría de éstas han sido emitidas por “opinión de expertos”.
Solo el 11% de 2711 recomendaciones fueron con nivel de evidencia A (o sea debido a ensayos clínicos -ECA- o metaanálisis) en la GPC de la American College of Cardiology y la American Heart Association entre los años 1984 y  2008, señalan. Así la proliferación de recomendaciones con una débil evidencia que las avale influye en el sobrediagnóstico y sobretratamiento de nuestros pacientes.
La MBE en la toma de decisiones terapéutica se fundamentan en la aplicación de 4 principios:
1,- Valorar las estimaciones absolutas (no relativas) del beneficio de la terapia prescrita en los resultados buscados.
2,- Cual será el tiempo que se necesitará aplicar esta terapia para conseguir un beneficio en relación con la esperanza de vida que tiene en ese momento el paciente.
3,- Hacer un balance de los beneficios frente a los daños generados por dicha terapia.
4,- Y por último, ¿se han tomado las decisiones terapéuticas de manera compartida con el paciente según sus valores y preferencias?.
Se aborda de una manera preferente las limitaciones de los riesgos relativos que habitualmente se utilizan para tomar decisiones. Se prefiere utilizar el concepto de reducción absoluta del riesgo (RAR) y el número de pacientes a tratar (NNT) para conseguir un resultado beneficioso, frente al riesgo relativo (RR) y la reducción relativa del riesgo (RRR), que no da información clara de los beneficios que produce la terapia prescrita y que incluso puede llevar a error sobre los beneficios potenciales.
El RAR y el NTT estiman los beneficios del tratamiento aplicado de manera más precisa . Estiman el riesgo sobre el tiempo de duración del tratamiento (ej. número de pacientes que se precisan tratar en un tiempo determinado para conseguir el efecto). Todo ello hace que permita evaluar el tratamiento en un paciente en particular.
Se establecen consideraciones sobre los beneficios del tratamiento glucémico intensivo en el tratamiento de la DM2, es decir evaluar las consecuencias de aplicar objetivos de HbA1c entre 6,4-7% o entre 7,9-8,4%. Apuntan como los beneficios durante los 10 años que duró el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) en pacientes recién diagnosticados solo se mostraron en forma de objetivos intermedios (progresión de retinopatía, microalbuminuria...) pero no como objetivos finales (ceguera, enfermedad renal terminal, amputación, neuropatía sintomática …), al tiempo que el mismo tratamiento en prevención de enfermedad cardiovascular (ECV) no quedó del todo fundamentada. Y en este sentido estudios en control intensivo como el UKPDS, el VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), y el  ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease:Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) no mostraron una reductión estadísticamente significativa en la disminución de los infartos agudos de miocardio (IAM). Aunque metaanálisis posteriores mostraran hasta un 15% de reducción. Con todo, el control intensivo tampoco ha mostrado una reducción de la mortalidad cardiovascular MCV RR 1,11 (IC 95% 0,86–1,43), o por cualquier causa (MCC) RR, 1,04 (IC 95% 0,91–1,19). Unos resultados que contrastan con los recientes aportados por los estudios de no inferioridad cardiovascular de la empagliflozina y el liraglutide. Con todo, ambos muestran como la MCV y la MCC no estaría mediada por el control glucémico intensivo si no por otros factores no del todo conocidos, habida cuenta las escasas diferencias entre las HbA1c y la reducción de los eventos cardio y cerebrovasculares en contraste con la MCC y  la MCV, y unos resultados que en el caso de la empaglifocina (3 meses) o el liraglutide (6 meses) se mostraron sorprendentemente muy pronto si pensamos en los efectos de la glucemia o de la arteriosclerosis.
Se plantea la utilización de riesgos absolutos en aspectos como la mortalidad y en las que  la esperanza de vida del individuo puede no estar contemplada (el beneficio teórico va más allá de la esperanza de vida del individuo).
Resultados a nivel microvascular que precisan 20 años para poderse comprobar (pérdida de visión, enfermedad renal terminal que requiriera diálisis). Incluso con 10 años de seguimiento tras la conclusión del UKPDS (25 años de seguimiento) muchos de estos objetivos no han podido aún ser identificados. Con esto quieren decir que los beneficios finales pueden que nunca lleguen a alcanzarse dado que la esperanza de vida real es inferior a estos intervalos temporales. Entienden que todo individuo con una esperanza de vida inferior a 9 años el tratamiento intensivo le generará más daños que beneficios.  La identificación de patologías que reducen inevitablemente la esperanza de vida (demencia, cirrosis, cáncer, insuficiencia cardíaca…), es necesario para evitar producir más daños que beneficios.
Un documento interesante que conviene leer.

Makam AN, Nguyen OK. An Evidence-Based Medicine Approach to Antihyperglycemic Therapy in Diabetes Mellitus to Overcome Overtreatment. Circulation. 2017 Jan 10;135(2):180-195. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022622.



*****jueves, 2 de febrero de 2017

Asociación de prediabetes y el riesgo cardiovascular. ¿Que hay de nuevo?

La prediabetes (PRED) es un estado intermedio entre la normoglucemia y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), en éste se incluye los estadios de glucosa basal alterada (GBA) y de intolerancia a la glucosa (ITG). Aunque existe consenso sobre los valores de la glucemia tras una sobrecarga de glucosa a las 2 horas (7,8-11,0 mmol/l, 140-200 mg/dl) como el concepto de ITG, no así en el de GBA en el que los umbrales aún hoy son controvertidos.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la GBA-OMS como aquella glucosa basal en ayunas (GB) entre el rango de 6,1-6,94 mmol/l (110-125 mg/dl) mientras que la American Diabetes Association (GBA-ADA, 2003) recomienda un intervalo mayor, entre  5,6-6,9 mmol/l (100-125 mg/dl). Esta última definición no es aceptada por muchas Guías de Práctica Clínica (GPC), pues son escasas la evidencias (o son discordantes) que avalen estos márgenes en cuanto a incremento de complicaciones, riesgo cardiovascular (RCV) o mortalidad.
Abundando en esto, la ADA sugirió que la HbA1c entre 39-47 mmol/mol (5,7-6,4%) podía ser equivalente al concepto de PRED; sin embargo, la  National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y el  International Expert Committee apuntaron por un intervalo más restrictivo 42-47 mmol/mol (6,0-6,4%).
Todas estas diferencias con falta de evidencias claras, en cuanto a su valor predictivo en ECV hace que no esté de más comentar un metaanálisis de cohortes poblacionales prospectivas que evalúe las diferentes definiciones de PRED y el riesgo de ECV, enfermedad coronaria, accidente vásculo-cerebral (AVC), y mortalidad por cualquier causa (MCC) o cardiovascular (MCV).
Para ello se identificaron estudios de bases de datos médicas (PubMed, Embase, y Google
Scholar) de cohortes prospectivas que incluyeran dichas variables.
Se incluyeron 53 estudios de cohortes que incluyeron a 1.611.339 individuos y un seguimiento medio de 9,5 años.  Comparando con la normoglucemia, la PRED (sea ITG, o la GBA, según definiciones de GBA-OMS o GBA-ADA) estuvo asociada con un riesgo aumentado de un objetivo compuesto CV en forma de riesgo relativo (RR) de 1,13 en la GBA-ADA , de 1,26 en la GBA-OMS y de 1,3 para la ITG.
En cuanto a enfermedad coronaria, un RR 1,10 para GBA-ADA, 1.18 para GBA-OMS, y de 1,20 en la ITG. En cuanto al AVC, 1,06 GBA-ADA, 1,17 GBA-OMS, y de 1,20 para la  ITG. Para la MCC 1,13 GBA-ADA, de 1,13 GBA-OMS, y de 1,32 en la ITG.
En cuanto a los cortes en la HbA1c, tanto el  39-47 mmol/mol como el 42-47 mmol/mol están asociados con un aumento del riesgo de objetivo compuesto cardiovascular con un RR de 1,21 y de 1,25 respectivamente, de enfermedad coronaria 1,15 y 1,28 respectivamente, pero no se encontró que aumentara los AVC o la MCC.
Concluyen que la PRED, sea como GBA, ITG o HbA1c elevada, se asocia con un aumento del RCV.
Aumenta el riesgo a partir de una GB de 5,6 mmol/l (100,9 mg/dl) según la GBA -ADA, y cuando la HbA1c entre   39-47 mmol/mol (ADA) o  42-47 mmol/mol (NICE).  Si bien es cierto que rangos en la HbA1c no aumentan el riesgo de AVC.
Sin embargo, este análisis presenta la limitación de no poder discernir entre aquellos PRED que presentaran una ulterior evolución a la DM2, de aquellos que no, que probablemente presenten riesgos distintos. También se incluyen individuos con medidas de GB sin SOG, lo que podría confundir a aquellos que además de GBA tengan ITG.

Huang Y, Cai X, Mai W, Li M1,, Hu Y. Association between prediabetes and risk of cardiovascular disease and all cause mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016 Nov 23;355:i5953. doi: 10.1136/bmj.i5953.

Lee M, Saver JL, Hong KS, Song S, Chang KH, Ovbiagele B. Effect of pre-diabetes on future risk of stroke: meta-analysis. BMJ. 2012 Jun 7;344:e3564. doi: 10.1136/bmj.e3564.

Ford ES, Zhao G, Li C. Pre-diabetes and the risk for cardiovascular disease: a systematic review of the evidence. J Am Coll Cardiol. 2010 Mar 30;55(13):1310-7. doi: 10.1016/j.jacc.2009.10.060.



******jueves, 26 de enero de 2017

Sigue sin ser la aspirina útil en el paciente con diabetes tipo 2 en prevención primaria

Hace años que no hablamos de la aspirina (AAS) en la prevención de los eventos cardiovasculares (ECV) o en la mortalidad cardiovascular (MCV) o por cualquier causa (MCC) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2). Su acción continua siendo controvertida máximo que al  aumentar el riesgo de sangrado, sea sangrado gastrointestinal o accidente vásculo-cerebral (AVC) hemorrágico, obliga a valorar el riesgo -beneficio de tal intervención. Hace años que la Food and Drug Administration (FDA) ya advirtió contra  el uso generalizado de la AAS en la prevención primaria de ECV en personas sin riesgo cardiovascular (RCV) elevado.
Es conocido que la DM2 duplica o cuadriplica (mujeres) el riesgo de ECV, y que el 70% de los fallecimientos por esta enfermedad son por MCV. La DM2 tiene la característica de generar problemas en la función plaquetar, aumento de la arteriosclerosis y de la inflamación endotelial, por lo que a priori la antiagregación con AAS sería una alternativa terapéutica y que por ello durante mucho tiempo se les prescribiera a todos los pacientes con DM2.  En la actualidad solo se avala la efectividad de esta medida en prevención secundaria de ECV o primaria de alto RCV en personas con DM2.
Al margen de los históricos estudios con escasa fuerza estadística, fue a partir del metaanálisis en prevención primaria del  Antithrombotic Treatment Trialists’ Collaboration por el que se empezó a dudar de la efectividad de la AAS en la reducción de ECV graves en pacientes con DM2. A partir de éste, otros metaanálisis tampoco encontraron beneficios de la AAS en prevención primaria de ECV en personas con DM2. Con todo, la  American Diabetes Association (ADA), y la American Heart Association  (AHA) recomiendan en la actualidad dosis bajas de AAS en prevención primaria de ECV en aquellos pacientes adultos con DM2 según su RCV y el riesgo de sangrado.
Se espera próximamente los resultados del estudio Study of Cardiovascular Events iN Diabetes (ASCEND) sobre los efectos de bajas dosis de AAS en prevención de ECV en más de 15.000 pacientes con DM2. Aun asi, no está de más, dado que se han publicado nuevos estudios al respecto, comentar nuevos metaanálisis que comparen la efectividad de la AAS frente al placebo o el no tratamiento, en prevención primaria de ECV y la MCC en personas con DM2 según las características clínicas más relevantes como el RCV, la dosis de la AAS, el cumplimiento terapéutico y la duración del mismo.
Se trata de una revisión sistemática con metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en pacientes con DM2 sin historia cardiovascular previa que compararan la AAS con placebo o la ausencia de tratamiento identificados a partir de MEDLINE, EMBASE, Web of Science, la Cochrane Library entre otros...hasta noviembre del 2015. Esta búsqueda dio como resultado 10 ECA, que tras el análisis señaló que la AAS producía una reducción significativa de ECV mayores, riesgo relativo (RR) 0,90 (IC 95% 0,81–0,99), en aquellos grupos que tomaban AAS frente a los que no. Sin embargo, análisis por subgrupos mostró que la acción beneficiosa de la AAS sobre los ECV graves difería notablemente según el grado de RCV inicial y el cumplimiento terapéutico (p superior a 0,05, en ambas interacciones). No se encontró una reducción significativa del RR en infarto agudo de miocardio (IAM), enfermedad coronaria, AVC, MCC y MCV. Aunque hubo una reducción significativa del RR de IAM en tratamientos inferiores a 5 años (30%), se perdía a partir de ese momento. No se encontraron diferencias significativas según la dosis y la duración del tratamiento en los AVC (p inferior a 0,05 en ambos).
Se encontró un riesgo aumentado de sangrado gastrointestinal pero sin poder llegar a la significación estadística. Dos ECA mostraron que la AAS protegía del cáncer pero sin llegar a ser significativo.
Se observó que la reducción significativa del 10% del riesgo de ECV de la AAS frente al grupo que no, se perdía cuando el ensayo ETDRS se suprimía del análisis, y no se encontró una reducción significativa del riesgo de MCC ni en cada uno de los ECV a nivel individual. Por tanto, los datos actuales aportados por este metaanálisis no apoyan las recomendaciones de las GPC de utilizar la  AAS en prevención primaria de ECV en adultos con DM2 con riesgo aumentado del RCV.
Abundando en ello, un seguimiento de clásico Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes (JPAD) sobre la eficacia y seguridad de la AAS en bajas dosis en prevención primaria CV en pacientes con DM2 tampoco mostraron que se afectara el riesgo de ECV aumentando el riesgo de sangrado gastrointestinal en los pacientes con DM2 en prevención primaria.
Éste, como conocéis es un ECA realizado en 2539 personas japonesas con DM2 sin ECV previos. El grupo de intervención recibió dosis de 81 o de 100 mg día de AAS, y el control (sin tratamiento). Después de su finalización en el 2008 se han seguido los pacientes hasta el 2015 sin cambiar la medicación. Tras un período medio de seguimiento de 10,3 años sobre 1621 (64%) de los pacientes, se constató que las bajas dosis de AAS no reducían los ECV, hazard ratio (HR) 114 (IC 95% 0,91 a 1,42), al tiempo que los sangrados gastrointestinales ocurrieron en 25 (2%) del grupo de intervención frente a 12 (0,9%) del control (p= 0,03). No hubo diferencias en la incidencia de AVC hemorrágicos.
Por todo ello, podemos concluir que  las distintas evidencias hasta el momento no avalan el tratamiento con AAS de los pacientes con DM2 en prevención primaria.

Kunutsor SK1, Seidu S2,3, Khunti K2,3. Aspirin for primary prevention of cardiovascular and all-cause mortality events in diabetes: updated meta-analysis of randomized controlled trials.
Diabet Med. 2016 Apr 17. doi: 10.1111/dme.13133. [Epub ahead of print]

Capodanno D1, Angiolillo DJ2. Aspirin for Primary Cardiovascular Risk Prevention and Beyond in Diabetes Mellitus. Circulation. 2016 Nov 15;134(20):1579-1594. Epub 2016 Oct 11.

Saito Y, Okada S, Ogawa H, Soejima H, Sakuma M, Nakayama M, Doi N, Jinnouchi H, Waki M, Masuda I, Morimoto T; JPAD Trial Investigators. Low-Dose Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Type 2 Diabetes: 10-year Follow-up of a Randomized Controlled Trial. Circulation. 2016 Nov 15. pii: CIRCULATIONAHA.116.025760. [Epub ahead of print]

Antithrombotic Trialists C. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71–86.

Zhang C, Sun A, Zhang P, Wu C, Zhang S, Fu M et al. Aspirin for primary prevention of  cardiovascular events in patients with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2010; 87: 211–218.

Aung T, Haynes R, Barton J, Cox J, Murawska A, Murphy K, Lay M, Armitage J, Bowman L; ASCEND Study Collaborative Group. Cost-effective recruitment methods for a large randomised trial in people with diabetes: A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes (ASCEND). Trials. 2016 Jun 13;17(1):286. doi: 10.1186/s13063-016-1354-9.

Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. ETDRS Investigators. JAMA 1992; 268: 1292–1300.


****jueves, 19 de enero de 2017

La esteatosis hepática, una patología muy frecuente y de pronóstico incierto

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH), una manifestación de la esteatosis hepática (NAFLD) cuando existe inflamación hepática, es una entidad que afecta al 3-5% de la población general. La  NAFLD, por su parte, es extremadamente frecuente pues afecta alrededor del 30% (del 24-42%, según las series) en la población general pero que puede llegar a más del 70% en los pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2), y con un pronóstico nada anodino lo que la hace que sea un tema en continua revisión. La NAFLD es en general una entidad benigna en cuanto a su progresión, habida cuenta que solo el 5-6% llegan a NASH, fibrosis o cirrosis. Aunque dado la prevalencia de ésta podríamos decir que es una causa importante de cirrosis
Sabemos que la NAFLD es  una manifestación de la insulinorresistencia, por tanto va de la mano del síndrome metabólico (SM) y de la DM2.
Las complicaciones de la  NASH van de la  fibrosis hepática, la cirrosis al carcinoma hepatocelular. El riesgo de  cirrosis una vez contraída la NASH es parecido al de la hepatitis C, de ahí su importancia. Por otro lado, al ser una manifestación de la insulinorresistencia está asociado a factores de riesgo cardiovascular (FRCV), por tanto se ha valorado si tiene un impacto en la mortalidad. Sea por la misma entidad o por estar asociada a la obesidad o la DM2.
En este sentido,  un estudio sobre una cohorte prospectiva siguiendo el  US Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III: 1988-94) de Lazo M et al del 2011, sobre 11.371 pacientes entre 20-74 años, mostró como comparando los participantes sin esteatosis los que tenían  NASH pero con enzimas hepáticas normales presentaban hazard ratios (HR) de muerte por cualquier causa (MCC) 0,92 (IC 95% 0,78 a 1,09), por enfermedad cardiovascular (MCV) de  0,86 (0,67 a 1,12), por cáncer de 0,92 (0,67 a 1,27), y por enfermedad hepática 0,64 (0,12 a 3,59).  Algo que en buena medida se mantuvo cuando las enzimas hepáticas estaban elevadas, lo que no dejó de sorprender.
Como sabemos, y siendo estrictos el  NAFLD solo podría diagnosticarse en pacientes que consumen menos de 20 gr de alcohol diario en mujeres y 30 g en varones, por eso lo habitual es que siempre exista la duda de la influencia de éste hábito tóxico. También para el diagnóstico deben descartarse el consumo de fármacos del tipo la amiodarona, el diltiazem, los corticoides, estrógenos, tamoxifeno  y los antiretrovirales, así como situaciones metabólicas producidas tras la cirugía bariátrica (bypass gástrico …).
La mayoría de pacientes con NAFLD son obesos o tienen sobrepeso, no tienen sintomatología alguna y su función hepática es normal. El patrón habitual es que los niveles de alanina aminotransferasa (ALT, GPT) sean superiores a los del aspartato aminotransferasa (AST, GOT). Por el contrario, la relación inversa iría a favor de una hepatopatía alcohólica,  razón AST/ALT alto. Los estudios muestran que tanto la ALT como la GGT estarían asociados a NAFLD en la ecografía. La ecografía por su parte, tiene una escasa sensibilidad para diagnosticar la NAFLD, pudiendo existir esteatosis por biopsia que le ecografía no hubiera detectado.
En este tema se publicaron el septiembre pasado las recomendaciones de la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la National Institute for Health and Care Excellence (NICE) para el manejo de la  NAFLD, dentro de las que señala que:
El gold standard del diagnóstico es la biopsia hepática, pero tiene demasiado riesgo para realizarla en personas asintomáticas.  Con todo, el diagnóstico debe ser precoz pero no se recomiendan utilizar métodos invasivos incluso en personas con factores de riesgo, sean DM2, o síndrome metabólico (SM). Los análisis de función hepática tampoco no son suficientes para la detección del  NAFLD y la ecografía, señalan que no es en general coste-efectiva.
En la infancia, hay que solicitar la ecografía en los niños que tengan DM2 o SM y no exista ingesta de alcohol, Si se sospecha la NAFLD se deben descartar otras causas y remitir al hepatólogo (opinión de expertos). Hacer un seguimiento ecográfico cada 3 años en niños y adolescentes con  NAFLD si el examen ecográfico salió normal y si existe DM2 o SM y no se toma alcohol.
En cuanto al tratamiento solo se recomienda la modificación de los estilos de vida, dejando el tratamiento farmacológico solo y exclusivamente para los casos con fibrosis avanzada.
En cuanto a los estilos de vida debe informarse que la actividad física puede reducir la NAFLD independientemente de la reducción del peso corporal. No beber alcohol y en el caso que se estén tomando estatinas continuar con éstas salvo que las transaminasas se doblaran tras tres meses de ingerir éstas.
Las persona con fibrosis avanzada es un signo de mal pronóstico requieren un control continuo y estrecho además de tratamiento farmacológico. En este sentido la prueba ELF(Enhanced Liver
Fibrosis) para detectar la fibrosis debe utilizarse en todos aquellos en los que se sospeche esta situación. Diagnóstica cuando éste supera la puntuación de 10,51 que exigirá una monitorización del mismo, cada tres años en adultos y cada dos años en niños y adolescentes.
Estos casos deberán ser remitidos a un especialista de hepatología.
En el caso de fibrosis avanzada, sea en niños o adultos, se debe considerar un tratamiento farmacológico a base de pioglitazona o vitamina E (independientemente que tengan DM2).
Un documento interesante que arroja algo de luz en esta patología que siendo prevalente aún  tiene más sombras que luces.

Glen J1, Floros L1, Day C2, Pryke R3; Guideline Development Group. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): summary of NICE guidance. BMJ. 2016 Sep 7;354:i4428. doi: 10.1136/bmj.i4428.

Lazo M, Hernaez R, Bonekamp S, Kamel IR, Brancati FL, Guallar E, Clark JM. Non-alcoholic fatty liver disease and mortality among US adults: prospective cohort study. BMJ. 2011 Nov 18;343:d6891. doi: 10.1136/bmj.d6891.

Sattar N1, Forrest E2, Preiss D3. Non-alcoholic fatty liver disease. BMJ. 2014 Jul 29;349:g4596. doi: 10.1136/bmj.g4596.

Reyes-García R, Rozas-Moreno P, Llamoza-Torres CJ, Mezquita-Raya P. Non-alcoholic fatty liver disease and diabetes. Med Clin (Barc). 2017 Jan 6;148(1):33-38. doi: 10.1016/j.medcli.2016.08.005. Epub 2016 Oct 15. [Article in English, Spanish]


******viernes, 30 de diciembre de 2016

*¿Pueden las aplicaciones del móvil mejorar el control del HbA1c?

Por Belén Benito. @MBelenBenito

En un mundo globalizado, con problemas como la diabetes mellitus (DM) que afecta a 382 millones de personas en el mundo entre 40 y 59 años y que viven en países desarrollados o en  desarrollo, con una situación económica media o baja y que, según la International Diabetes Federation (IDF), en el año 2035 podría llegar a unos  600 millones, debemos aprovechar todas las estrategias para prevenir y controlar esta enfermedad.

Las personas de hoy, futuros pacientes con DM del mañana, han nacido ya con las nuevas tecnologías, y se manejan de forma casi “innata” con tablets, móviles, ordenadores ya que forman parte de su vida cotidiana.
El término «mHealth» es una abreviatura de mobile health o salud en el móvil. Se utiliza para definir la práctica de la medicina con el apoyo de los dispositivos móviles: teléfonos móviles y tablets.
Es muy importante implicar a las personas en su autocuidado y autogestión pero igualmente es crucial que los profesionales sanitarios nos animemos a conocer y  prescribir aplicaciones móviles (APPs) o webs desde la consulta.

¿Cuál es el problema o cuál es el reto que se nos presenta? La seguridad. Saber si estas aplicaciones sean realmente útiles y eficaces y sirven para lo que están diseñadas, y así puedan influir en el control metabólico.
En este metaanálisis de Diabetes Care se evalúan los estudios más relevantes publicados entre enero de 1996 y junio de 2015, de 5 bases de datos Medline, CINAHL, Cochrane Library, Web of Science y Embase.
Se trata de un metaanálisis y GRADE, donde se analiza la calidad de 14 estudios (n = 1.360) y que incluye la reducción de la HbA1c con el uso de aplicaciones móviles. Aunque puede haber habido diversidad clínica, todos los estudios de diabetes tipo 2 (DM2) informan de una bajada en la HbA1c.  Se obtuvo una reducción media en los participantes que usaron una APPs en comparación con el control de un 0,49% (95% IC 0,30, 0,68; I2 = 10%), con un grado de evidencia moderado. Los análisis de subgrupos indicaron que los pacientes más jóvenes tenían más probabilidades de beneficiarse del uso de aplicaciones para el control de la  DM. La magnitud del  efecto  mejoró si se usaba feedback o retroalimentación con el profesional de la salud. No hay  suficientes datos para describir la efectividad de las aplicaciones para la diabetes tipo 1 (DM1).
Se utilizaron nueve aplicaciones para los participantes con DM2, las cuales fueron diseñadas para mejorar la autogestión de los pacientes proporcionando información personalizada sobre control glucémico, la ingesta de alimentos y la actividad física. En ocho de las aplicaciones, la glucemia, el peso y el podómetro se transfirieron automáticamente y se introdujeron manualmente otros datos, como la presión arterial. En siete aplicaciones con retroalimentación con los profesionales sanitarios, se transfería información en caso de datos anómalos, por ejemplo. La frecuencia de los comentarios varió de una vez por semana a una vez cada 3 meses.

Concluyen  que las aplicaciones pueden ser eficaces para ayudar a controlar la HbA1c y podrían considerarse como una intervención adyuvante para el autocontrol estándar de los pacientes con DM2. Dado el efecto clínico, el acceso y el coste de esta tecnología, es probable que sea efectivo a nivel poblacional. La funcionalidad y el uso de esta tecnología deben ser estandarizados, con una buena autogestión de la DM.

En comparación con otras intervenciones de telemedicina, las aplicaciones para la diabetes son ventajosas porque son globales, más baratas, más cómodas y más interactivas.

Recomiendan que la retroinformación con los profesionales sanitarios sea central en futuros diseños de aplicaciones y complementada con retroalimentación dinámica automatizada, y en una tecnología futura adaptada a las  necesidades de los pacientes mayores.

Comentario:
Si el uso de las aplicaciones móviles puede cambiar el control metabólico de los pacientes con DM, tanto como la terapia farmacológica, con posible repercusión positiva en su salud, creo que los profesionales sanitarios debemos conocer más intensamente el uso y la aplicabilidad de las mismas si no queremos ser “analfabetos tecnológicos” en un mundo médico 2.0, 3.0...
Existen plataformas que evalúan webs, APPs y blogs sobre DM ,valoradas  por profesionales sanitarios y de tecnología médica, que pueden servir de guía para prescribir y seleccionar las más adecuadas y fiables. (ver el post sobre diabeweb de 18 de marzo de 2016)

Belén Benito

Hou C, Carter B, Hewitt J, Francisa T, Mayor S. Do Mobile Phone Applications Improve Glycemic Control (HbA1c) in the Self-management of Diabetes? A Systematic Review, Meta-analysis, and GRADE of 14 Randomized Trials. Diabetes Care. 2016 Nov;39(11):2089-2095.


*****lunes, 19 de diciembre de 2016

*Tendencias en el tratamiento antidiabético y en el control metabólico en Cataluña

Hace algunos post  hablamos, referido a EEUU, que los cambios de tendencia en las prescripciones en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) no se tradujeran en cambios en el control glucémico y en las tasas de hipoglucemias, cuando los nuevos antidiabéticos tienen como acción prevenir estas complicaciones. Con todo, como vimos en EEUU estos cambios no han sido tan profundos como señalan. Sin embargo, en lugares éstos han sido drásticos.
A nivel general los objetivos planteados en la actualidad son más estrictos y el comienzo en el tratamiento es más precoz lo que debería notarse en los resultados glucémicos y en las complicaciones. Las variaciones en las prescripciones de antidiabéticos tienen que ver no solo en las distintas recomendaciones y nuevas familias de antidiabéticos si no en los controles sobre el gasto farmacéutico que según países o, concretamente en Comunidades Autónomas (CCAA) en España, se aplican.
Hoy presentamos un análisis español, realizado en Cataluña, al disponer una base de datos pública y amplia que permite extraer datos al respecto. El “Information System for the Development of Research in Primary Care (SIDIAP), que ya comentamos en alguna ocasión, ha sido utilizado para desarrollar diversos estudios epidemiológicos observacionales con los que evaluar diversos aspectos de la DM2. En éste se evaluar los patrones de prescripción de antidiabéticos en el primer nivel asistencial de Cataluña entre los años 2007-13 según las información proporcionada por el SIDIAP y lo que es más importante su impacto en el control glucémico en el tiempo. No estudia, lo que hubiera sido interesante, su repercusión sobre las hipoglucemias u otras complicaciones del paciente con DM2.
Se trata, por tanto, de un estudio transversal restrospectivo sobre los datos proporcionados por el SIDIAP desde el 2006, en base a la información aportada por la historia clínica electrónica de AP (Electronic Clinical station in Primary Care, eCAP) desde el 2001 de 274 Equipos de Atención Primaria (EAP) del Instituto Catalán de la Salud (ICS) que asiste al 80% de la población de Cataluña (5,8 millones de personas). Se extrajeron los datos de pacientes de entre 31 y 90 años con DM2 entre los años 2007-13. Los datos de los tratamientos antidiabéticos se extrajeron de las facturas de farmacia de la base de datos del Servicio Catalán de la Salud (CatSalut) que se incorporan anualmente a la base de datos del SIDIAP.
Según éste el número de pacientes con DM2 registrados fue de 257.072 en el 2007 que aumentó a 343.969 en el 2013. La proporción de pacientes que no recibieron tratamiento farmacológico se redujo un 9,7% (IC 95% −9,48 a −9,92%) desde el 2007 al 2013. Del mismo  modo, aquellos que recibieron tratamiento farmacológico  pasó del 71,9% en el 2007, al 81,6% el último año del estudio. Es decir un 9,7% de incremento.  En este período se incrementó la monoterapia un 4,4% (IC 95% 4,16 a 4,64%) seguido por el tratamiento combinado 2,8% (IC 95% 2,58 a 3,02%), y la insulinoterapia sola en combinación 2,5% (IC 95% 2,2 a 2,8%).
Los fármacos más utilizados fueron la metformina (MET) y las sulfonilureas (SU), aunque en la MET se incrementó un 19,5% (IC 95% 19,25 a 19,75%) al tiempo que se reducían las SU en un 8,20% (IC 95% −7,97 a −8,43%). En el resto de opciones es de destacar los incrementos en los inh DPP-4 en un 13,2% (IC 95% 13,09 a 13,31%) y una escasa utilización de las glitazonas, glinidas (aunque estables), inh alfaglucosidasas y los análogos GLP-1.
En este tiempo la evolución del control glucémico fue escaso, la HbA1c media se encontró alrededor del 7,2%, siendo el porcentaje de pacientss que alcanzaron el objetivo de una HbA1c ≤ 7% entre el 52,2% y el 55,6% al final del periodo, o en objetivos individualizados del 72,8% al  75,7%.
Concluyen que la proporción del pacientes con tratamiento farmacológico se incrementó sustancialmente en el tiempo estudiado con un aumento en las combinaciones terapéuticas. Al mismo tiempo no se constató cambios relevantes en el control glucémico entre los años 2007-13 en Cataluña.
Este estudio muestra que un incremento de casi un 10% en los pacientes con DM2 que recibieron  tratamiento farmacológico en Cataluña no se tradujo en cambios en los objetivos metabólicos, lo que da que pensar. Máxime cuando no se produjeron cambios importantes en las familias de antidiabéticos orales siendo la reducción de las SU de solo 8,20%, lo que tal vez en contrapartida aumentara las complicaciones del tipo hipoglucémico, algo no analizado en el estudio.

Mata-Cases M, Franch-Nadal J, Real J, Mauricio D. Glycaemic control and antidiabetic treatment trends in primary care centres in patients with type 2 diabetes mellitus during 2007-2013 in Catalonia: a population-based study. BMJ Open. 2016 Oct 5;6(10):e012463. doi: 10.1136/bmjopen-2016-012463.

Kasia J. Lipska, Xiaoxi Yao, Jeph Herrin, Rozalina G. McCoy, Joseph S. Ross, Michael A. Steinman, Silvio E. Inzucchi, Thomas M. Gill, Harlan M. Krumholz, Nilay D. Shah. Trends in Drug Utilization, Glycemic Control, and Rates of Severe Hypoglycemia, 2006–2013. Diabetes Care 2016 Sep; dc160985. http://dx.doi.org/10.2337/dc16-0985



*****viernes, 16 de diciembre de 2016

*Metaanálisis comparativo entre los distintos antidiabéticos en asociación

Tenemos por costumbre en este bloc ir cambiando de temas para no focalizarnos siempre en el tratamiento y en los últimos fármacos que han salido al mercado. Sin embargo, no por ello podemos soslayarlos y conviene hacer de vez en cuando un repaso de las diferencias entre éstos, tanto por su acción o eficacia como por sus efectos secundarios que justamente es el factor diferencial que hace que optemos por unos u otros.  Máximo cuando contamos con 9 familias de fármacos antidiabéticos en España (incluyendo las insulinas).
Como es sabido la metformina (MET) sigue encontrándose en la primera línea del tratamiento por su coste-efectividad y efectos secundarios. En segundo escalón se recomiendan las sulfonilureas (SU), con todos sus matices que hemos comentado en otros post, u otros fármacos como los inhibidores de las dipeptidil peptidasa 4 (inh DPP-4),  los inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa renal (inh SGLT-2) y los análogos de los glucagon-like peptide 1 (GLP-1).  Las glitazonas, las meglitinidas, y los inhibidores de las α-glucosidasas intestinales son alternativas que quedan en un segundo nivel. A partir de aquí, de no alcanzarse los objetivos se recomienda una triple terapia. La premisa de prescribir tratamientos centrados en el paciente obliga a considerar la eficacia junto con la ganancia ponderal, el riesgo de hipoglucemias y las comorbilidades.
Todas estas familias tienen resultados distintos a nivel cardiovascular o renal, unos conocidos o probados y otros que se intuyen pero aún por demostrar. En general, los estudios de no inferioridad cardiovascular sugieren que  los inh SGLT-2 y los GLP-1 tendrían las menores tasas en muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, y accidente vásculocerebral (AVC) no fatal, cuando se prescriben a pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) de alto riesgo cardiovascular, como hemos visto en otros post. Con todo, faltan estudios que comparen en este sentido diferentes fármacos simultáneamente “head to head”, asociados, lo que obliga a utilizar revisiones sistemáticas y metaanálisis. Hoy presentamos otra de éstas.
Se trata de una revisión sistemática con metaanálisis realizado siguiendo los postulados ad hoc por PRISMA. Se hizo una búsqueda de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con más de 24 semanas de duración hasta marzo del 2016 que compararan dos tipos de fármacos antidiabéticos para el tratamiento de la DM2. Para ello, se recurrió a las bases de datos médicas Cochrane Library, Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, y EMBASE. De 9819 citaciones se eligieron 301 ECA con 118.094 pacientes, 177 ECA (56 598 pacientes) en fármacos en monoterapia, 109 ECA (53 030) a las que se les añadió MET (doble asociación), y 29 ECA (10 598) triple asociación MET+SU y otro fármaco antidiabético.
Según éste no se encontraron diferencias significativas entre los fármacos en monoterapia, biterapia o triterapia en la probabilidad de MCV o mortalidad por cualquier causa (MCC).
En comparación con la MET utilizando diferencias medias estandarizadas (SMD) con respecto a los diferentes fármacos como las SU  0,18 (IC 95% 0,01-0,34), las glitazonas 0,16 (IC 95% 0,00-0,31), los inh DPP-4 0,33 (IC 95% 0,13 -0,52), y los inhibidores de las α-glucosidasas  0,35 (IC 95% 0,12 -0,58)  en monoterapia se asociaron con niveles de HbA1c superiores.
Tanto las SU, odds ratio (OR) 3,13 (IC 95% 2,39-4,12), diferencia de riesgo  (RD) del 10% (IC 95% 7- 13%), como las insulinas basales, OR 17,9 (IC 95% 1,97 -162), y RD del 10% (IC 95% 0,08- 20%), fueron los fármacos con mayor posibilidad de producir hipoglucemias comparadas con la MET (diferencia absoluta del riesgo del 10%).
Cuando a la MET se les asocian otros fármacos los descensos de HbA1c fueron similares, aunque la asociación con los inh SGLT-2 serían los que generarían menor probabilidad de hipoglucemia, OR 0,12 (IC 95% 0,08-0,18) y  RD −22%(−27 al −18%).
En la triple terapia  con la MET+SU la asociación de los GLP-1 sería la que generaría menor riesgo de hipoglucemia, OR 0,60 (IC 95% 0,39 a 0,94) y RD −10% (IC 95% −18 a −2%).
Concluyen que entre adultos con DM2 no se encontraron diferencias significativas entre las 9 familias de fármacos antidiabéticos solos o en combinación con respecto al riesgo de MCV o MCC. La MET sola o en asociación tuvo menor HbA1c o no se destacaron diferencias en comparación con otros fármacos, sin los efectos adversos de hipoglucemias o de aumento de peso.
Todos los fármacos fueron efectivos cuando se les añadió MET lo que confirma a este fármaco como el que utilizar en primera opción en monoterapia.

Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, Johnson DW, Tonelli M, Craig JC, et al.  Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering Drugs in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA. 2016 Jul 19;316(3):313-24. doi: 10.1001/jama.2016.9400.

Mearns ES, Sobieraj DM, White CM, Saulsberry WJ, Kohn CG, Doleh Y, Zaccaro E, Coleman CI. Comparative efficacy and safety of antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. PLoS One. 2015 Apr 28;10(4):e0125879. doi: 10.1371/journal.pone.0125879. eCollection 2015.


*****domingo, 4 de diciembre de 2016

*Resultados de la tercera evaluación del PREDAPS (Estudio de Cohortes en Atención Primaria sobre la evolución de sujetos con prediabetes)

Como hemos visto en entregas anteriores, el estudio PREDAPS (Estudio de Cohortes en Atención Primaria sobre la evolución de sujetos con prediabetes), trabajo de investigación observacional y prospectivo realizado por la redGDPS e iniciado en el 2012 con evaluaciones anuales, tiene el objetivo de determinar la incidencia de diabetes tipo 2 (DM2) en individuos con prediabetes –PRED- e identificar en este grupo de riesgo aquellos factores asociados al desarrollo de la enfermedad y de sus complicaciones. Para ello  se estudia  a una cohorte de pacientes (2022 individuos, 48,6 % varones, de 30-74 años en la visita inicial) con PRED (1184, tres grupos, según las distintas definiciones y combinaciones de éstas) y otra cohorte control (838) de pacientes sin alteraciones del metabolismo glucémico (un solo grupo), y todos ellos enmarcado en el primer nivel asistencial (AP) y realizado por 125 médicos de familia de España.
De los individuos introducidos se extrajo información socio-demográfica, educacional, familiar, antecedentes de DM2, mediciones antropométricas, físicas y analíticas, tratamientos farmacológicos, hábitos dietéticos y de actividad física así como de hábitos tóxicos, sean consumo de alcohol o de tabaco. Y en cada evaluación anual hubo alguna variación con la que estudiar aspectos marginales o complementarios de la prediabetes (dental, social…). Así se estudió el síndrome metabólico, los factores de riesgo cardiovascular según los grupos, detectándose que los individuos con PRED, especialmente aquellos con dos criterios (glucosa basal –GB- y HbA1c), tienen un peor riesgo cardiometabólico que aquellos individuos normoglucémicos. Según la PRED el 21,5 % de los individuos tenian solo glucemia basal alterada (GBA), el 26,7 % tenía solo la HbA1c y el resto ambos parámetros a la vez. Los resultados de las primeras evaluaciones han sido publicados anteriormente y de los cuales se ha hecho eco este blog.
Hoy traemos aquí los resultados del 3º año de seguimiento (2015) en ambas cohortes estudiadas. En ésta se destaca la distribución de las visitas realizadas y no realizadas según las características de los pacientes; comparar las características de los individuos que complementaron esta evaluación y estimar la incidencia de DM2 y de los eventos cardiovasculares (ECV) al tiempo que evaluar los diversos factores registrados en la etapa inicial y la incidencia de DM2 en la cohorte con PRED.
En esta evaluación 1665 individuos completaron el 3º año de seguimiento (82,3% de los iniciales), 711 de personas de la cohorte inicial sin alteraciones glucémicas y 954 de la cohorte con PRED. En este punto y en comparación con la etapa inicial el porcentaje del hábito tabáquico, o de no desayunar  o hacerlo de manera incompleta, ha disminuido en la cohorte con PRED. La HbA1c y la GB en ayunas aumentó en la cohorte de los sujetos sin alteraciones glucémicas y no se modificó en aquellos con PRED. La prevalencia de hipertensión arterial (HTA) y de obesidad abdominal aumentó en ambas cohortes. El colesterol total y el LDL-colesterol disminuyeron en ambas cohortes. La incidencia de la DM2 se cuantificó en la cohorte sin alteración glucémica de  0,3 casos y de  4,2 casos por cada 100 personas y año en la cohorte de la PRED. En cuanto a los ECV se encontró 0,6 casos en el grupo sin alteraciones glucémicas y de 0,8 casos por 100 personas y año en los de la PRED. En el grupo de PRED el 17,4% evolucionaron a normoglucemia en el 3º año.
En cuanto a los factores asociados de manera independiente con un mayor riesgo de debutar como DM2 se encontró el hecho de tener antecedentes familiares, hazard ratio (HR con una intervalo de confianza del 95 %) de 1,47 (1,04-2,08), la presencia de dos criterios de PRED (glucemia entre 100 y 125 mg/dl y HbA1c entre 5,7 y 6,4 %) HR 4,47 (2,39-8,37), tener HTA HR 1,58 (1,02-2,44), HDL-colesterol bajos HR 1,54 (1,03-2,29), la obesidad abdominal HR 1,98 (1,22-3,22) y la ausencia del consumo diario de frutas HR 1,75 (1,19-2,57).
En esta entrega se demuestra una vez más que la situación metabólica de PRED es una situación de riesgo de debutar como DM2 y con mayor riesgo de ECV. A su vez los factores asociados con mayor riesgo de DM2 en pacientes con PRED fueron los antecedentes familiares de DM2, la presencia de dos criterios de PRED, la HTA, los niveles bajos de HDL-c, la obesidad abdominal y la ausencia de consumo diario de frutas (segunda evaluación que se demuestra este factor)

-Giráldez-García C, Paniagua F, Sanz G, Alonso M, Colás R, Ortega FJ, et al, en nombre del Grupo de Estudio PREDADS*. Evolución de pacientes con prediabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS): resultados del tercer año de seguimiento. Diabetes Práctica 2016;07(02):57-112.

-Serrano R, García-Soidán FJ, Díaz-Redondo A, Artola S, Franch J, Díez J, Carrillo L, Ezkurra P, Millaruelo JM, Seguí M, Sangrós FJ, Martínez-Candela J, Muñoz P, Goday A, Regidor E; Grupo de Estudio PREDADS. [Cohort Study in Primary Health Care on the Evolution of Patients with Prediabetes (PREDAPS): basis and methodology]. [Article in Spanish]. Rev Esp Salud Publica. 2013 Mar-Apr;87(2):121-35. doi: 10.4321/S1135-57272013000200003.

-Díaz-Redondo A, Giráldez-García C, Carrillo L, Serrano R, García-Soidán F, Artola S, Franch J, Díez J, Ezkurra P, Millaruelo J, Seguí M, Sangrós J, Martínez-Candela J, Muñoz P, Goday A, Regidor E. Modifiable risk factors associated with prediabetes in men and women: a cross-sectional analysis of the cohort study in primary health care on the evolution of patients with prediabetes (PREDAPS-Study). BMC Fam Pract. 2015 Jan 22;16(1):5. [Epub ahead of print]

-Giráldez-García C, Sangrós FJ, Díaz-Redondo A, Franch-Nadal J, Serrano R, Díez J, Buil-Cosiales P, García-Soidán FJ, Artola S, Ezkurra P, Carrillo L, Millaruelo JM, Seguí M, Martínez-Candela J, Muñoz P, Goday A, Regidor E; PREDAPS Study Group. Cardiometabolic Risk Profiles in Patients With Impaired Fasting Glucose and/or Hemoglobin A1c 5.7% to 6.4%: Evidence for a Gradient According to Diagnostic Criteria: The PREDAPS Study. Medicine (Baltimore). 2015 Nov;94(44):e1935. doi: 10.1097/MD.0000000000001935.