Comentario del Dr. Manuel Ruiz Quintero (@maruizquintero)
La obesidad constituye un fuerte impacto en la esperanza de vida y la aparición de enfermedades asociadas, como DM2, patología cardiovascular, ciertos cánceres, apnea del sueño, enfermedad hepática metabólica y trastornos osteoarticulares. Aunque las intervenciones en el estilo de vida son la base del tratamiento, la evidencia muestra que conseguir y mantener una pérdida de peso clínicamente relevante solo con estas medidas es extremadamente difícil.
La semaglutida (SEMA) actúa aumentando la saciedad, reduciendo el apetito mediante mecanismos hipotalámicos, enlenteciendo el vaciamiento gástrico y mejorando la sensibilidad insulínica y el control glucémico. Su formulación subcutánea a 2,4 mg semanal ya ha demostrado una eficacia sólida en el programa STEP, pero puede presentar limitaciones relacionadas con la vía inyectada, como aversión a agujas, reacciones locales y necesidad de refrigeración. Para solventar estas barreras, se desarrolló una formulación oral permitiendo proteger el péptido en su paso gastrointestinal. Esta formulación fue aprobada previamente para DM2 a dosis de hasta 14 mg. El ensayo OASIS 1, en personas con obesidad y sobrepeso sin DM2, evidenció que la SEMA oral a 50 mg logró una pérdida media del 15,1% del peso corporal frente al 2,4% con placebo en 68 semanas, aunque con una incidencia relevante de efectos gastrointestinales y disestesias en el 13% de participantes, lo que ha impulsado el estudio de dosis intermedias para optimizar eficacia y tolerabilidad. (Sigue leyendo...)
El estudio OASIS 4, ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (en cuatro países), incluyó adultos de 18 años o más sin DM2, con IMC ≥30 kg/m² o ≥27 kg/m² con complicaciones relacionadas con obesidad (hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular) y con al menos un intento dietético previo fallido. Un total de 307 participantes fueron aleatorizados en proporción 2:1: 205 al grupo de SEMA oral y 102 al grupo de placebo. Todos recibieron intervenciones estandarizadas de estilo de vida, incluyendo asesoramiento dietético para déficit calórico de 500 kcal diarios y 150 minutos de actividad física semanal.
La cohorte era predominantemente femenina (78,8%), blanca (91,5%), con peso corporal medio de 105,9 kg, IMC medio de 37,6 kg/m² (obesidad clase II), circunferencia de cintura media de 113,9 cm, y HbA1c media de 5,7%.
En la semana 64, el cambio en peso corporal fue -13,6% con SEMA oral versus -2,2% con placebo (diferencia de 11,4 puntos porcentuales; p<0,001). En pacientes sin discontinuaciones, la reducción fue -16,6% versus -2,7%, sugiriendo que las discontinuaciones atenuaron modestamente la eficacia observada. El análisis de respuestas por intervalos mostró que el 79,2% de participantes tratados alcanzaron ≥5% pérdida de peso (vs. 31,1% placebo), 63,0% alcanzaron ≥10% (vs. 14,4%), y 29,7% lograron ≥20% (vs. 3,3%). Estas tasas de respuesta son comparables a cirugía bariátrica menos invasiva en algunos estudios.
Eventos adversos fueron reportados por 93,1% del grupo SEMA oral versus 85,3% placebo, pero la mayoría fueron leves a moderados y se resolvieron sin discontinuación permanente. Los efectos gastrointestinales fueron los más comunes: 74,0% con SEMA versus 42,2% placebo; náuseas (46,6% vs. 18,6%) y vómitos (30,9% vs. 5,9%), típicamente transitorios con duración media de náuseas de 13 días; dispepsia en 18,1% versus 8,8%, y enfermedad por reflujo en 7,8% versus 4,9%. La tasa de discontinuación permanente por eventos adversos fue relativamente baja: 6,9% con SEMA oral versus 5,9% placebo. La disestesia leve o moderada fue reportada por 4,9% de participantes tratados. Esta incidencia es considerablemente menor que lo observado con 50 mg en OASIS 1 (13%), sugiriendo relación dosis-respuesta.
De los que completaron tratamiento con SEMA, 81,4% recibió dosis final de 25 mg, 8,4% de 14 mg, y 9,6% de menos de 14 mg. Las limitaciones incluyen predominio de participantes femeninas y número relativamente bajo para análisis de efectos según subgrupo. Falta de comparador activo (50 mg o SEMA subcutánea 2,4 mg) limitó comparación directa de efectos adversos.
En conclusión, el ensayo OASIS 4 demuestra que la SEMA oral a 25 mg es opción terapéutica eficaz y generalmente bien tolerada para adultos con sobrepeso u obesidad. La magnitud de pérdida de peso (13,6%) es comparable a dosis de 50 mg y SEMA subcutánea 2,4 mg, con perfil de tolerabilidad mejorado, particularmente respecto a disestesia.
En el comentario de hoy también incluimos un artículo de Diabetes Care que pretende clarificar la posición de las dosis altas de SEMA, en pacientes con obesidad y DM2. Nos referimos a las conclusiones del artículo "High-Dose Semaglutide: Balancing Marginal Glycemic Benefits With Tolerability Trade-Offs", que aborda de una manera crítica los resultados de la fase 2 del estudio con SEMA de hasta 16 mg subcutánea en personas con DM2 y sobrepeso u obesidad, de Aroda et al.
El uso de dosis altas de SEMA (más allá de 2 mg/semanal) aporta solo mejoras glucémicas modestas (reducción adicional de HbA1c de 0,3-0,5%), pero aumenta de forma significativa la pérdida de peso (3,4-4,5 kg adicionales) en comparación con dosis menores. Sin embargo, estas dosis elevadas provocan un aumento importante en la tasa de eventos adversos gastrointestinales (71% para 16 mg frente a 47% para 2 mg) y más abandonos del tratamiento (18-23% para 8 y 16 mg frente a 7% para 2 mg). El beneficio glucémico parece llegar a un “techo” a partir de dosis óptimas, especialmente porque la mayoría de los participantes ya tenían un HbA1c basal ≤8,5%, mientras que la pérdida de peso continúa aumentando con la dosis. El protocolo del ensayo, rígido en la escalada de dosis, podría haber sobredimensionado las tasas de abandono, ya que en la práctica clínica normalmente se puede ajustar la dosis según tolerancia.
El incremento en pérdida de peso con dosis altas de SEMA podría ser útil para obesidad, pero no para el manejo rutinario de la DM2, pues el beneficio glucémico extra es modesto y los riesgos y las molestias superan los beneficios glucémicos marginales.
Cuídense y cuiden a los que quieren.
Wharton S, Lingvay I, Bogdanski P, Duque do Vale R, Jacob S, Karlsson T, Shaji C, Rubino D, Garvey WT, OASIS 4 Study Group. Oral Semaglutide at a Dose of 25 mg in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2025;393(11):1077-1087. doi: 10.1056/NEJMoa2500969.
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