Comentario del Dr. Joan Barrot de la Puente (@JoanBarrot)
El ensayo SURPASS-CVOT comparó tirzepatida (TIRZE) con dulaglutida (DULA), evaluando los efectos cardiovasculares en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVa) establecida. El 31 de julio de 2025, Eli Lilly and Company comunicó los resultados preliminares, en un anuncio esperado por la comunidad científica y que generó una notable expectación.
Así fue como, con el auditorio aún desperezándose y el café como último hilo de esperanza, el EASD 2025 fue el escenario elegido para su presentación oficial, con una asistencia superior a 2.500 personas y más de 500 conexiones en directo, reflejo del interés internacional suscitado. La sesión, presidida por Tina Vilsbøll visiblemente entusiasmada y presentada por el investigador principal, el Dr. Stephen Nicholls (Universidad de Monash, Melbourne), confirmó la trascendencia de los hallazgos y el impacto potencial sobre la práctica clínica. (Sigue leyendo...)
La TIRZE, un arGLP-1 y GIP, ha demostrado mejorar el control glucémico y favorecer la pérdida de peso frente a los arGLP-1, además de mostrar efectos beneficiosos sobre lipoproteínas aterogénicas, presión arterial, proteína C reactiva ultrasensible y función renal. En este contexto, el ensayo SURPASS-CVOT utilizó como comparador activo la DULA. El objetivo principal fue evaluar la eficacia de la TIRZE frente DULA en el tiempo hasta la primera aparición de un criterio compuesto de muerte cardiovascular (MCV), IAM o ACV, estableciendo primero su no inferioridad y, posteriormente, su posible superioridad.
Entre los objetivos secundarios clave, se incluyeron: el desenlace compuesto ampliado (MCV, IAM, ACV o revascularización coronaria), la combinación de MCV o insuficiencia cardíaca (IC) que requiera hospitalización o atención urgente, así como la MCV y por cualquier causa. El estudio reclutó a 13.165 adultos con DM2, ECVa establecida y HbA1c entre 7 y 10,5 %, aleatorizados en una proporción 1:1 a TIRZE (ajustada hasta 15 mg) o DULA 1,5 mg, administradas semanalmente, además de otros fármacos no arGLP-1. Con una mediana de seguimiento de 4 años, realizado en 640 centros de 30 países, la tasa de finalización fue del 99 % en ambos grupos. Se permitió el ajuste de la dosis del medicamento del estudio.
La población del estudio tuvo una edad media de 64 años, con un 28 % de mujeres. El 80 % recibía metformina, el 30 % iSGLT2, el 21 % sulfonilureas y el 40 % insulina. El IMC medio fue de 32 kg/m², con HbA1c de 8,4 %, FGe de 78 mL/min y CAC de 22 mg/g. En cuanto a la ECV, el 65 % tenía cardiopatía isquémica, el 47 % IAM, el 19 % IC, el 19 % ACV y el 25 % enfermedad arterial periférica.
El criterio principal compuesto se redujo un 8 % con TIRZE respecto a DULA (HR: 0,92; IC 95 %: 0,83–1,01), cumpliendo la no inferioridad (p = 0,003) pero no la superioridad (p = 0,086). No hubo diferencias significativas en los componentes individuales ni en subgrupos, incluyendo edad, IMC, HbA1c, duración de la diabetes, antecedentes de eventos cardiovasculares, TFGe o uso basal de iSGLT2, aunque la mortalidad por cualquier causa (MCC) fue menor con TIRZE (8,6 % vs. 10,2 %; HR: 0,84; IC 95 %: 0,75–0,94).
En los objetivos renales, TIRZE mostró mejores resultados globales que DULA (HR: 0,81), con beneficios consistentes en pacientes con ERC basal (HR: 0,78). Las diferencias fueron significativas en todos los componentes salvo la muerte renal. La pérdida de TFGe fue menor en los pacientes con ERC de alto riesgo tratados con TIRZE. Además, se observaron mayores reducciones de HbA1c (-1,7 % vs. -0,9 %), peso corporal (-12,1 % vs. -5,0 %), triglicéridos y presión arterial, sin cambios relevantes en colesterol LDL. El perfil de seguridad fue comparable, aunque se notificaron más efectos adversos gastrointestinales con TIRZE, sin diferencias en hipoglucemia u otros eventos graves.
Un aspecto destacado del análisis fue la comparación indirecta de TIRZE con un placebo putativo. Aunque el ensayo no incluyó un grupo control con placebo, los investigadores contrastaron sus resultados con los del grupo placebo del estudio REWIND, que incluía participantes con riesgo cardiovascular elevado y criterios de elegibilidad comparables. Para ello, se emparejaron las poblaciones: DULA (n=1.011) frente a placebo (n=1.044) y TIRZE (n=6.586) frente a DULA (n=6.579).
Los resultados ajustados mostraron que la TIRZE se asoció con una reducción significativa de la MCC (HR 0,61; IC 95 %: 0,45–0,82; p=0,001) y del riesgo combinado de MCV o IC (HR 0,70; IC 95 %: 0,51–0,96; p=0,03). También se observaron descensos en el riesgo de MCV, IAM o ACV (HR 0,72; IC 95 %: 0,55–0,94; p=0,02). Otros desenlaces, como el compuesto ampliado (HR 0,80; IC 95 %: 0,64–1,01; p=0,06) o la MCV aislada (HR 0,75; IC 95 %: 0,52–1,09; p=0,13), mostraron tendencias favorables sin alcanzar significación estadística. Estos hallazgos sugieren que TIRZE podría aportar beneficios cardiovasculares clínicamente relevantes, y que la comparación con placebo putativo ofrece un marco de referencia adicional frente a las estrategias estándar de tratamiento.
El Dr. David D’Alessio, de la Universidad de Duke (Durham, EE. UU.), presentó los resultados sobre control glucémico —cambio en la HbA1c desde el inicio y proporción de participantes que alcanzaron <7 %, ≤6,5 % y <5,7 %—, así como sobre parámetros metabólicos —pérdida de peso (≥5 %, ≥10 % y ≥15 %), perfil lipídico y presión arterial— en los participantes del estudio. En el estudio, la TIRZE mostró una mayor reducción de HbA1c y de peso corporal en comparación con la DULA, con efectos consistentes en todos los subgrupos. Además, se observaron mejoras superiores en triglicéridos y presión arterial, sin diferencias en la incidencia de hipoglucemia entre ambos tratamientos.
La Dra. Sophia Zoungas, de Monash University, Melbourne, Australia, presentó la evolución renal de los participantes en el estudio, incluyendo aquellos con ERC de alto riesgo. La población con ERC de alto riesgo tenía una edad media de 67 años, 27 % mujeres, HbA1c 8,5 %, IMC 33 kg/m², duración media de la DM2 de 17,7 años, FGe 52,9 mL/min/1,73 m² y relación albúmina/creatinina (CAC) de 296 mg/g (37 % con CAC 30–300 mg/g y 49,6 % con CAC >300 mg/g).
En el ámbito renal, los objetivos criterios de valoración incluyeron como principal el tiempo hasta la primera aparición del desenlace compuesto (macroalbuminuria persistente, reducción ≥ 50 % de la FGe, enfermedad renal terminal o muerte de causa renal) y como secundarios los cambios en la FGe y en la albuminuria. En pacientes con DM2 y ECV establecida, la TIRZE, frente a DULA, enlenteció el deterioro de la FGe (-4,97 vs. -8,1 mL/min), redujo la progresión de la albuminuria (-25,8 mg/g) y disminuyó el riesgo del criterio renal mayor (HR 0,78; IC 95 %: 0,65–0,94). En la población con ERC de alto riesgo, estos efectos protectores fueron aún más evidentes, manteniéndose un riesgo reducido de eventos renales mayores similar al observado en la cohorte global. En términos de seguridad, la incidencia de eventos adversos graves fue comparable entre grupos, aunque se registró mayor frecuencia de efectos gastrointestinales con TIRZE.
En conjunto, SURPASS-CVOT demostró la no inferioridad de TIRZE frente a DULA en el criterio principal cardiovascular, aunque sin alcanzar superioridad en la comparación directa. Sin embargo, frente a un placebo putativo, sí mostró superioridad en varios desenlaces clave. Además, TIRZE aportó beneficios adicionales en HbA1c, peso corporal, MCC, función renal y en el criterio compuesto ampliado cardiovascular. El perfil de seguridad fue globalmente similar, con una mayor incidencia de efectos adversos gastrointestinales.
Resumen: TIRZE confirmó un perfil cardioprotector, con efectos sostenidos en factores de riesgo metabólico y un beneficio adicional en la protección renal, incluso en pacientes con ERC de alto riesgo, consolidándose como una alternativa terapéutica de gran relevancia en la DM2 con ECVa.
El Dr. Hertzel C. Gerstein (Universidad McMaster, Canadá), comentarista del estudio, destacó la solidez del ensayo, que utilizó como comparador activo DULA, con eficacia cardiovascular ya probada, y una aleatorización estratificada por uso concomitante de iSGLT2. Con un seguimiento de 4 años y más de 1.600 eventos primarios, se trata de uno de los CVOT más largos realizados con incretinas. No obstante, señaló como limitación que la dosis de DULA (1,5 mg/semana) fue inferior a las aprobadas de 3 y 4,5 mg, sin ajuste de dosis como sí ocurrió con TIRZE, lo que podría haber condicionado los resultados.
Gerstein subrayó que los análisis indirectos frente a placebo y el metaanálisis de arGLP-1 (Lee et al., Diabetes Care 2025) confirman el perfil cardioprotector de la TIRZE, con reducciones significativas en MACE, MCC y eventos cardiovasculares mayores.
TIRZE frente a un placebo: MACE (HR: 0,72; p = 0,02), MCC (HR: 0,61; p = 0,001) y MCV o IC (HR: 0,70; p = 0,03). En el metaanálisis: MACE (HR: 0,79 [0,71–0,88]), MCC (HR: 0,74 [0,65–0,84]) y MCV o IC (HR: 0,77 [0,66–0,89]).
En su opinión, la TIRZE a dosis de hasta 15 mg/semana es cardioprotectora y probablemente superior a los arGLP-1 en las dosis evaluadas, aunque con una mayor tasa de efectos adversos gastrointestinales. Añadió que no difiere cualitativamente de los arGLP-1, sino que representa un efecto potenciado por la dosis. Finalmente, señaló que el diseño del SURPASS-CVOT constituye un modelo de referencia para futuros ensayos comparativos en DM2 con alto riesgo cardiovascular.
El madrugón para entrar a primera hora en la sala del EASD tuvo su recompensa. Confieso que el asunto del “placebo putativo” me descolocó al principio. Durante unos segundos me quedé pensativo, intentando descifrar si era un nuevo fármaco, una estrategia estadística o simplemente un truco para mantenernos despiertos. Al final, la idea cobró sentido y aportó aún más interés a la discusión. Madrugar para esto, sin duda, mereció la pena.
¿Quieres un café, bien cargado y recién hecho, estilo espresso rápido de congreso, o más bien un latte tranquilo para repasar el SURPASS-CVOT sin prisas? Ánimos.
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